MAT et Grossesse · 2016. 3. 24. · Mort foetale Reins Endothéliose glomérulaire ... – Mort...

MAT et Grossesse

CJN MARSEILLE Mars 2010

Yahsou DELMAS

Service de Néphrologie CHU Bordeaux

Définitions

Définition : microangiopathie thrombotique

• Anémie Hémolytique

Mécanique

• Thrombopénie Périphérique

• Défaillance d’organe

Définitions des termes obstétriques

• HTA gravidique (HTG) :

– PAS >140 mm Hg et/ou PAD >90 mm Hg

– après 20 SA et disparaissant avant fin 6ème sem postpartum

• Prééclampsie (PE) = HTG + protéinurie (> 0,3 g/24h)

• PE Sévère = PE +

– HTA sévère (PAS > 160 mm Hg et/ou PAD > 110 mm Hg)

– atteinte rénale : oligurie ou créat > 135µM ou protU >5 g/j

– OAP ou barre épigastrique persistante ou HELLP syndrome

– éclampsie ou atteinte SNC (tb visuels, ROT polycinétiques,céphalées),

– Plq <100 000 /mm3

– Hématome Rétro Placentaire (HRP) ou retentissement foetal.

• PE précoce : survenant avant 32 SA

• HELLP syndrome : hémolyse + cytolyse hépatique + Tp

Et/ouEt/ou

Jan 2009 : Recommandations formalisées d’experts communes SFAR/CNGOF/SFMP/SFNN

MAT et Grossesse = ?

• Prééclampsie 5% des G

• HELLP 5% des PE

• SHAG

• PTT

• SHU

• …….

Données de physiopathologie


Préeclampsie

Prééclampsie : Anomalie de l’invasion trophoblastique

Karumanchi SA, Kidney Int 2005

1/ Invasion trophoblastiquede la décidua

2/ Vascularisationdu trophoblaste

3/ Remodelage des A spiraléespar le trophoblaste

NORMAL

PREECLAMPSIE

Défaut de différenciation trophoblaste

• Normalement : switch phénotype épithélial → endothélial

• Défaut de coopération ¢ maternelles NK // ¢ trophoblastiquesfœtales (Parham P, J exp med 2004)

• O2– faible (≈ 9 SA): favorise phénotype invasif avec mitoses (prolifération)

du CT

– élevé (10 SA< …): favorise différenciation « vasculaire-endothéliale »du CT

CYTOTROPHOBLASTEINVASIF

PlacentaNormal

PlacentaPrééclampsie

E Cadherine, α6β3 - +++

VE cadherine +++ -

αvβ3 ++ -

Balance anti/pro angiogénique

Soluble fms-like tyrosine kinase-1 : sFlt-1Variant du récepteur membranaire Flt-1 du VEGF et de PlGF

Maynard SE, J Clin Invest 2003


Soluble fms-like tyrosine kinase-1 : sFlt-1

• Variant du récepteur membranaire Flt-1 du VEGF

• Libéré par le placenta dans la circulation maternelle

• sFlt-1 surexprimé chez la rate gestante HTA, protéinurie et endothéliose glomérulaire

Maynard SE, J Clin Invest 2003


Karumanchi SA, Kidney Int 2005

Dysfonction endothéliale

Levine R, N Engl J Med 2004

Prééclampsie : Dysfonction endothéliale

Soluble endoglin : sEng

• Forme clivée, tronquée d’un co-récepteur de TGF

exprimé par la ¢E et le syncytiotrophoblaste

Dans la prééclampsie 2-3 mois avant les S. cliniques

// Sévérité de la prééclampsie

• Inhibition de l’action de TGF1 sur la ¢E (altération liaison au R)

• (-) activation eNOS

• (-) vasodilatation ( prostacycline)

Venkatesha S, Nat Med 2006

Prééclampsie : valeur prédictive couple sFlt et sEng

Levine K, NEJM 2006

Odds Ratios ajustés pour prééclampsiepréterme (A) ou à terme (B)selon le ratio sFlt1:PlGF et le taux de sEng

Si élevés, risque x 31 !!


Système Rénine-Angiotensine

Grossesse normale :↑ SRA (rénine ovarienne et déciduale)// ↓ densité de R à AgII

↓ réponse vasoconstrictrice à l’AgIIPrééclampsie :

↓ SRA // ↑ sensibilité des R à AgII↑ Hétérodimérisation R à AgII et R à bradykinine (AT1-B2) 1

AC anti AT1 facilitants, implication de R 1 adrénergiques 2

Stimulant la sécrétion de sFlt-13

+ Chez 70% PE, - chez 80% Ctr 4

1_AbdAlla &al, Nat Med 20012_Wallukat &al, J Clin Invest 19993_ Zhou &al, Hypertension 20084_Herse &al, Hypertension 2009

Dysfonction endothéliale : rôle du SRA

Shah DM, Am J Physiol Renal Physiol 2005

Voie COMPT – 2 ME

2 Me oestradiol, ∑ placenta

[2 Me O] pendant la G

Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1α

G chez souris Comt-/- vs Comt +/+• délivrance prématurée,

• perte fœtale >,

• poids placenta/decidua <,

• Nb infarctus placentaire >

• sFlt 1 et HTA, pU

Chez les humains ?

Kanasaki, Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1117

Voie COMPT – 2 ME

2 Me oestradiol, ∑ placenta

[2 Me O] pendant la G

Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1α

G chez souris Comt-/- vs Comt +/+• délivrance prématurée,

• perte fœtale >,

• poids placenta/decidua <,

• Nb infarctus placentaire >

• HTA, pU

Chez les humains ?

Kanasaki, Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1117

Adaptation Beaufils et al. d’après Sibai B, Lancet 2005;365:785

Balance anti/pro-angiogénique

IschémiePlacentaireSb des CE vasculaires

au climatanti angiogénique

?

Facteurs favorisants

L’ischémie placentaire apparaît d’autant plus que:

l’utérus est primipare (vascularisation peu développée)

les besoins en O2 sont accrus (grossesse gémellaire)

s’il existe une hypovolémie

les Vx sont pathologiques (athérome, diabète,collagénose,…)

il existe une thrombophilie (Mutation de Leiden,II,SAPL,…


CardiovasculaireVol PlasmaRVP et PAPCap pulm ouPVC Contractilité

FoieDépots de fibrineNécrose périportaleEnzymes hépatiquesHémorragie sous capsulaireHELLP

FœtusRCIUMort foetale

ReinsEndothéliose glomérulaireProtéinurieDFGCréatininémieNTA, nécrose corticale

PoumonsOAPSDRA

SNCOedemeIschémie//infarctus//HémorragieVasospasmeTroubles visuelsEncéphalopathie hypertensiveEclampsie

Dysfonction endothélialeActivation // AltérationAgents prostanoïdes, procoagulants,vasoconstricteursExpression de molécules d’adhésion

Données dephysiopathologie…Conséquences

SHAG

L’histoire de Mme F…29 ans

• Pas d’ATCD notable

• G1P0

• H clinique pour métrorragie

• Présente depuis 5j : OMI, ictère

• Pas de notion d’HTA

• Constat MFIU, accouchement par voie bassecar début de W spontané


• Hémorragie de la délivrance

• Tableau de CIVD avec persistance hémorragie

– Hb 5.6g/dl

– Plq 42000

– TP 27%

– Fg 0.7g/L

• Transfert CHU pour embolisation utérineaprès 3CGR, 3PFC, 2.5L de remplissage


• A J2 transfert néphrologie en raison oliguriecréatinine > 400µM, diagnostic HELLP

• Hb 9.9g/dl, PNN 15500, Plq 64000, LDH 1110,Hpt <0.3g/L, protéinurie 1.5g/L (hématurie++)

• Schizocytes 2-1%

• ASAT 3N, ALAT 2N, GGT 4N, PAL 2N

• Bili totale 240µM dont 139µM conjuguée

• TP 39%, FV 48%, fg 1.4g/L (N2-5)


• Interrogatoire : symptômes avant H– Polyuro-polydispsie normo à hypoglycémique

– Vomissements+++

• Avant l’accouchement et l’hémorragie– Hb 16g/dl, Plq 155000, TP 43%, fg 1.2g/L

– ASAT 4N, ALAT 7N, PAL 5N

– Créatinine 300µM, hyperuricémie 600µM

• Tableau typique de Stéatose Hépatique AigueGravidique ou « SHAG »

SHAG : des chiffres approximatifs

• 1/10000 accouchement ? Sous estimé ?

• Parfois associé HTAG (50%), HELLP (20%)

• Grossesses multiples, nulliparité

• 3ème Trimestre

• Symptômes évocateurs : à rechercher+++ : outre la polyuro-polydipsie normoG

Vigil-De Gracia P,Int J Obst Gyn, 2001

Nécrose périportale,dépôts de fibrine(HELLP)Microvésiculeslipidiques (SHAG)

SHAG et anomalie de la bétaoxydation des acides gras

• SHAG dans 31 à 79% des grossessesdont le fœtus déficitaire en enzymeLCHAD.

• oxydation des AG = au niveaumitochondrial, source ATP CŒUR,MUSCLE, glucogénèse au niveau dufoie.


• JEUN, hypercatabolisme→ voie de secoursavec oxydation des AG → acetyl CoA →source Energie

• Déficit HomoZ fœtus, HétéroZ mère :accumulation systémique AG + TG + dérivéstoxiques

• → surcharge lipidique diffuse (foie, rein, …)

• → dysfonction endothéliale


• Déficit chez l’enfant, avec période néonatale ouqques mois // FD = jeun +++

• Risque métabolique chez l’enfant :– Hypoglycémie sans cétose

– Stéatose à encéphalopathie hépatique

– Cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique

– Rhabdomyolyse…

– Convulsions

– Rétinopathie pigmentaire

– Mort subite


« En cas de HELLP syndrome sévère et surtout encas de SHAG, il est possible de discuter undépistage néonatal du déficit en LCHAD. Adéfaut, il est conseillé une surveillance attentivedu nourrisson et la réalisation d’un profil desacides gras à chaîne longue »*

• Maman =– Vigilance 2ème trimestre :créatinine, ac urique, AT III– Alerte si anorexie, vomissements, fièvre

• Bébé=– Profil acyl carnitine +/- rech m1528 G>C LCHAD

*Jan 2009 : Recommandations formalisées d’experts communes SFAR/CNGOF/SFMP/SFNN


HELLP // ADAMTS 13, cpt// SHUa

La dysfonction endothéliale: ↑° ratio propeptide/mature vWF

↑° vWF actif dans circulation générale +↓° activité ADAMTS 13

Hulstein & al, J Thromb Haemost 2006

HELLP, facteur Von Willebrand

Fakhouri & al,Blood. 2008;112:4542-4545)

HELLP et régulation de la voie alternedu complément?

Et complément-SHUa-grossesse ?

• 21 SHUa associé à une G dont 18 aN cpt +– 79% poussée post-partum (data sur 19 ptes)– Termes des poussées per-G 4, 28 29 et 36 SA– 14% précédé de PE– 81% Hémodialyse et 62% IRT

• Pour les mutations du H : moins centrées sur SCR 19-20

• Risque max de poussée SHU parmi mutation cptau cours 2ème G

• Sur 103 G chez 44 patientes aN cpt : 4,7% perteBB, 7,7% preeclampsie, 17,4% poussée SHU

Fakhouri et al., JASN 9 mars 2010 !!

En pratique….?

En pratique….?

Vigilance sur les maladies raresOù il existe des conduites préventive ou

thérapeutique SPECIFIQUE≠ délivrance placenta

Par exemple le PTT…

ATCD

IVG en 1999

Césarienne à 24 SA en 2002 tableau deHELLP syndrome (?), pas de signes neuros,perte du BB à J3. Résolution spontanée…

Pas d’anomalie du bilan (?) au décours…

2003 hospitalisation à 17 SA d’une troisièmegrossesse pour…

Melle D, 23 ans

Céphalée, asthénie, ecchymoses cutanées, TA130/90, pas d’oedeme

Anémie (8,2 g/dl), hémolytique (LDH > 3000, Hpt < 0,01),

COOMBS -, Schizocytes + (dans un 2nd temps)

Thrombopénie 20 000/mm3, TCA, TP, Fg N

Uricémie 200 µM, ASAT , ALAT N

Urée 3,7 mM, Créatininémie 59 µM

Protéinurie : +++, hématurie : -, leucocyturie : -

Plasmaphérèse quotidienne au PFC

Corticothérapie orale 1 mg/kg/ j

RCIU majeur et ITG décidée, enfant décédé inutéro la veille à 24 SA.

Normalisation de tous les paramètresbiologiques sous plasmaphérèse et aprèsl’accouchement, sevrage rapide

Bilan auto-immun –

Pas d’ATCD d’ictère néonatal non lié àune incompatibilité rhésus

Aucun ATCD familial de thrombopénie

POURTANT…Bilan à 2 mois de la dernière

plasmaphérèse :

Activité protéase du VWF effondrée < 5%

Absence d’inhibiteur

Sœur jumelle homozygote, idem

Parents profil hétérozygote, père et mère

respectivement à 45% et 32% d’activité

(N 50-150%)

Classiquement , dans le PTT :

ATCD personnel

Ictère néonatal sévère

thrombopénie, diagnostic PTI…

Période de survenue

Premiers symptômes 55% 2ème TRI

(Martin et al. AJOG 2008)

Pas de correction à la délivrance

CONTRE-EXEMPLE

Mlle B, 24 ans• ATCD

– Tabagisme modéré, poursuivi 5 cig/j pdtgrossesse

Première grossesse,

Hospitalisation à 30 SA pour prééclampsie

= HTA (170 TAS) + albuminurie….,

Céphalées, myodesopsies, oedeme du visage

Douleurs épigastriques et basi-thoraciques se projetantentre les omoplates

• Césarienne en urgence = J0

– Petit garçon de 1320g

• Maman :

– ASAT max 94, ALAT max 162 UI/L, J-2, J-1

– Hb min>9g/dl, plq min 25 000 J2, schizocytes : ND

– Haptoglobine 0,45 J-1, <0,08 J0 puis ??

– LDH 348 J-1 à max 848 J+4 puis ??

– Créat max 70 µM

• Résolutif SPONTANEMENT sans plasma

– Traitement par Loxen + HBPM 1 mois post partum

• Enfant décédé à 6 semaines de vied’hémorragie digestive en rapport avec laprématurité…

• Autopsie = entérocolite hémorragique

– ….

• Placenta 230g pour 300g attendu. Infarctusmultiples.

3 mois post-partum

• Normalité de la TA

• Normalité du bilan NFS, LDH, Hpt, Protéinurie

• Bilan de thrombophilie négatif

• ACAN négatifs

• ADAMTS 13 fait sur 25000 plq, contexted’hémolyse à minima…

5%, sans inhibiteur

• Activité père 22%, mère 52%

PERSPECTIVES thérapeutiques pour PTT

congénital

Restitution de l’activité protéase du VWF

Infusion de 10 à 15 ml/kg de PFC pour un

ADAMTS 13 à 15% ?

Une très faible activité protéase suffit

Périodicité à définir : toutes les 2 à 4 sem ?

Ou + souvent car production de multimères ++

pendant la grossesse…

PFC1200 ml/2sem

SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse

1200 ml/semPFC1200 ml/2sem


1200 ml/sem1200 ml/2sem


ADAMTS 13 et grossesse N

Activité protéase et G normaleMannucci et al., Blood 2001

94% 64% 64%

•Baisse progressive

à partir fin 1er Tri-début 2e

(moy 52%, range 22-89%)

•Nullipares 65%

< multipares 83%(Sanchez-Luceros A, Thromb Haemost

2004; 92:1320)

•En parallèle, augmentationdu facteur VonWillebrand…

PTT et grossesse

• Grossesse = mode de présentation du PTTdans 10-25% des cas (Ezra Am J Hematol 1996, McCrae Semin

Hematol 1997)

• 60-90% de risque de récidive pdt G(Vesely SK, Transfusion 2004; 44:1149)

• Premiers symptômes

55% 2ème TRI, 12% 1ier TRI, 33% 3ème TRI(Martin JN, AJOG 2008; 2008;199(2):98)

• RCIU et infarctus placentaires(Wurzei JM, N Engl J Med 1979; 301:503)

Cas rapportés PTT et G

Egerman Am J Obstet Gynecol 1996 Oct;175(4 Pt 1):950-6

Etude 1988-1996,TennesseeMortalité Maternelle 2/11Perte Fœtale 3/10

Cas rapportés PTT et G

• 2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459–463

– 5 patientes, diagnostic préalable ou pendant lagrossesse de PTT (centre de référence Londres)

– Sous aspirine au long cours, ajout HBPM audiagnostic de G si pas déjà TTT (patiente 3), sauf 1patiente (HBPM post-p), patiente 5.

Patiente,âge

PTT ATCD ATCD G Début TTT TTT parPFC

Evolution BB

Patiente 1,31 a

1 épisodeG+

MF 21 SA 14 SA – 6 Spost p

EP 1/2sem Césa 37SA OK 2720g

Patiente 2,33 a

1 épisodeG+

MF 25 SAFCS 10 SA

14 SA EP 1 /2S30 SA :1/S

AVB 37SAdéclenchéHTA, PU

OK 2150g

Patiente 3,27a

5 épisodesSNC , embpulmAC +

- 8 SA EP 8-14 SAEP//perf14-30SAEP 30-

AVB 40SAdéclenché

OK 2800g

Patiente 4,21a

-

AC - !!

Diag PTT à18 SASNC

18 SA EP 3-7/SRitux /S29SA-S+12EP/j péripartum

Césa 32SASuite crisecomitiale

OK 1045g

Patiente 5,29a

1 épisodeHémato- 6 ans. AC?

- - - Césa 41SAPour arrêtdu travail

OK 3480g

2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459

Patiente,âge

Avant G 1er TRI 2e TRI 3e TRI6 S post-partum

Patiente 1,31 a <5 ND ND 49 ND

Patiente 2,33 a <5 5 16 30 <5

Patiente 3,27a (AC+) <5 <5 66 78 85

Patiente 4,21a

NA <5 47 41 7

Patiente 5,29a

89 90 78 93 91

2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459

Dosage activité ADAMTS13 %

PTT ou PTT + PE ??

• Etude rétrospective 166 G avec PTT

• Ratio LDH / AST

13 /1 vs 29 / 1

Dans

PTT + PE vs PTT seul

Valeur prédictive = ??

Martin et al., AJOG 2008

Grossesse et Upshaw Schulman

Fujimura, Br J Haematol. 2008 Nov 26

• 9 femmes / 6 familles diagnostic PTT à leurpremière G• 6/9 ATCD Tp dans l’enfance : étiqueté PTI

• Tp durant 2ème trimestre pour leurs 15 G

• 16 BB (1 GG)– 8 morts nés ou décès néonatal

– 7 prématurés sauf 1 ↔suivi prospectif en plasmathérapie dès 8SG

Diagnostic de présomption de purpura thrombotique

thrombocytopénique ou SHU devant :

1. Hémato : Thrombopénie sévère et anémie

hémolytique mécanique s’aggravant à > J3 post-

partum. Coagulation normale et CIVD résolutive

2. Neuro : Altération sévère des fonctions

supérieures, anomalies focales (aphasie, déficit

moteur), crises convulsives hors contexte HTA

sévère ou à > J3 post-partum

3. Néphro : IRA oligurique

4. Systémique : HTA résolutive,

5.5. LDH augmentent //LDH augmentent // correctioncorrection transaminases.transaminases.

En cours à Bordeaux, travail surPTT et Grossesse

• Rétrospectif sur requête informatique desNFS en provenance des maternités en 2008

– Thrombopénies < 75 000 + signes atypiques ou degravité de la MAT

– Thrombopénies < 50 000

– Hors contexte pathologique déjà connu (PTI,HPN..).

– 4300 acouchements, 17 dosages / 44 ptes à faire:3 déficits sur 7 dosages réalisés (5%, 7%, 11%)

Diagnostics différentiels : signes discriminants

MAT PE HELLP PTT SHU SHAG

S Cliniques +/- OMI

70%Chaussier40%NauséesVomissements30%Céphalées

SNCT°

AsthénieVomissementsPolyuro-dipsieIctère

HTA ++ +/- +/- + +/-

I rénale aigue - +/- +/- +++ +

Plq - +++ ++++ ++ ++

IHC - +/- - - +++

ATIII N Parfois N N

Diagnostics différentiels : signes discriminants

MAT PE HELLP PTT SHUa SHAG

1er

TRIMESTRE12%

2ème

TRIMESTRE 55%

3ème

TRIMESTRE80% antepartumMédiane 32 SA

33%

Post Partum 20%

Dosage ADAMTS 13 fait oui/non ?

Polyuro-polydipsie normoglycémique, ictère, vomissements*

ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bili*

Glycémie, fibrinogène, TP, facteur V, PNN*

*Si cytolyse hépatique + signes clin ou insuff. hépatocellulaire : SHAG ?: recherche mutation LCHAD

Indication doppler des A rénales sera posée par le néphrologue à M3

Anomalie des protéines régulatrices du complément : modalités de dépistage à définir

Conclusion : vigilance sur pathologiesd’aspect similaires

1. Déficit en ADAMTS 13 : chez qui le rechercher ?2. Bétaoxydation des ac gras, dans SHAG3. Penser aux dysrégulation du complément si

« HELLP » avec atteinte rénale non résolutive oudu post-partum….

4. Coopération multidisciplinaire– Cliniciens (Obstétriciens, Néphrologues, Internistes,

Pédiatres,….)– Hémato-immuno biologistes– Anatomopathologistes

Conclusion

Aujourd’hui dans la PE, Délivrance…aprèsnormalisation TA et PU….correction FDRcardio-vasculaires, aspirine pour G futures

Demain : Portée future des découvertesphysiopath récentes…?

Discrimination →→→

Plasmathérapie, ADAMTS 13 recombinant

Traitement Me Oestradiol, antagonistes sFlt,peptide bloqueur AT1-AA…

Merci de votre attention

Fakhouri et al., JASN 9 mars 2010 !!

Quelles sont les propositions vraies ?

. Le SHU atypique avec mutation du complément survient classiquement au cours dupremier trimestre de la grossesse

. Une poussée de PTT chez une déficiente congénitale en ADAMTS 13 peut régresserspontanément

. L’insuffisance rénale aiguë est exceptionnelle dans la stéatose aiguë gravidique

. Une anomalie génétique chez l’enfant peut entraîner un HELLP syndrome chez lamère

. Le PTT est la microangiopathie où le taux de plaquettes est souvent le plus haut

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