Lymphoproliférations du sujet âgé · 2016. 3. 21. · 2 Hétérogénéité de la population...
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Lymphoproliférations du sujet âgé
Véronique Leblond
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Sujet âgé ?
• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans
– Mini-allogreffe: 60-65 ans
– Autogreffe: 65-70 ans
– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans
– CHOP: 80-85 ans
2
Hétérogénéité de la population âgée et espérance de vie individuelle
Parfois évidente : le recours à l’EGA n’est pas utile
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge
3
Modifications liées au vieillissement tissulaire
Présence de cellules sénescentes : perte de capacités tissulaires
* Fonctionnement normal de l’organe à l ’état de base
* Perte de capacité d ’adaptation fonctionnelle
Tableaux de défaillance d’organes sans pathologie d ’organe
1 +2 + 3 : OAP compliquant pneumopathie
Difficultés d ’appréciation de la réserve fonctionnelle
En oncologie, un organe très concerné : la moelle osseuse
Myélotoxicité supérieure à équivalence de doses
Adaptation secondaire (G-CSF à partir 2° cycle si neutropénie
au cours du 1°)
Fonction rénale et grand âge
Réduction néphronique liée au vieillissement
+ retentissement rénal comorbidités (cardio-vasculaires)
Diminution masse musculaire = créatinine insuffisante
Clairance créatinine mesurée (recueil urines 24 heures)
Clairance créatinine calculée
Cl =F x (140-âge) x poids/ créatinine (F= 1,25 homme; 1 femme)
Cystatine C
Créatinine « normale » 100 moles/l
Femme de 40 ans, de 65 kg ClCreat > 60 ml/mn
Femme de 80 ans, de 50 kg ClCreat < 30 ml/mn
4
Evaluation des comorbidités : CIRS(G)
• COEUR
• VAISSEAUX / H.T.A
• HEMATOPOIETIQUE
• RESPIRATOIRE
• YEUX, OREILLE, NEZ, GORGE, et LARYNX
• TUBE DIGESTIF SUPERIEUR
• TUBE DIGESTIF INFERIEUR
• FOIE / PANCREAS / VOIES BILIAIRES
• REIN
• GENITO-URINAIRE
• TEGUMENT, MUSCLES, SQUELETTE
• NEUROLOGIE
• GLANDE ENDOCRINE, METABOLISME, et SEIN
• MALADIE PSYCHIATRIQUE ( DEPRESSION / DEMENCE)
A : TOTAL DE CATEGORIE ATTRIBUEEB : NOTE TOTALEINDICE DE GRAVITE : A/BNombre de catégorie ayant 3 niveaux de gravité.Nombre de catégorie ayant 4 niveaux de gravité
Echelle cotation0 Pas de problème1 Problème modéré ou insignifiant2 Morbidité contrôlée par un
traitement3 Morbidité constante, non contrôlée4 Morbidité très sévère, met en jeu pronostic vital
Comorbidités (Echelle Charlson)Pondération Affections
1 Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
Artériopathie périphérique
Maladie cérébro-vasculaire
Démence
Maladie pulmonaire chronique
Connectivite
Maladie ulcéreuse
Maladie hépatique
Diabète
2 Hémiplégie
Maladie rénale modérée ou sévère
Diabète compliqué
Tumeur
Leucémie
Lymphome
3 Maladie hépatique modérée à sévère
6 Néoplasie solide métastasée
SIDA
J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )
5
Evaluation gérontologique globale
Paramètre évalué Eléments d’évaluation
Comorbidité
Autonomie fonctionnelle
Marche et équilibre
Dépression
Troubles cognitifs
Etat Nutritionnel Conditions socio-familiales
Echelle de Charlson Echelle CIRS-G
Performance status
ADL, IADL
Appui monopodal Get up and go test chronométré
Echelle de dépression gériatrique
Epreuve de mémoire 5 mots
Mini Mental Status de Folstein Consultation spécialisée
Mini Nutritionnal Assessment (MNA)
Soutien familial
Aides au domicile Conditions de vie, ressources financières
Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel
Meilleure adéquation patient / traitement
Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie
Modifications du protocole thérapeutiqueAdaptation de doses
Interventions * traitement des comorbidités* dépistage et exploration de troubles cognitifs* prise en charge de la dénutrition* traitement anti-dépresseur* mise en place d’aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d’autonomie ...
6
Objectifs évaluation gérontologique au niveau d ’une population
Etudes de faisabilité * auto-questionnaire 65 à 78 %
* hétéro-questionnaire : consultations pluri-disciplinaire
Identification de facteurs gérontologiques prédictifs de toxicité des chimiothérapies (Extermann EJCancer 2002)
Identification de facteurs gérontologiques pronostiques de survie pour certains cancers LNH
myélomecancer du sein
The G8 screening questionnaire• Eight questions
• By a trained nurse
• 5 to 10 min to perform– Appetite, Weight loss, BMI
– Mobility
– Mood and cognition
– Number medications
– Patient-related health
– Age categories
• Abnormal if ≤14– Preliminary analysis
– Se: 89.6% ; Sp: 60.4%
Courtesy of Pierre Soubeyran
PLoS One. 2014 Dec 11;9(12):e115060
7
ONCODAGE studyPrimary endpoint
To validate the diagnostic accuracy of the G8 questionnaire
Gold standard: Impaired Multidimensional Geriatric Assessment (MGA)
Setting: Patients >70 with cancer
Impaired MGA if
≥ one abnormal questionnaire
– CIRS-G : at least one grade 3
– ADL : score ≤ 5
– IADL : score ≤ 7
– Timed Get up and Go : > 20 s
– MNA : score ≤ 23,5
– MMSE : score ≤ 23
– GDS-15 : score 6
Courtesy of Pierre Soubeyran PLoS One. 2014 Dec 11;9(12):e115060
Primary endpoint – G8• Se: 76.6% (74.0-79.0)
• Sp: 64.4% (58.6-70.0)
• PPV: 89.6% (87.6-91.5)
• NPV:40.7% (36.1-45.4)
N%
Altered G8 Normal G8 Total
Abnormal MGA874
61.33267
18.741141
80.07
Normal MGA101
7.09183
12.84284
19.93
Total975
68.42450
31.581425
100.00
• Good reproducibility: kappa = 0.65
Courtesy of Pierre Soubeyran PLoS One. 2014 Dec 11;9(12):e115060
8
Conclusions• A large series of 1668 patients
– 6 types of cancer before treatment
– 1425 patients eligible and evaluable
• Geriatric assessment abnormal in 80%
• G8 questionnaire abnormal (≤ 14) in 68.5%– Good reproducibility (K = 0.65)
– Completed by nurse (88%) in less than 10’ (98.7%)
• Primary endpoint– Se: 76.6% ; Sp: 64.4%
• G8 slightly superior to VES13
Courtesy of Pierre Soubeyran PLoS One. 2014 Dec 11;9(12):e115060.
Intérêt des soins de support
• Correction de l’anémie +++ EPO, transfusion
• Utilisation des facteurs de croissance ( G-CSF)
9
Incidence des hémopathies(1)
36%
7%15%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
12%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:autres
LAM
LMC
Leucémiesautres
Divers
Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508
Nouveaux cas de cancer en France, en 2000
11ème
10
Lymphoproliférationssujet âgé
Leucémie lymphoïde chronique
Lymphomes malins non hodgkiniens B
• Indolents
• Agressifs
B-cell neoplasms
Lymphoma/ Leukemia
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia)
Indolent nodal or extranodal
lymphomas
Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)MALT-type lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomas
Follicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)
Aggressive lymphomas
Diffuse large B-cell lymphomaBurkitt lymphoma/leukemia
T-cell neoplasms
Lymphoma/ Leukemia
Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL)T-cell large granular lymphocyte leukemia
Nodal or extranodal lymphomas
Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and Sézary syndromeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-type T-cell lymphomaHepatosplenic γ/δ T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders
Hodgkin’s lymphoma
Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma
11
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
12
EPIDEMIOLOGIE
13
>50 ans = 90%
♂= 2 ♀
3 à 5 cas/100.000 par an
20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde
UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE
14
Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9
- 910 sujets > 40 ans
- hémogramme normal
-sang périphérique
cytométrie en flux 4
couleurs
Lymphocytose monoclonale de type LLC
3.5%
15
Sexe Taux brutTaux standard.
EuropeTaux standard.
MondeNombre de cas
IncidenceHommeFemme
6.34.6
5.32.9
3.62.0
18561368
MortalitéHommeFemme
2.01.6
1.60.7
0.90.4
588471
Âge en 2005
Taux pour100.000 personnes-année Incidence homme
Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme
Cancer:320.000 LLC : 3.224
UNE MALADIE GRAVE ?
16
Mortalité par cancer
Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans
La LLC en tiers…
jamais besoin detraitement
traitement aprèsune périodepaisible
traitementd'emblée
17
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques
- stade
- lymphocytose sanguine
- type d’infiltration médullaire (BM)
- morphologie des lymphocytes
- temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques
CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique
- profil mutationnel des gènes des
immunoglobulines
- expression du CD38
-ZAP 70
- p27KIP1
définition des sites
ganglionnaires
1
2
3
54
CLL : classification de Binet
Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109/l< 3 aires ganglionnaires
Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 109/l≥ 3 aires ganglionnaires
Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 109/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes
stade B
stade C
18
Binet
stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)
stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)
stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)
% des patients
survie médiane
étude LLC-76
étudeLLC-90
Leucémie lymphoïde chronique
Binet : survie
Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64
stade A (n = 100)
stade B (n = 26)
stade C (n = 27)
survie globale
19
Examens au diagnostic
• Réticulocytes
• Haptoglobine/VS
• Coombs direct
• Electrophorèse des protides sériques
• Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité
Hémolyse
Hypogamma ? Pic ?
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques
- stade
- lymphocytose sanguine
- type d’infiltration médullaire (BM)
- morphologie des lymphocytes
- temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques
CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique
- profil mutationnel des gènes des
immunoglobulines
- expression du CD38
-ZAP 70
- p27KIP1
20
FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS
PRONOSTIQUES ?
Temps de doublement des lymphocytes
• Simple
• Extrapolation sur 3 à 4 mois
DT
DT < 1 yr
DT > 1 yr
0 10 20 30 40 50 60
Time (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Sur
viva
l
Stades A
21
Cytogénétique
Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910
17p-
11q-+12q
Nal
13q-(isolée)
Au total…
• NFS
• Caryotype si facilement disponible (17p)
22
Stades A : survie globale
Critères « classiques »
• Binet stades B et C
• Temps de doublement < 12 mois
23
Choix du traitement
• Etat du patient
• Espérance de vie
• Qualité de vie
Raisonner en comorbidités et non en âge
Patients sans comorbidité
Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative?
(Guérison???)
• Patients avec comorbidité
Le but: qualité de vie ?
24
Adapter le traitement aux patients en fonction des comorbidités
• Mediane age au diagnostic: 72 ans1
• Les patients âgés peuvent avoir ou non des
comorbidités
1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005.2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273–1283.
Age au diagnostic (ans)
Patients1
(%)
Moyenne
comorbidités2
≤ 54 11 n/a
55–64 19 2.9
65–74 27 3.6
75+ 43 4.2
no. de comorbidités
2.9
3.6
4.2
n/a
5-year mortality rate according to comorbidities
Goede et al., submitted
60% of all patients with CLL requiring treatment
die because of leukemia
- independent from their burden of comorbidities
25
Les armes thérapeutiques
• Chimiothérapie classique
• Fludarabine et « fludarabine-based »
• Immunothérapie
• Immuno chimiothérapie
• Nouvelles molécules
• Supportive care
Median age of patients in pivotal phase III CLL trials
Age (yrs)
F
CamFC
F
Median age of diagnosis = 72
1. Goede V and Hallek M. Drugs Aging. 2011;28(3):163‐76
2. Hallek M, et al. Lancet. 2010;376: 1164–74
3. Robak T, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756‐65
26
Protocoles chez les patients avec comorbidités, non éligibles à la fludarabineessais industriels ( 600 patients)
• R+ bendamustine versus R+ chloraminophène
• CLL11: GA 101 + chloraminophène versus chloraminophène versus Rituximab + chloraminophène
• Ofatumumab+
Chloraminophène
versus Chloraminophène
Chloraminophène
• Schémas multiples
• Réponse : 30 à 89%
• RC : 0 – 10%
• Pas d’intérêt de rajouter un corticoïde
• Très bien toléré
27
Le chloraminophène est il un traitement efficace chez le sujet âgé et/ou unfit?
– L’efficacité dépend de la dose et de la durée du traitement
– Si doses élevées et traitement long :
• Réponse globale >70% and RC entre 5-10%
• Médiane de survie sans progression ~18 mois en 1ère
ligne
• Médiane de survie globale >5 ans
Pouvons nous faire mieux?
– Autre chimiothérapie ?
– En combinaison avec un anticorps monoclonal ?
Polychimiothérapie ?Fludarabine ?
28
Fludarabine
• Réponse globale : 80%
• RC : 10%
• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la pentostatine
• infections, cytopénies
• Bactrim + Zélitrex
• Per os
Anticorps monoclonaux ?
29
lymphocyte
T
CD19
CD20
CD22
HLA-DR
CD52
CD3
CD52
CD25
CD4/8
TCRIdiotype
lymphocyte
B
Anticorps monoclonaux : cibles
Ac monoclonal anti-CD20 : rituximab (Mabthéra®)
Ac monoclonal anti-CD52 : alentuzumab (MabCampath®)
23331619
N =HCLB-CLLFLMCLNormal
200
100
0
CD
20 (
x10
3m
olec
. /cè
l.)
Expression du CD20
B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771
30
Immuno-Chimiothérapie
Traitement de la LLC
Fit
Unfit
FCR
Patient avec Mutation de P53
More is better ? Traitement moins toxique est nécessaire
FCR n’est pas une option
MRD
FCR = Standard of care
31
Qui est inéligible à un traitementavec analogue des purines ?
•Altération de la fonction rénale
•Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une réduction de dose
•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique )
•À risque élévé d’infection
GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously
untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min
Age ≥18 years
N=781
590 patients (stage 1)
G-Clb vs. Clb
(stage 1a)
R-Clb vs. Clb
(stage 1b)
CLL11: Study design
62
RANDOMIZE
2:1:2
Chlorambucil x 6 cycles(control arm)
Rituximab + chlorambucilx 6 cycles
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G‐Clb
32
GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously
untreated CLL with comorbiditiesTotal CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min
Age ≥18 years
N=781
590 patients (stage 1)Additional 190 patients
(stage 2)
G-Clb vs. R-Clb
(stage 2)
CLL11: Study design
63
RANDOMIZE
2:1:2 Rituximab + chlorambucilx 6 cycles
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G‐Clb
Primary analysisdata cut-off: 05/2013
Includes update ofG-Clb vs. Clb
R-Clb vs. Clb
G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival
Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gres
sion
-fre
e su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:R-Clb:
No. at risk
Goede V, et al. NEJM 2014
33
rand
omis
e 1:
1
Minimum 3 cycles, until best response or PD , maximum 12
cycles- No cross over allowed -
Ofatumumab + Chlorambucil (O+CHL)
=221 patients
Chlorambucil (CHL)
= 226 patients
Follow up:
1 Month post last dose, Month
3, q3mo thereafter
COMPLEMENT 1: Study Design
O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days
CHL: 10 mg/m2 d1-7 every 28 days
Patients with previously
untreated CLL• considered
inappropriate for F-based therapy
• Active disease (NCI-WG IWCLL 2008)
• ≥18 years• ECOG ≤ 2• N=444 (planned)
Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528
Subjects at risk
C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1
O+CHL
221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1
COMPLEMENT I: Progression-free Survival
CHLmPFS: 13.1(95% CI: 10.6,13.8)
O+CHLmPFS: 22.4(95% CI: 19.0,25.2)
HR 0.57, p<0.001
Pro
babi
lity
of P
rogr
essi
on-f
ree
Sur
viva
l
Median follow-up: 28.9 months
Time since randomization (months)
Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528
34
Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy
G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217)
Any AE grade ≥3 % 70 55 50
Infusion-related reaction
20 4 10
Neutropenia 33 28 26
Anemia 4 4 5
Thrombocytopenia 10 3 5
Leukopenia 4 <1 -
Infection 12 14 9
Pneumonia 4 5 -
Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528
Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics
pharmacokinetics
Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster
0 60 120 180 240 300 360 420 480
Bendamustine* concentration (ng/mL)
0
2000
4000
6000
8000
10,000
Patients with normal renal function (n=12)Patients with impaired renal function/dialysis-dependent (n=12)
* Each patient received 120mg/m2 d1+2 q4w
35
69
MABLE: study design (NCT01056510)
C, cycle; Clb, chlorambucil; CR, complete response; D, day; IV, intravenous; PD, progressive disease
R-B
R-CIb
CLL patients ineligible
for F-based therapy (N=357)
R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2
IV D1, C2–C6B: 90 mg/m2 IV (1L) or 70 mg/m2 IV (2L) D1 and D2, C1–C6
R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2
IV D1, C2–C6Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C1–C6
Clb monotherapy
Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C7–C12
• Randomised, open-label, phase IIIb study
• Two protocol amendments were made during recruitment: inclusion of patients with progressive Binet stage A disease; exclusion of 2L patients (2L patients recruited before amendment were included in the final analysis)
• R-Clb patients without a CR at C6 received Clb alone for 6 additional cycles or until CR, whichever occurred first
• After treatment end, patients were followed up every 3 months for 1 year, then every 6 months until data cut off
• Treatment was discontinued if a patient had PD
n=178 (1L
n=121)
n=179 (1L
n=120) No CR after C6
R
1:1
Available at clinicaltrials.gov
70
MABLE: response rates and MRD
*CR confirmed by bone marrow biopsy; †Due to low recruitment and premature termination of recruitment in 2L patients, the patient number was too low to perform a meaningful statistical analysis; ‡MRD was assessed in bone marrow (or peripheral blood if bone marrow biopsy not available) by a patient-specific ASO-PCR assay
ORR, overall response rate
• Confirmed CR* rate at C6 in 1L (primary endpoint) was higher with R-B (24%) versus R-Clb (9%; p=0.002)
– Similar results in 2L (16% vs 2%; p=0.009)† and pooled populations (21% vs 7%; p<0.001)
• ORRs at C6 were similar between the R-B and R-Clb arms in 1L (91% vs 86%; p=0.304)
– Similar results in 2L (88% vs 83%; p=0.654) and pooled populations (90% vs 85%; p=0.209)
• In 1L patients with a confirmed CR* at C6, MRD-negativity‡ rates at the confirmation-of-response visit were higher with R-B (19/29) versus R-Clb (4/11)
36
71
MABLE: progression-free survival (1L)
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
P F S e x t e n d e d b y 1 0 m o n t h s w i t h R - B v e r s u s R - C l b i n 1 L
Time to PD or Death (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Pro
babi
lity
of P
FS
121120
114112
112109
107103
10195
9883
8271
6860
5036
3930
2518
1513
85
43
12
00
No. at riskR-BR-Clb
Median time, monthsStratified HR (95% CI)Log-rank p-value
R-B39.6
R-Clb29.9
0.523 (0.339, 0.806)0.003
R-B (events: 33/121)R-Clb (events: 56/120)
Median follow-up time: 24 months
Can we expect a chemo-free option in unfitpatients?
New compounds are under investigation alone or in
or in combination with monoclonal antibodies
Targeting BCR signaling pathway
-BtK inhibitors ( ibrutinib),
- PI3Kinase delta inhibitor
(CAL101 : idelalisib)
Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL,
and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic
Immunomodulatory: lenalidomide
37
BCR signaling inhibitors
• Targeting the BCR signaling pathway– Blocks CLL cell survival
– Inhibits protective signal from microenvironment
• Several levels– Syk
– Lyn
– Btk
– PI3K
– Others?
– More clinically advanced:
– Idelalisib
– Ibrutinib
-IgMBCR
Syk
Btk BLNK PLC2
Ca2+
NFAT
LynZap
PI3K
PKC
AKT
GSK3
NFB
Dasatinib Fostamatinib
GS1101idelalisib
Ibrutinib
Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chroniclymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial
Susan O'Brien, Richard R Furman,, Steven E Coutre, Jeff P Sharman, Jan A Burger,, Kristie A Blum,, Barbara Grant, Donald A Richards, Morton Coleman, William G Wierda, Jeffrey A Jones, Weiqiang Zhao, Nyla A Heerema,, Amy J Johnson, Raquel Izumi, Ahmed Hamdy, Betty Y Chang,, Thorsten Graef, Fong Clow, Joseph J Buggy, Danelle F James, John C Byrd
0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
38
Overall best response to treatment Patients (N=31; median age 71years )
• CR: 4 (13%) • CR with incomplete blood count recovery; 0 • Nodular PR: 1 (3%) • PR: 17 (55%) • PR with lymphocytosis: 4 (13%) • Stable disease; 3 (10%) • Progressive disease 0 • Not assessable or missing: 2 (7%) • Overall response rate: 22 (71·0%, 52·0–85·8)
Time to initial response patients: 22 Mean (SD) time, months 2·7 (1·6) Median (range) time, months 1·9 (1·5–7·4)
Median follow-up time: 22 months0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
24 month progression-free survival of 96·3% (95% CI 76·5–99·5).0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
Kaplan-Meier curves of progression-free survival (A) and overall survival (B)
39
Serum immunoglobulin changes for previously untreated patients who did not receive immunoglobulins during treatment
0’Brien S Lancet Oncol, 2014; 15: 48-58
• Ib: 420 mg/j jusqu’à progression versus clb 0.5 mg/kg jour 1 et 15 pendant12 cycles.
• 43% des patients ont des immunoglobulines non mutées et 44% de stades III/IV de Rai
• 1/3 des pts ont moins de 70 ans
• La réponse globale est statistiquement plus élevée dans le bras Ib (86% vs. 35%, P<0.001)
Essai randomisé en 1ère ligne comparant ibrutinib (Ib) au chlorambucil (Clb) chez 269 patients non traités de plus de 65 ans
Ibrutinib: résultats de RESONATE 2 TM 78
ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé
Taux de réponse globale Ibrutinib Chlorambucil Rate ratio (IC95) p
% patients
Avec RP-L (réponse avec lymphocytose)
86 35 2,42 (1,91-3,07) < 0,001
Sans RP-L 82 35 2,32 (1,82-2,95) < 0,001
40
• La diarrhée est l’effet secondaire le plus fréquent dans le bras ib (42% des patients, incluant 4% de grade 3).
• Dans le bras Cb, nausée, fatigue, neutropénie, anémie, and vomissements sont observés chez 20% ou plus des patients.
• Une ACFA est observée chez 8 pts dans le bras Ib versus 1 pt dans le groupe Cb.
• 4% des patients ont un accident hémorragique dans le bras Ib (un grade 2, 4 grade 3, et un grade 4).
• Une survie sans progression plus longue non atteinte dans le bras Ib avec un suivi de 18 mois vs. 18.9 mois dans le bras Cb, avec une diminution du risque de progression ou de décès de 84% (HR, 0.16; P<0.001).
• L’Ib prolonge la survie globale; 98% de patients vivant à 2 ans versus 85% dans le bras Cb (HR: 0.16; P=0.001) (voir diapo suivante )
79
ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé
Ibrutinib: résultats de RESONATE 2 TM
➜ L’ibrutinib est supérieur au chlorambucil dans cette population de patient avec augmentation de la survie globale
➜ Le chlorambucil n’est pas un bon comparateur
RESONATE 2 TM
SURVIE GLOBALE
ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé
Mois
HR = 0,16 ; IC95 : 0,05-0,56p = 0,001
Ibrutinib 136 134 131 131 131 129 74 32 4 1
Chlorambucil 133 127 125 121 118 113 62 24 1 0
Patients à risque
IbrutinibChlorambucil
41
ScreeningTreatment-naïve CLL
or SLL patients
ScreeningTreatment-naïve CLL
or SLL patients
a 375 mg/m2 weekly x 8. b according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteriaBID: twice daily; DOR: duration of response;SLL: small lymphocytic leukaemia O’Brien S, et al. Blood 2015; 126:2686–2694
Front-line idelalisib was evaluated in patients with CLL or SLL in Study 101-
08Extension study 101-99Extension study 101-99
Open label Continuingsingle-agent therapy
Idelalisib continuoussingle-agent therapyas long as beneficial
Rituximaba
Idelalisib (150 mg BID) Idelalisib (150 mg BID) (n=40)
Primary study 101-08Primary study 101-08
Week 0 Week 8 Week 48
Key endpointsPrimary: ORR
Secondary: DOR, PFS, safety
Key endpointsPrimary: ORR
Secondary: DOR, PFS, safety
Key eligibility criteriaAge ≥65 years
Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapyb
No exclusions for cytopenias
Key eligibility criteriaAge ≥65 years
Treatment-naïve CLL or SLL requiring therapyb
No exclusions for cytopenias
n=64
O’Brien S, et al. Blood 2015; 126:2686–2694
Idelalisib + R delivered rapid response in first-line patients with del(17p)/TP53 mut100% ORR, 33% CR in del(17p) and/or TP53 mutation
All patients (N=64)All patients (N=64) Patients with del(17p) and/or TP53 (n=9)Patients with del(17p) and/or TP53 (n=9)
Overallresponse:
97%(n=62)
Overallresponse:
100%(n=9)
Complete response Partial response Not evaluable
Median time to response: 1.9 months (range 1.6–5.7)B symptoms resolved by Week 16 in 24/26 (92%) patients
Median time to response: 1.9 months (range 1.6–5.7)B symptoms resolved by Week 16 in 24/26 (92%) patients
42
N
Critical role of p53 mediated resistance in CLL
17p-
At initial therapy
MRD positive CR
At relapse –fludarabine resistant
Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC
Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques ?
Inefficacité des traitements activant P53
Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)
43
• Phase II RESONATE™-17 p- traitementpar ibrutinib
• n = 144 R/R patients avec del(17p) ORR = 82,6 % (RP-L = 17,4 %, RC/RCi = 3 patients)
➜ À 12 mois, 88,3 % sont vivants dont 79 %en réponse. Un Richter est observé chez 11 patients (7,6 %), 7 cas observés dans les 24 premières semaines de traitement
LLC - Clinique
TP53 et inhibiteurs du BCR
➜ IDELA + R améliore la SSP, la RG et la survie également chez les patients avec délétion ou mutation de TP53 (médiane de SSP : 16,6 mois versus 20,3 mois)
• Essai de phase III avec idélalisibn = 220 R/R patients
• Analyse des patients avec del(17p)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Mois
SSPSuivi médian : 13 mois
SSP
IDELA+RPas de 17p/TP53mut/del11q
IDELA+Rdel(17p) ou TP53mut ou del(11q)
PBO+Rdel(17p) ou TP53mut ou
del(11q)
PBO+RPas de 17p.TP53mut/del11q
ASH 2014 - D’après O’Brien S at al., abstr. 327 ; Sharman J et al., abstr. 330, actualisés
85
• Idélalisib + rituximab : pas d’impactsur la SSP des anomalies de TP53 oude la mutation du gène des immunoglobulines
• SSP : 19,4 mois dans le bras RI versus 7,3 mois dans le bras rituximab + placebo
• À noter une augmentation des diarrhéesde grade 3-4 à 16 % versus 6 % dans la première publication (Furman et al., N Eng J Med 2014;370(11):997-1007)
Idélalisib + rituximab : résultats actualisés chez les patientsen rechute ou réfractaires
LLC - Clinique
IDELA + R Médiane de SSP (mois)
IGVH mutées Non atteinte
IGVH non mutées 19,4
Pas de délétion 17p 20,3
Délétion 17p 16,6
Analyse de la SSP par sous-groupes
IGHV non mutées : idélalisib + R
IGHV mutées : idélalisib + R
IGHV mutées : placebo + R
IGHV non mutées : placebo + R
ASH 2014 - D’après Sharman JP et al., abstr. 330, actualisé
Mois
Mois
IDELA + R pas de del(17p)/TP53mut/del(11q)
IDELA + R del(17p) ou TP53mut ou del(11q)
PBO + R pas de del(17p)/TP53mut/del(11q)
PBO + R del(17p) ou TP53mut ou del(11q)
86
44
Principales toxicités rapportées dans les essais cliniquesIbrutinib 420mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 4%
• Pneumonies: 7%
• Arthralgies/myalgies: 3%
• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%
• Lésions cutanées: 0%
Idelalisib 300mg/j +RTX: quelque soit le grade
• Diarrhée: 19%
• Toux: 15%, dyspnée: 11%
• Elévation AST/ALT: 35%– 19% bras RTX seul
• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%– 49% bras RTX seul
• Lésions cutanées: 10%
Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018
Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 13%
• Elévation AST/ALT: 21%
• Neutropénie: 27%,
• thrombopénie: 6%
• Pneumonies: 7%
Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 6%
• Hémorragie: 5%
• Neutropénie: 16%,
• thrombopénie: 11%
• Pneumonies: 6%
• FA: 4.5%
Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223
Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA
• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLC/PI-3K): activité voie calcique
• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)
• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL
– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib
• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose
– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)
– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !
• !
45
Ibrutinib: toxicity
DiarrheaBruisingMusculoskeletal
painAtrial fibrillation
100 %
AC/FA
Bruising /rash/diarrheaIbrutinib infections
0 3 6 12 24 months
Idelalisib: toxicity
ASTALT
Interstitialpneumonitis
Diarrhea/colitis Neutropenia
100 %
diarrhea
neutropeniaALT/AST
infections
0 3 6 12 24 36 months
46
Protocoles chez le sujet âgé « unfit »
Comorbités dans les essais cliniques
La recherche clinique doit explorer :
o L’impact de la co-morbidité chez les patients avec une LLC
o Le développement d’outils pour l’identification et la stratification des comorbidités
o Le bénéfice potentiel des protocoles « light »
o L’impact de la coopération gériatrie/ hématologie
Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007
Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….
47
Recommandations thérapeutiques
Groupe 1 autonome et sans comorbidité (go-go) (sauf 17p-)
• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2ème traitement
• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier
Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de cures 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de type R/2
mois-2 ans
• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une délétion 17p-–Formes réfractaires au FC / FCR
Recommandations thérapeutiques
• Goupe 3 « no go »CLB en continu ou discontinu
Approche palliative, contrôle de la maladie et des symptômes (anémie +++) et impact bénéfique sur la qualité de vie
• Groupe 2 « slow-go »– CLB en continu ou discontinu NON – R-CLB– 0-CLB – GA101-CLB– Bendamustine +/- Rituximab
17p-: nouvelles drogues
48
BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?
BCR InhibitorsBH3 mimetic
IVGHNon mutées?GA101+FC?
20122016
High risk treatment Chemo free?
Traitement de première ligne de la LLC
Very fit Very unfit
FC R
MRD‐/survie globale
Chloraminophène+/‐ RNouvelles drogues?
contrôle des symptomes/ palliatif
FCR‐liteB +R Clb‐GA 101?Ofatumumab +CNouvelles drogues?
Remission durable
49
LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
non-Hodgkin’s lymphoma
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
50
Incidence
• Elle augmente régulièrement– Car l’incidence augmente dans la population
globale
– Car la population âgée augmente régulièrement
• Augmentation variable selon les types
Epidémiologie des lymphomes non hodgkiniens
51
Epidémiologie
Westin EH Semin Oncol 2004; Peters FPJ Annal Hematol 2001; Kouroukis CT Annal Int Med 2002Kennedy J Clin Oncol 1998; Greiner Cancer 1995
Augmentation > 50% du nombre de lymphomes chez les patients de plus de 60 ans
Lymphome B à > 90%Forme agressive dans 1/2 des cas
Epidémiologie des lymphomes non hodgkiniens
LNH B de haut grade de malignité : âge au diagnostic50 % plus de 60 ans40 % plus de 70 ans
Le risque de lymphome augmente avec l’âge
L’âge est un facteur pronostique:-Index Pronostique International – cut off : 60 ans
52
Incidence
• L’augmentation de l’espérance de vie (aujourd’hui estimée en France à 77 ans pour les hommes et 84 ans pour les femmes (www.insee.fr) laisse prévoir une augmentation constante dans les années à venir de la fréquence des LNH chez les sujets âgés. On peut estimer qu’un tiers environ des nouveaux diagnostics de LNH sont portés aujourd’hui chez des sujets de plus de 70 ans.
<20 20-35 35-50 50-60
60-70
>=70
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 5 10 15 20 25 30
Survie de 2350 Lymphomes traités à Lyon
October 1998B. Coiffier, CHLS
53
Overall Survival according to Age(aggressive lymphoma) > 65 y
ASCO 96Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
69-7475-79
>=80
Causes de décès
• Groupe entier– 71% de patients décédés– 77% liés au lymphome– 8% de données manquantes
• Lymphomes agressifs– 80% de décès– 87% liés au lymphome
• Lymphomes indolents– 63% de décès– 77% liés au lymphome
54
Parameters included in the therapeutic decision
LYMPHOMA
- subtype
- Tumor mass
- Location
- IPI score
PHYSICIAN - Knowledge of lymphomas
- Health care structure
PATIENT
- Age
- Performance status
- Concomitant disease
- Patient's wish
TREATMENT
L’âge est il un facteur pronostique?
Lymphomes du sujet âgé
55
Overall survival by IPI risk group
0
50
100
LLIHI
H
0 2 4 6 8 10
years
adverse parameters:age > 60y
PS >1
III-IV stage
LDH >1N
EN sites >1
The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993
age-adjusted IPI (<60y or >60y):PS>1
III-IV stage
LDH >1N
une répartition histologique particulière?
Lymphomes du sujet âgé
56
Histology (NHL Classification Project)
<35 35-49 50-59 60-69 >=70
SLL 1 14 18 33 34
MALT 9 14 24 26 27
MZL 6 22 22 34 16
FL 8 22 22 26 22
MCL - 11 31 33 25
DLCL 16 15 16 21 32
PTCL 11 18 17 26 28
ALCL 53 19 6 13 9
BL 78 - 11 11 -
LL 68 14 14 4 -
au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?
Lymphomes du sujet âgé
57
Clinical Characteristics
<35 35-49 50-59 60-69 >=70
Male 64 51 50 53 45
Stage I 22 17 15 20 22
Stage III-IV 50 65 64 60 59
Poor PS 20 14 17 14 30
>1 ENS 29 33 34 29 30
Bulky 26 23 26 23 20
>Nl LDH 47 37 47 47 49
International Prognostic Index
'0-1' '2' '3' '4-5'0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100<35 35-49 50-59 60-69 >=70
The International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project
58
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
lymphome folliculaire
Lymphomes du sujet âgé
59
- Biopsie d’un ganglion périphérique chaque fois que possible
- Biopsie sous échographie/TDM sinon
- Biopsie médullaire ou autre tumeur extra nodale accessible(cavum, estomac, peau…)
Procèdures diagnostiques
Etre le moins invasif possible, mais disposer de matériel tumoral en quantité suffisante
60
lymphome folliculaireaspect histologique
CD 5 -
CD 10 +
lymphome folliculaire
CD 20+
bcl2 +
61
TRAITEMENT
• On traite que les fortes masses tumorales
• Le traitement repose sur l’association du Mabthéra et d’une polychimiothérapie avec anthracycline si possible
• L’entretien par Mabthéra augmente la durée de la réponse après l’induction
Lymphome folliculaire après 70 ans
Localisé: radiothérapie locale ? ou rien
Disséminé sans signes péjoratifs: abstention thérapeutique
Disséminé avec signes péjoratifs: Rituximab seul
Rituximab + CHOP
Protocole en cours comparant R-CHOP versus RR ( Rituximab Lénalidomide)
Nouvelles drogues ( idélalisib)
62
(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)
non-Hodgkin’s lymphomas
follicular22%
mantle cell6%
DLBCL
35%
MZL, MALT8%
MZL3%
others6%
anaplastic T/null2%
PTCL7%
lymphoblastic 2%
Burkitt1%
small ly 8%
Lymphome diffus à grandes cellules B
Lymphomes du sujet âgé
63
World Health Organization Lymphoma ClassificationDiffuse large B-cell Lymphomas
– Variants:• centroblastic
• immunoblastic
• T-cell or histiocytic rich
• anaplastic
• Burkitt-like
• lymphomatoid granulomatosis type
• pyothorax-related
– Subtypes• mediastinal
• intravascular
• primary effusion lymphoma
Procèdures diagnostiques
Lymphomes du sujet âgé
64
Plasmablastic
Immunoblastic
Centroblastic
Anaplastic
65
• 30 à 40% des lymphomes chez l’adulte
• tumeurs agressives (forte évolutivité spontanée)
• 60% sont de stade étendu
• 30% présentent une atteinte extra-ganglionnaire
• ils sont dérivés de lymphocytes B [CD20+, CD3-]
• ils sont devenus curables dans plus de 50% des cas
Lymphomes diffus à grandes cellules B
Lymphome B diffus à grandes cellules
Guérison Fatal
Comment mieux prédire la réponse au traitement ?
66
• Hétérogénéité • Importance clinique, indépendante de l’ index pronostique international (IPI)
Intégrer de nouveaux biomarqueurs: analyse du transcriptome
DLBCL EBV+ sénile• Entité provisoire OMS • Définition
– >50 ans– Immunocompétent– Éliminer une entité (PEL, Plasmoblastique…)
• Epidémiologie – Disparité géographique+++ (sud est
asiatique)– 71 ans (45-92)– Augmentation incidence avec l’âge (25%
>90 ans) – Ratio M:F de 1.4:1.
67
DLBCL EBV+ sénile
• Etiologie : EBV• Localisation : extraganglionnaire++ (peau,
poumon…) • Présentation clinique agressive >50% • Morphologie
HE X 10 HE X 37.5
Cas 11-PLPD Cas 3-LCL
Nécrose Angiocentrisme
68
Immunophénotype
CD20 EBER EBNA2
bilan d’extension
• examen clinique (échelle d’activité ECOG, signes généraux)
• bilan biologique, (avec LDH sérique, B2 micro, sérologies Hépatites B et C, VIH)
• Tomodensitométrie CTAP
• PET scan 18FDG, ne pas faire en l’absence d’impact
• biopsie médullaire, ne pas faire en l’absence d’impact
• ponction lombaire, ne pas faire en l’absence d’impact
• Bilan des comorbidités (Cœur (Echo) , Diabète, HTA)
69
..
..
..
PET-scan in DLBCL
Good responder
Poor responder
2 cycles
2 cycles
4 cycles
4 cycles
Event-free survival and overall survival according to response at 2 cycles on the basis of PET (n = 90)
PET– (n = 54)
PET+ (n = 36)
Pro
bab
ilit
y o
f E
FS
p < 0.0001
Years after randomisation
Event-free survival
p = 0.006
median f/u: 2 years
Overall survival100 100
0 1 2 3 0 1 2 3
Years after randomisation
pro
bab
ilit
y o
f O
S
80
60
40
20
0
80
60
40
20
0
Haioun C, et al. Blood 2005; 106(4): 1376–81
PET– (n = 54)
PET+ (n = 36)
70
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge, autonomie?
Prédiction du risque de décès<6 mois
Valeur du MNA et du Get up and go
Soubeyran P, J Clin Oncol 2012
71
Facteurs prédictifs
364 patients Décès < 6 m. Hosp toxicité Perte auton.
Evènements 59/339 47/354 50/299
Sex 2,4 (1,2-4,82)
Extension 3,9 (1,59-9,73)
Get up and go 2,55 (1,32-4,94) ns
Taux plaquettes 3,8 (1,3-10,8)
Avis du clinicien 0,51 (0,26-0,99) ns
PS ns ns
MNA 2,77 (1,24-6,18) 4,19 (1,7-10,3) ns
IADL ns 3 (1,13-8,09)
GDS15 2,4 (1,23-4,66)
MMS ns ns
ADL ns
CIRS-G
UPCOG
• Unités de Coordination en Oncogériatrie
– En Ile de France:• HEGP - CLCC Curie
• CHU La Pitié Charles Foix
• CHU Henri Mondor-Albert Chenevier
72
197 patients 202 patients
P = 0.005
Coiffier B, et al., N Engl J Med 2002.
CHOP21 vs R-CHOP21Response to treatment
Age : 60 – 80 y
GELA study: 10 year follow-up
Mounier N & Coiffier B Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012
73
LNH98-5:Overall survival according to age
60-69 years 75-80 years70-74 years
60-69 70-74 75-80
CHOP 40 41 21
R-CHOP 58 55 41
7-year OS (%)
41% de neutropénie grade 3-4
74
Lenalinomide et phénotype des DLBCL
• Action sur les DLBCL ABC
Staudt (AACR, Chicago 2012)(NFKB-Interferon)
Hernandez-Ilizaliturri (Cancer. 2011)
23 17
25 mg/j 21j
REMARC - Design
SD, PDOff study
Registration
STRATIFICATION
RANDOMIZATION
Lenalidomide 25mg / day
Placebo
Induction Maintenance
R-CHOP x 8/6
- 60-80 y- aaIPI ≥ 1- PR after 6 or 8 cycles
of R-CHOP 14 or 21
C Thieblemont, B Coiffier
75
Rituximab and reduced dose R-miniCHOP for patients aged over 80 with DLBCL
Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA)Study LNH03-7B
Frédéric Peyrade, Fabrice Jardin, Christian Gisselbrecht, Antoine Thyss, Jean François Emile,Sylvie Castaigne, Bertrand Coiffier, Corinne Haioun, Serge Bologna, Olivier Fitoussi,
Gérard Lepeu, Christophe Fruchart, Dominique Bordessoule, Michel Blanc, Richard Delarue, Maud Janvier, Bruno Salles, Andre Bosly, and Hervé Tilly
Lancet Oncol 2011; 12:460
LNH 03-7B Phase II R-miniCHOP
3 months
C5 FU1C1
Inclusion
R-miniCHOP
C2 C3 FU0
3 w
C4
3 w3 w3 w3w 4 w
C6
R-miniCHOP
FUn
RESPONSERESPONSE
Primary endpoint: overall survival
GCSF OPTIONAL
R - miniCHOP DosePrednisone 40 mg/m²Rituximab 375 mg/m²Doxorubicin 25 mg/m²Cyclophosphamide 400 mg/m²Vincristine 1 mg DT
• Age > 80 y
• Diffuse large B-cell lymphoma
• No previous treatment
• All stages and IPI
• Performance status 0 to 2
• IADL measurement
F Peyrade, Lancet Oncol 2011
76
150 patients were included from january 2006 to january 2009
Median Age 84 (min 80‐max 95)
149 patients treated
108 patients received 6 cycles of R mini
CHOP
1 withdrawal
41 early withdrawalProgression = 10Toxicities = 10Voluntary withdrawal = 2Other reasons = 1 Death = 18
Treatment Period
Median follow‐up: 20 months
Patient Characteristics
N %
Male 51 34
PS >1 50 34
Ann Arbor stage III/IV 112 75
Serum albumin < 35 g/L 69 50
aaIPI >1 98 65
Limited IADL scale 72 54
77
Overall survivalMedian: 29 monthsAt 2 years: 59%
At two years: 57% (CI 42‐68)Median not reached
Disease free survivalPopulation obtaining CR or CRu : 98 pts
Median FU: 20 months
78
>35 g/l
<=35 g/l
P =0.0001
Albumin is the single statistically significant prognostic factor in a multivariate analysis
Univariate Analysis / Overall SurvivalAlbumin level
LNH 09-7B OmCHOP
I
C1 C2
3 w 3 w 3 w
C3 C4 C5 C6
3 w 4 w
FU0
3 months
FU1 FUn
RESPONSE RESPONSE
OncovinPrednisone
O-miniCHOP O-miniCHOP
9 weeks 10 weeks
PRE-PHASE INDUCTION PHASE
(for PS 1,2 patients) CONSOLIDATION PHASE
Clinical evaluation
PS 1,2PS 3,4
1 w
Patient withdrawal
79
DLBCL in very elderly patientsthe SENIOR study
(Sub-cutaneous) Rituximab-miniCHOP (versus) (Sub-cutaneous) Rituximab-miniCHOP + lenalinomide in Diffuse Large B Cell lymphoma (R2-miniCHOP) for patients older
than 80 years
GCB
Non‐GCBR
6-RminiCHOP
6-R2miniCHOP
70%
30%DLBCL
Pre-phase
Phase III 80 y ECOG : 0‐2 FES > 50% MNA >17 /IADL/G8 score Clearance (MDRD)> 40 ml/min
Stratificationon Hans
IHC CD10 +/‐
Sub‐cutaneous Rituximab‐miniCHOP versus Sub‐cutaneous Rituximab‐miniCHOP + lenalinomide in DLBCL (R2‐miniCHOP) for
patients older than 80 y The SENIOR study
Primary objective: overall survivalExpected number of patients: 252
80
OBJECTIF : GUERISON
Lymphomes agressifs
Zinzani Blood 1999; Tirelli Crit Rev Oncol Hematol 2001; Miller NEJM 1998
GuérisonChimiothérapie
ToléranceQualité de vie
R-CHOPMoins
toxiques
Réponse complète
Lorsqu’une réponse complète est obtenue Survie identique par rapport aux sujets jeunes
Conclusions
• Les patients âgés peuvent et doivent être traités pour obtenir une rémission complète
• Plus de formes ABC
• Une guérison est possible chez un certain nombre d’entre eux
• La toxicité du traitement n’est pas supérieure sauf chez les malades ayant une maladie co-existante sévère
• R-CHOP est le standard pour les lymphomes B agressifs mais pour combien de temps?
81
TAKE HOME MESSAGES
LLC
• Diagnostic facile ( CMF)
• On ne traite que les formes graves
• Interêt du FISH à chaque ligne
• Fonction rénale +++
• Immunochimiothérapie
• Attention aux infections+++
• Thérapeutiques ciblées +++
LNH folliculaire
• Biopsie non invasive
• On ne traite que les formes graves
• Fonction cardiaque +++
• Immunochimiothérapie ( R-CHOP)
• Facteurs de croissance +++
• Thérapeutiques ciblées
TAKE HOME MESSAGES
LNH agressifs
• Biopsie non invasive
• Plus de formes ABC
• Traitement quelque soit le stade
• Fonction cardiaque
• Intérêt des facteurs de croissance
• Immunochimiothérapie
• Guérison
• Thérapeutiques ciblées ?
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