Longcarcinoom

Joop van den Brand, longarts

Meander Medisch Centrum

14 april 2014

Meest voorkomende kankersoorten in Nederland 2008

Sterftecijfers door kanker in Nederland

Sterfte in 2010 naar ICD hoofdgroep Bron: CBS

Sterfte naar afzonderlijke doodsoorzaken 2010

Ra

te p

er

100

,000

Ma

le P

op

ula

tio

n

Year

ONCOLOGY Epidemiology

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27.

Evolution of cancer death rates, males

Pancreas

Liver

Prostate

Stomach

Lung & bronchus

Colon & rectum

Leukemia

10

20

30

40

50

60

70

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Rate

per

100,0

00 F

em

ale

Po

pu

lati

on

Year

ONCOLOGY Epidemiology

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:26.

Evolution of cancer death rates, females

0

10

20

30

40 Uterus† Breast

Pancreas

Ovary

Stomach

Lung & bronchus

Colon & rectum

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Incidentie in Nederland

11500 nieuwe patienten per jaar, 10500

sterfgevallen per jaar.

80% man

Mediane overleving 8 maanden

Wat is (long)kanker?

Normale celgroei:

• In evenwicht

• Gereguleerd

Abnormale celgroei:

• Autonome celgroei

• Geen reactie op regulering

• Veroorzaakt door afwijking in het genoom

Mutatie

Repair

Oncogenen (k-Ras, EGFR)

Tumor suppressor genen (p53)

Kenmerk Benigne (goed) Maligne (slecht)

Begrenzing Scherp Onscherp, onregelmatig

(Pseudo-)kapsel Frequent Zelden

Groeiwijze Expansief Infiltratief

Groeisnelheid Laag Hoog

Necrose Zelden Frequent

Differentiatie Hoog Matig tot slecht

Cel/kernatypie Gering Sterk

Mitotische activiteit Gering Hoog

Risicofactoren

risico factoren

Wayne McLaren

51 jaar

“Marlboro Cowboy”

Carcinogene factoren

• Chemicaliën: (passief) roken, chroom,

nikkel,

cadmium, cyclische

koolwaterstoffen,

milieuverontreiniging

• Asbestvezels

• Ioniserende straling

Genetische predispositie

COPD, longfibrose,

littekencarcinoom

Aan roken gerelateerde kankersoorten

Belangrijkste factor

Long

Larynx

Mondholte

Slokdarm

Bijdragende factor

Pancreas

Blaas

Nier

Maag

Uterus

Blum A, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;545-557.

Aan roken gerelateerde kankersoorten

Asbestos and Lung Cancer

– Synergistisch risicofactor met roken

– Lange latentie periode

– NB: roken is geen risicofactor voor mesothelioom

Asbestos, smoking and Lung CA

Indeling niet-kleincellig longcarcinoom

Indeling niet-kleincellig longcarcinoom

stadium I; tumor zonder uitzaaiingen of ingroei

stadium II; klieren in aangedane long

stadium III; klieren buiten aangedane long, in mediastinum

stadium IV; uitzaaiingen in andere organen

Niet-kleincellig longcarcinoom Overleving per stadium in Nederland

Bron: Nederlandse Kankerregistratie, beheerd door IKNL © [maand] 2013

Niet-kleincellig longcarcinoom Overleving per stadium in Nederland (2003-2009)

Bron: Nederlandse Kankerregistratie, beheerd door IKNL © [maand] 2013

1-jaars overleving (%) 5-jaars overlving (%)

Alle stadia +/- 40 +/- 15

1A 92 67

1B 77 45

2A 86 47

2B 68 33

3A 58 16

3B 42 10

4 20 2

NON-SMALL CELL LUNG CANCER TNM stadia

NON-SMALL CELL LUNG CANCER lymfklier metastaseringspatroon

NON-SMALL CELL LUNG CANCER lymfklier metastaseringspatroon

Behandeling stadium I en II

Behandeling stadium I en II

Stadium I: chirurgie

Stadium II: chirurgie, gevolgd door adjuvante

chemotherapie.

onderzoeken voorafgaand aan operatie

longfunctie

ECG

fietstest

ventilatie/perfusie

scintigrafie

operatie

in opzet radicaal

chirurg/longarts beslissen tijdens operatie

Lobectomie, bilobectomie, pneumonectomie eventueel

met thoraxwandresectie of sleeve

Zo mogelijk (meestal) VATS-lobectomie

Nieuw: robotchirurgie.

operatie soorten

weefselsparend (wig/segments resectie)

1-2 kwabsverwijdering ((bi)lobectomie)

totale longverwijdering (pneumonectomie)

Casus, vrouw van 72 jaar

Voorgeschiedenis: hypertensie

Anamnese:

Casus, vrouw van 72 jaar

Voorgeschiedenis: hypertensie

Anamnese:

Sinds september stijfheidsklachten nek en

schouders, geduid als pmr.

Geen longklachten.

Roken stop sinds 30 jaar, 10 pack-years.

Was verkoopter kledingzaak

LO: gb

Casus, 72 jarige vrouw

PA EBUS klier pretracheaal:

Adenocarcinoom

Conclusie?

Behandeling?

Casus, 72 jarige vrouw

PA EBUS klier pretracheaal:

Adenocarcinoom

Conclusie: St IIIA NSCLC

Behandeling: Concurrent chemoradiotherapie

(cisplatinum/ etoposide)

Behandeling stadium III

Chemo-radiotherapie, zo mogelijk concurrent

Afhankelijk van performance en bestralingsveld

Ook na chirurgie met unexpected N2.

Behandeling stadium IV

Palliatieve chemotherapie

chemotherapie

adjuvant

neo-adjuvant

palliatief

voorwaarde chemotherapie

goede conditie; minstens in staat tot zelfverzorging en

meer dan 50% van de dag uit bed

meetbare afwijking

Behalve in adjuvante setting

cave co-morbiditeit

ECOG-score

Mucositis

Nausea/vomitus

Diarrhee

Cystitis

Steriliteit

Myalgia

Neuropathie

Alopecia

Long fibrose

Cardiotoxiciteit

Locale reactie

Nierinsufficientie

Myelosuppressie

Flebitis

ONCOLOGIE bijwerkingen

http://thorax.nvalt.nl/thoraxregexpbmj/content/vol59/issue10/images/large/tx20164.f1.jpeg

Casus, een vrouw van 71 jaar

Voorgeschiedenis: SVT’s

Anamnese:

Geen longklachten

Nooit gerookt.

Bronchoscopie

Geen tumor te zien.

PA spoeling en brush: adenocarcinoom, te

weinig materiaal voor mutatie analyse.

Hoe nu verder?

Hoe nu verder?

VATS met pleurabiopten en cytologie

pleuravocht:

Adenocarcinoom, EGFR mutatie positief

Mutaties bij NSCLC

EGF - receptor

Familie van 4 receptoren: HER 1, 2, 3 en 4.

HER 1 = EGFR

Extracellulair deel: receptor

Intracellulair deel: tyrosine kinase (eiwit dat een ander

eiwit kan fosforyleren)

Rol HER familie

Regulering celprocessen zoals proliferatie, differentiatie,

overleving, apoptose en motiliteit.

Activatie van de receptor vindt plaats door binding van

een ligand (bijv EGF)

30 liganden, 10 types dimeer, monomeren. Daarnaast

second messengers, transcriptiefactoren.

Het type celreactie is afhankelijk van al de

bovengenoemde en nog meer factoren.

Targeted therapy

Zeer veel aangrijpingspunten.

Geregistreerd:

Targeted therapy

Zeer veel aangrijpingspunten.

Geregistreerd:

Erlotinib, gefitinib, afatinib

Crizotinib.

Werkingsmechanisme

Erlotinib en gefitinib binden reversibel aan de ATP

binding site (intracellulair dus), waardoor de

fosforylatie en dus activatie van eiwitten in de

activerende pathways worden voorkomen.

Crizotinib bindt aan de ATP binding site van IGF

receptor.

Een jaar later

TKI resistentie bij EGFR mutatie

T790M mutatie (50%). Mutatie in het egfr die de

affiniteit voor ATP weer herstelt ondanks reversibele

TKI. Wel gevoelig voor irreversibele remming

(afatinib)

Cellijnen met de T790M mutatie die niet door een tki

worden geremd, groeien gewoon door terwijl de egfr

gemuteerde cellijnen wel afnemen. De

karakteristieken van de weer gegroeide tumor zijn

dus anders geworden.

MET-amplificatie (20%). Gen coderend voor HGFR, een

Transmembraan tyrosine kinase (ligand hepatocyte

growth factor), wordt te veel afgeschreven.

Afatinib

Afatinib bindt irreversibel (covalent) aan de ATP binding

site, bovendien wordt naast her-1, ook her-2 en her-4

geremd. Ook wordt de receptor met T790M mutatie

geremd.

Verder beloop casus

Verwezen naar Groningen voor verdere behandeling in

trial verband (afatinib toen nog niet geregistreerd)

Symptomen

klachten bij eerste artsenbezoek

0%

20%

40%

60%

80%

100%

klachten geen klachten

Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.

31% Stadium III

38%

Stadium IV

24% Stadium I

7% Stadium II

Niet-kleincellig longcarcinoom stadium bij presentatie

groeisnelheid van tumor

tijd

aan

tal

cell

en

klachten

zichtbaar

geen klachten

onzichtbaar

Glassberg AB, et al. Everyone’s Guide to Cancer Therapy. 1997;540-544.

Ihde DC, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;911-948.

Longkanker symptomen

Primaire tumor

Hoest

Dyspnoe

Wheezing

Hemoptoe

Thoracale pijn

Postobstructie pneumonie

Algemeen

Gewichtsverlies/anorexie

Zwakte

Koorts

Anemie

Regionale metastasen

Vena cava superior syndroom

Heesheid

Dysphagie

Metastasen op afstand

Bot pijn

Centraal zenuwstelsel

symptomen (hoofdpijn,

dubbelzien, uitval etc)

Niet-kleincellig longcarcinoom metastaseringspatroon

Niet-kleincellig longcarcinoom metastaseringspatroon

hersenen

lymfklieren

pericard

long

pleura

lever

bijnieren

bot

Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

Vena cava superior syndroom

Vena cava superior syndroom

Vena cava superior syndroom

Centrale tumor

Atelectase

Pleuravocht

Hersen metastasen

Hersen metastasen

Botmetastasen

Bijniermetastasen

Ribmetastase

Paraneoplastische syndromen

Endocrine Hypercalcemia Cushing’s syndrome Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone Carcinoid syndrome Gynecomastia

Neurologic Encephalopathy Peripheral neuropathy Eaton-Lambert syndrome

Skeletal Clubbing of digits Pulmonary hypertrophic osteoarthropathy

Hematologic Anemia Thrombocytosis

Thrombocytopenia

Disseminated intravascular

coagulation

Cutaneous Hyperkeratosis Dermatomyositis

Other Nephrotic syndrome Secretion of vasoactive

intestinal peptide with diarrhea

Anorexia or cachexia

Fever

Fatigue

Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;868.

Paraneoplatische verschijnselen

ONCOLOGIE Patienten management

Therapeutische

beslissing

Klinische

bevindingen

Kanker diagnose

Therapeutische

intentie

Biopsie beeldvorming

Stadieren

Weefseldiagnose/ biopsie

Small cell lungcancer (SCLC)

Non small cell lungcancer (NSCLC)

Mutatie?

Weefseldiagnose

Bronchoscopie

(CT-geleide) longpunctie

long biopt (VATS)

Mediastinoscopie

EBUS

EUS

LUNG CANCER Bronchoscopy

CT-geleide punctie

VATS

EBUS

EBUS

EBUS

plaveiselcelcarcinoom

adenocarcinoom

IASLC/ ATS/ ERS classification of lung adenocarcinoma

Adenocarcinoma in situ (premaligne)

Minimaal invasief adenonocarcinoma in situ

(< 5mm)

Invasief adenocarcinoom

Survival van eerste twee is 100% na resectie.

bronchoalveolaircel carcinoma

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

missed lung cancer

missed lung cancer

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS/ EBUS

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

PET

Activiteit in de laesie ventraal in de linker bovenkwab. Verdacht voor maligniteit.

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

pancreas mass

adrenal mass

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Beeldvorming

X-thorax

CT-scan

MRI-scan

EUS-FNA

mediastinoscopie

PET

CT/MRI-scan hersenen

CT-scan/echo bovenbuik

Botscan

beenmerg

Radiotherapie

Primair curatief

Palliatief

Post-operatief, bij positief resectievlak

Primair

Bij St III

Steeds meer bij st I en II.

Palliatief

Bij pijnlijke metastase, bijv. Skeletmetastasen

Bij bedreiging myelum

Bij hersenmetastasen.

radiotherapie

Hyperfractionering

4D

kleincellig carcinoom

incidentie

1800 nieuwe gevallen per jaar

1000 man.

Incidentie daalt.

stadiering

Volgens TNM classificatie

Behandeling volgens onderscheid limited disease cq

extensive disease.

behandeling

Limited disease (st I-III)

Chemotherapie cisplatinum/ etoposide gecombineerd

met 45 Gy radiotherapie. Bij voorkeur gelijktijdig met

2 sessies radiotherapie per dag.

Extensive disease (st IV)

Palliatieve chemotherapie Cisplatinum/ etoposide

Ihde DC, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 1997;911-948.

Lassen U, et al. Cancer Treatment. 1995;414-420.

Soriano AF, et al. Current Cancer Therapeutics. 1998;177-191.

SMALL CELL LUNG CANCER Survival by stage

Median Survival – Median Survival – 5-Year Survival

Untreated Patients Treated Patients (%)

(wk) (mo)

Limited disease 12 14-20 10%-20%

Extensive disease 5 8-12 3%-5%

Targeted therapy?

Moeilijk, met name mutaties in tumor

suppressorgenen als p53 en RB1, veel

moeilijker te ‘targeten’.

PARP inhibitie

EINDE