İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi...

94
İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 45 Haziran 2016, Ankara

Transcript of İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi...

Page 1: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

İLAÇLAR ve BÖBREK

Prof Dr BilalYILDIZEskisehir OsmangaziÜniversitesi

ÇocukNefroloji BilimDalı

TubulerHastalıklarKursu,4‐5Haziran2016,Ankara

Page 2: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

‘Her şey zehirdir ve hiçbir şey zehirsiz değildir. Yalnız dozunda alınan şeyler,                  zehir olmaktan çıkar’

Paracelsus,1490‐ 1541

Page 3: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

İlaçların tubuluslardan geçişi        ‘Transport enzimleri’  

• Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC)• ATP binding cassette (ABC) taşıyıcılar • Megalin ve cubilin: reseptör aracılı endositozile LMW protein emilimi : Aminoglikozitlerinhücreye ana giriş yolu

Page 4: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC): Tekbirmaddeninkonsantrasyongradiyenti ileveyaikincibirmaddeninkonsantrasyongradyenti nedeniilegerçekleşeneşleştirilmişmaddetransportunaolanaksağlayantaşıyıcılardır:a‐ Organik anyon taşıyıcıları (probenisid ileinhibe

edilenOAT1 veOAT3,organikanyontransportpolipeptidleri,multidrugve toksinekstrusion proteinler(MATEs),peptid taşıyıcıları)

b‐ Organic katyon taşıyıcıları (OCT2 gibi) c‐ Organik karnitin/zwitterionik taşıyıcılar

Page 5: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• ATP binding cassette (ABC) taşıyıcılar : ATP hidrolizi ile oluşan enerjiye gereksinim duyan ve tubulden atım görevi yapan taşıyıcılardır (multidrug‐resistant protein 1 (MDR1), breast cancer resistance protein ve multidrug‐associated resistance proteins (MRP2/4) 

Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015

Page 6: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Organik katyonların işlenmesi• Hücre içine giriş: bazolateralOCTs ile hücre içine geçerler. Hücre içinin negatif olması bu geçişleri kolaylaştırır. 

• Lümene sekresyon:  H+ ile elektronötral değiş – tokuş yapılarak (bir SCL türü taşıyıcı olan multidrug ve toksin atım protein (MATE 2/2K) ve (bir ATP türü taşıyıcı olan multidrug‐resistant protein 1 (MDR1) sayesinde gerçekleştirilir.  Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015

Page 7: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

1‐ OCT taşıyıcıları için rekabet : simetidin ve trimetoprim ile ortaya çıkan serum kreatinin artışı2‐ OCT taşıyıcılarında ortaya çıkan polimorfizmler ile nefrotoksisite ortaya çıkabilir : metformin3‐ MDR1 digoksin taşır ve kinidin ile etkileşime girebilir. Digoksin ve kinidin birlikte kullanımı ile digoksintoksitesi görülebilir. 

Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015

Page 8: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Organik anyonların işlenmesi• Önce sodyum dikarboksilatkotransporterler (NaDCs)  ile gerçekleştirilmiş sodyum ve dikarbosilatların[R(COO−)2, örneğin α‐KG, hücre içine geçişi gerçekleştirilir. 

• Lümene sekresyon: Bir ATP türü taşıyıcı olan (multidrug‐associatedresistance proteins (MRP2, MRP4) ve bir solüt taşıyıcı (OAT4) kullanılır.  Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015

Page 9: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• OAT1 inhibitörü olan probenisid penisilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde uzatır

• OAT3’ten yoksun farelerde penisilin ekskresyonuyetersizdir. 

• OAT1 ve OAT3’ten yoksun farelerde loop ve tiaziddiüretiklerine cevap çok azalır, antiviral ajanların işlenmesi defektif hale gelir

• Metotreksat kandan hücre içine OAT ile alınır. NSAID, OAT inhibe edebilir ve MTX ve NSAI birlikte kullanıldıklarında MTX toksisitesi gelişebilir. 

Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015

Page 10: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Nefrotoksisite riski taşıyan hastalar• Dehidratasyon• Sepsis• Renal yetmezlik • Önceki veya mevcut böbrek hastalıkları

• Kardiovasküler hastalık• Diyabet• Daha önce radyokontrastmaddelere maruz kalmış olmak 

• Prematürite Girardi,Drug Saf,2015

Page 11: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Nefrotoksik bir ilaca maruz kalma

• Akut böbrek hasarı (Akut tubular nekroz, akut intersitisyal nefrit ve trombotik mikroanjiopati)

• Renal tubular disfonksiyon• Nefrotik sendrom• Kronik böbrek yetmezliği

Page 12: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Direkt tubulerhücre toksisitesi

Aminoglikozitler, amphoterisin B, kalsinörininhibitörleri, sisplatin, MTX, foskarnet, kontrast maddeler, pamidronat, asetaminofen, vankomisin, IVIG 

İmmun aracılı renal toksisite

Beta‐laktamlar, kinolonlar, rifampisin, makrolitler, sülfanomidler, tetrasiklin, NSAIDs, diüretikler, fenitoin,  ranitidin, allopurinol, asiklovir

Vazokonstrüksiyon Siklosporin A, takrolimus, vasopressorler

İntraglomerularperfüzyondadeğişim

NSAIDs, ACEI, ARB

Kristal birikimi Asiklovir, sülfanomid, MTX, triamteren, DNA‐giraz inh.

Sıvı‐elektrolit değişiklikleri

NSAID, amfoterisin B

Glomerulopati /NS NSAIDs, kaptopril, interferon, penisillamin,

TMA Siklosporin A, takrolimus, kemoterapötik ajanlar

Diğer: Osmotik nefrozis (mannitol ve Ig) ve rabdomiyoliz

Page 13: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Beta‐Laktam antibiotikler

• ABH oluşturma sıklığına ilişkin gerçek veriler bulunmamaktadır.  

• Çoğu beta laktam antibiyotik güvenilir olmakla birlikte ATIN riski her zaman vardır. 

• Nefrotoksik beta laktam antibiyotikler oligürik veya non‐oligürik ATN yapabilirler.

Page 14: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Beta laktam toksisitesi1‐ Tubuler hücrelerde birikme: sefaloridin ve imipenem PT hücrelerine OAT sistemi (OAT1 veOAT3) yolu ile girer ve burada geçici yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler. Cilastatin bu sistemi bloke eder ve birikimi önler. 2‐ Mitokondriyal solunumun yarışmalı inhibisyonu : hedef proteinlerin asilasyonu3‐ Lipid peroksidasyonu4‐ Hipersensitivite reaksiyonları

Fanos and Cuzzolin,Comprehensive pediatric nephrology,2008

Page 15: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Sefalosporin nefrotoksisitesi genellikle önerilen tedavi dozlarının üzerindeki uygulamalarda ortaya çıkar ve %2 vakada serum Cr artış 

• Karbapenemler de nefrotoksisite ile ilişkilidirler ve en toksik olanı imipenemdir. 

• Seftirakson ve sefoperazon nefrotoksikolmadığı öngörülür

• Pretermlerde görülen beta laktam ve sefalosporin nefrotoksisitesindeki temel risk faktörü bu antibiyotiklerin uzun süreli kullanımıdır

Girardi,Drug Saf20015;Cataldi L,DisChildFetalNeonatalEd.2005

Page 16: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Jensen J‐US,  BMJ Open 2012

Page 17: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Aminoglikozit nefrotoksisitesi

• Aminoglikozit kullanan hastalarda akut böbrek hasarı gelişme oranı %6‐26 arasında değişmektedir.

• Hastanede ilaç kaynaklı gelişen akut böbrek hasarı vakalarının yaklaşık yarısı aminoglikozit kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. 

• Antibiyotikler ile gerçekleşen ABH vakalarının ise %80’i aminoglikozitler ile ilişkilendirilmiştir.

Fanos , J Chemoth, 2001

Page 18: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011

Page 19: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

1‐ Mezangiyal hücre kasılması: UF Kf ve GFR azalır2‐ Mezangiyalproliferasyon3‐ Yüksek dozlarda neutrophil infiltration4‐ Glomerul filtrasyonbariyerindeki negatif yükü nötralize eder ve proteinüri oluşabilir

Aminoglikozitler glomerulleri de etkiler

Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011

Page 20: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

1‐ Başlangıçta tubulushasarı ile başlayan ve ATII ve adenozin yolu ile oluşan tubuloglomerulerfeedbak (TGF) 

2‐ TGF sonrasında renalvasküler yapılarda ve mezangiyal alanda VK yapan maddelerin üretimi 

Aminoglikozitler renal kan akımını azaltır 

Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011

Page 21: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Akut böbrek hasarı tedavinin 5‐7 günlerinde ortaya çıkar ve genellikle non‐oligüriktir, konsantrasyon defekteleri vardır ve bazen de hastalarda poliüri görülür. 

• Komplet veya inkomplet Renal Fankoniveya Bartter benzeri bir sendrom görülebilir

• Tubular enzimüri (alanin aminopeptidaz, b‐D‐glukosamin ve fosfataz alkalin) toksisitenin ilk bulgusudur 

• Hipokalemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi,  hipokalsemi ve asidoz

Page 22: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Daha önce böbrek fonksiyonlarında değişme olan ve düşük dozlarda uzun süre aminoglikozitkullanımı kronik tubulointersitisyal nefrite yol açabilir

• Nefrotoksisiteyi belirlemek için serum Cr düzeyi ne olursa olsun proksimal tubulus hasar belirteçlerine bakılması önerilmektedir 

• Vakaların çoğunda aminoglikozit antibiyotiğin kesilmesini izleyen 21 gün içinde serum Cr düzeyleri normale döner

Jansen,Am JPerinatol 2015;Mina,Curr Opin Pediatr2016

Page 23: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

‘Risk Faktörleri’• İlacın dozu, Uygulama süresi, Doz aralığı• Öncekiböbrekhastalığı• Dehidratasyon• Hepatik disfonksiyon• Yenidoğanlarda hipoksi veRDS• GramnegatifSepsis• Birlikte uygulanan nefrotoksik ilaçların varlığı: NSAIDs,diüretikler,amfoterisin B,siklosporin,sefalosporinler,vankomisin

• PEM• Hipopotasemi vehipomagnezemi

Page 24: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara
Page 25: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• ‘…..once‐ and threetimes‐daily aminoglycoside antibiotics appear to be equally effective in the treatment of pulmonary exacerbations of cystic fibrosis, and they presented evidence of their low nephrotoxicity in children……..’ Smyth AR,Bhatt J.Cochrane DatabaseSyst Rev.2014;2:Cd002009.

• ‘….Extended interval dosing of aminoglycosides in neonates is safe and effective, with a reduced risk of serum drug concentrations outside the therapeutic range….’ Nestaas E,ArchDisChildFetalNeonatalEd2005

• ‘…once‐daily dosing aminoglycoside scheduleprovides similar or even potentially improved efficacy and safety…’ Contopoulos‐Ioannidis,Pediatrics.2004

Page 26: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara
Page 27: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Hangi aminoglikozit en düşük nefrotoksisiteye sahiptir?

• neomisin> gentamisin > tobramisin > amikasin> netilmisin

Page 28: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Serum dip ve pik düzeyler

• Serum dip  düzeylerinin amikasin için < 10 mg/ml ve diğer aminoglikozitler için : < 2 mg/ml olması önerilir

• İlaç monitörizasyonu genel olarak önerilmekte ise de, uygun izlem sırasında bile nefrotoksisite gelişebilir

‘…neither monitoring drug serum peak levels nor dosage adjustment had any effect on nephrotoxicity…’

Verpooten GA,Dordrecht:Kluwer;2003.

Page 29: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Vankomisin

• Sıklık: %5‐7 (ağır hasta hastalarda : % 5–30)• Nefrotoksisite riski, temel olarak, ilacın dozuna ve tedavi süresine bağlıdır

• Proksimal renal tubulus hücrelerinde oluşan oksidatif stres (ratlarda antioksidanilaçlarkoruyucudur),iskemi veATIN

• Mitokondriyal hasar• Kompleman veinflamasyon ???

Page 30: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Geri dönüşlü akut tubular nekroz ve ATIN gelişen iki temel bozukluktur

• Vakalar genellikle asemptomatik seyreder, tek bulgu serum Cr artıştır. 

• Genel risk faktörleri: serum dip değeri >15mg/L, uzun tedavi süresi, eşlik eden KC hastalığı ve birlikte uygulanan nefrotoksikilaçların varlığı

Page 31: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Nefrotoksisite erken (<8 gün) veya geç dönemde (%13 kadar vaka , >8 gün) ortaya çıkabilir. 

• Geç dönemde ortaya çıkan toksisite ile serum dip değerleri arasında korelasyon olmadığı bildirilmiştir. Bu vakalarda <1 yaş ve birlikte alınan diğer nefrotoksik ilaçların varlığı bağımsız risk faktörü olarak tanımlanmıştır

Knoderer,Annals ofPharmacotherapy,2015

Page 32: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Vankomisin ile beraber piperasilin‐tazobaktam veya aminoglikozit tedavisi uygulamaları toksisite riskini arttırır

• Tosisiteden kaçınmak için genellikle MIC <1 için serum dip düzeyinin 10–12 mcg/mL olması istenir

• Yüksek MIC değerlerinin saptandığı izolatlar için vankomisin doz artışı nefrotoksisite riskini büyük oranda arttırdığı için, doz artışı yerine başka bir alternatifin  (linezolid gibi) düşünülmesi gerekir

Hwang, JournalofMicrobiology, ImmunologyandInfection, 2015Le,JournalofthePediatricInfectiousDiseasesSociety,2015

Page 33: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

‘….vancomycin nephrotoxicity can be betterdetermined by area under the concentration time 

curve (AUC) than trough consentrations…AUC indicatescumulative exposure over a 24 hours period…’ 

• Yeni veriler vankomisin tedavisi alan çocuklarda klinik iyileşmenin sıklıkla önerilen vankomisinserum hedef düzeylerine  varmadan gerçekleştiğini göstermektedir. Bu amaçla kişisel eğri altında kalan alan / minimum inhibitör konsantrasyon oranının (AUC/MIC) daha iyi bir hedef gösterge olduğu ve MIC< 1µg/mL için AUC/MIC >400 olması önerilir. 

BalancingVancomycinEfficacyandNephrotoxicity:ShouldWeBeAimingforTroughorAUC/MIC?CurrentOpinion PediatricDrugs,2015

Page 34: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Anti‐viral ilaçlarİlaç  Neden Klinik / patolojik özellikler

AsiklovirveGansiklovir

Tubulustakristal oluşması sonucu obstrüktifnefropatiDirekt renaltubulartoksisite, 

Sıklık: gansiklovir % 2‐6 –asiklovir: % 5‐10; çoğu kez asemptomatik; artmış serum Cr, kristalüri, piyüri, hematüri, proteinüri, ilacın kesilmesi iledüzelen non‐oligürik akut ABH;hidrasyon normal olduğunda da ortaya çıkabilir; tedavide probenisid yararlı olabilir; patoloji: tubular nekroz olmadan intersitisyel inflamasyon

Burnham, Drug Facts and Comparisons, 2002;  Reusser , Blood , 2002 

Page 35: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Mason,NEngl JMed2008

Asiklovir ilişkili                       iğne biçimli kristaller

Page 36: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Yenidoğanlarda asiklovir tedavisi ile vakaların % 17–35’inde nefrotoksisite ortaya çıkabilir. Nefrotoksisite klasik olarak 48 saat içinde ortaya çıkar ve dehidratasyon veya ek nefrotoksik ilaç uygulaması ile yakından ilişkilidir.

• Asiklovirin taşınmasında rol oynayan organik asit taşıyıcıları aynı zamanda beta laktamantibiyotikler için de (özellikle seftriakson) kullanılmaktadır. Bu tür tedavi kombinasyonları ciddi nefrotoksisite riski taşırlar

Vomiero,PediatrNephrol 2002; Steinberg,JPediatr2015

Page 37: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

İlaç  Neden Klinik / patolojik özellikler

Cidofovir Tubulerapoptozis

Sıklığı: % 24; %12 vakada proteinüri görülmüş; probenisid ve hidrasyonnefroksisite riskini azaltır; caspaz‐3 inhibisyonu ile nefrotoksisite önlenir; IGF‐1, hepatosit büyüme faktörükoruyucu olabilir

Page 38: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Amfoterisin B deoksikolat, Amphoterisin B lipid kompleks ve 

lipozomal Amphoterisin B

• Doza bağlı nefrotoksisite gösterir• Yarılanma ömrü yaş ile ters orantılıdır • Çocuklardaki nefrotoksisite sıklığı bilinmiyor. Yenidoğanların dikkate alınmadığı bir çalışmada (Dutta, Pediatr Infect Dis J, 2012) oran : %42 

Page 39: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Amfoterisin B nefrotoksisitesineilişkin risk faktörleri

• Toplam doz • Tedavi süresi • Doz şeması• Tuz kaybının varlığı• Kullanılan ek ilaçlar (diüretikler, aminoglikozitler, siklosporin gibi diğer nefrotoksik ilaçlar) 

• Bazal böbrek fonksiyonu• Yaş

Goldman, TheJournalofClinicalPharmacology,2007

Page 40: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Nefrotoksisite mekanizması

(1) Afferent arteriyolar vazokonstriksiyon(2) Amfoteresin B, distal tubuler hücrelerde  

kolesterole bağlanır. Böylece distal tubulustakihücrelerde porlar açılır. H, Na ve Cl iyonlarının geri kaçışı ile ortaya çıkan distal renal tubular asidozortaya çıkar (asidoz ve hiponatremi). Öte yandan bu porlardan lümene K ve Mg geçişi olur, hipopotasemi(yaklaşık % 50) gelişebilir. 

Page 41: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Hücre içine giren amfoterisin B nefrojenikdiyabetusinsipidusa yol açar: Gs‐alpha proteinleri ve/veya adenilat siklaziinhibe eder ve vazopresinrezistansı ile poliürioluşur. 

• Klinik görümümü distal renal tubular asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, poliüri ve vazokonstrüksiyona sekonder gelişen GFR azalması (serum Cr artış) oluşturur

Zietze etal.Nat.Rev.Nephrol.2009

Page 42: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Amfoterisin B                            nefrotoksisitesini azaltma 

• Lipozomal formları kullanmak : çocuklarda ve yenidoğanlardabu formun kullanılması ile nefrotoksite sırası ile %6’ya ve ‘%0‐20’ ye kadar azalabildiği bildirilmiştir 

• Amfoterisin B infüzyonu öncesinde 10‐15 cc/kg SF vermek veya yenidoğanlarda>4mEq/L Na desteği vermek

Sideri,JClin PharmTher, 2012;Karadag‐Oncel,EarlyHumDev2013;Goldman,JPediatr Hematol Oncol.2004

Page 43: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

NSAID

Batlouni, Arq Bras Cardiol 2010 

Page 44: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

PG temel etkileri PGE2 ve PGI2 ile gelişen VD (afferent ve efferentarteriollerde COX‐1 ve COX‐2 vardır), Na+ geri 

emiliminin inhibe edilmesi, COX ekspresyonu renin üretiminin uyarılması ve ADH’nın baskılanması   

Page 45: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

NSAID etkisi ile  1‐ RBF azalması ile GFR 

azalır ve Na retansiyonu, HT ve ödem gelişebilir

2‐ NSAID renin üretimini azaltır. Aldosteron azalır, hiperkalemi ve asidozoluşur.

3‐ NSAID ile artan ADH su tutulmasını uyarır ve hiponatremi gelişebilir.    

Kim,Electrolyte BloodPress.2007

Nayır,ödem,2012

Page 46: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

NSAID ile gelişen renal klinik olaylar

• Vazomotor ABH• Nefrotik sendrom ve ATIN : oligürik ve nonoligürik ABH, nefrotik düzeyde proteinüri, eozinofili, pyüri

• KBY• Na retansiyonu, Hiponatremi, Hiperkalemi

Page 47: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

NSAID Nefrotoksisitesi

• Çocuklardaki sıklığı bilinmiyor (erişkinlerde %1‐5 kadardır)

• Nefrotoksisite kullanılan ilacın dozuna, hangi NSAID ilacın kullanıldığına ve etkilenme süresine bağlıdır

• Dehidratasyon ve ACE inhibitörü kullanmak nefrotoksisite gelişmesini riskini artırır

• İlacın alımından 1‐5 gün sonra oligürik veya nonoligürik ABH meydana gelebilir. Genellikle geri dönüşlüdür. 

Page 48: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Huerta, Am J Kidney Dis, 2005

Page 49: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Parasetamol

• Tedavi veya toksik dozlardaki (%1‐2) alımlar ile ABH gelişebilir (akut tubular nekroz ve proteinüri, granular silendir, hematüri ve piyüri

• Serum Cr 7 gün içinde pik yapar ve ilacın kesilmesi ile bir ay içinde geri döner

Page 50: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Temel mekanizma tubular hasar ve apoptozistir. [Toksik metaboliti olanN‐acetyl‐p‐benzo‐quinone imine(NAPQI)birikiminedeniilesulfatların veindirgenmişglutatyonun azalması,vebunabağlıoksidatif süreçlerin(lipidperoksidasyonu veROSartışı)gelişmesi]

• Mezankimal kök hücrelerde H2O2 artışı, c‐Jun N‐terminal kinase ve p38 (JNK/p38) yolağının fosforilizasyonu ve caspaz 3 aktivasyonu yaptığı da gösterilmiştir.

• Yüksek ve düşük dozlar böbrekte intersitisyalfibroblastaları aktive edebilir, ancak yalnızca yüksek dozlarda tubular hücre sağ kalımı  azalır.

Page 51: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Tedavi için temel olarak N‐asetil sisteinönerilir. 

• Toll‐like reseptör4blokerleri antioksidanveanti‐inflamatuar özellikleriilerenal vehepatiktoksisiteyi önlemedeetkinolabilir.

• Satkara (Citrus macroptera)Fruit,Thearubigins,Sundarban Honey,Artemisiapallens methanol extract….vb

Salama,Exp Ther Med,2015

Page 52: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Kemoteropötik ilaçlarİlaç Neden Klinik

Sisplatin GFR azalır ve direkt tubulartoksisitegörülür, Toksisitedoza bağlıdır

Nefrotoksisite akut veya kronik olabilir. Poliüri, proteinüri, tubular K, P, Mg (hipomagnezemi toksisitenin çarpıcı bir özelliği) ve amino asit kaybı olur. Toksisiteyiönlemek için hidrasyon temeldir, mannitolve SF yeterli idrar çıkışı sağlayabilir. Serbest radikal temizleyicileri (sodium thiosulfat) ve N‐Asetilsistein koruyucu   

CYC Nefrotoksik değildir, SIAD gelişebilirMTX Tubuler

Obstrk. ve direkt tubulartoksisite

GFR azalır ve serum Cr artar, hidrasyon ve idrarın alkalinizasyonu önleyici olabilir, karboksipepdidaz‐G (CPDG) MTX serum düzeyini hızla düşürür,  MTX kesilmesi ile 2 hafta içinde düzelme 

Page 53: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Genel olarak transplantasyon olan hastaların %25 inde nefrotoksisite gelişir

• Nefrotik sendrom tedavisi gören hastaların %9 kadarında akut dönemde serum Cr artış saptanır. Uzun dönemde de nefrotoksisitegörülebilir – birinci yılda %4, sonraki beş yılda %15 ‐ 40 

Sinha,Indian JNephrol.2013;Husseini,Nephrol DialTransplant,2005

Kalsinörin inhibitörleri

Page 54: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Smith,1987–2010AreportoftheNorthAmerican pediatricrenaltrialsandcollaborativestudies,PediatrTransplant,2013

Page 55: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• 10 yıllık izlem sonrasında vakaların %60’ında ağır allograft nefropatisi gelişmektedir. Uzun izlemler allograft nefropatisinin en önemli nedeninin kalsinörin inhibitörleri ile geliştiğine işaret etmektedir. 

Nankivell ,NEngl JMed.2003

Page 56: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Nefrotoksisite temel olarak afferentarteriyoler ve intrarenal vazokonstrüksiyon, azalan renal akım ve GFR sonucunda oluşur. 

• Nefrotoksisite tedavinin ilk haftasında ortaya çıkar ve alınan ilacın dozuna ve pik serum düzeyine bağlıdır. 

• İlacın kesilmesi ile düzelen serum Cr artışı ve HT görülür

Akut nefrotoksisite

Page 57: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

‐ RAS aktivasyonu (siklosporinin JGhücreleredirektetkisiveindirekt olarakETartışınacevap)

‐ Endotelial disfonksiyon sonucundavazodilatasyon (PGveNO)yapanpeptit üretimindeazalma,vazokonstrüksiyon (Endotelin veTXA2)yapanpeptitlerde artış

‐ Sempatik tonusta artış ‐ Siklosporin ilişkili NFAT inhibisyonu ile PGE2 

sentezinin azalması VK etkilerin güçlenmesi:NFAT,COX‐2ekpresyonunun anauyarıcılarındanbiridir:NAFTinhibisyonu ilePGE2üretiminiazalır

Page 58: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Reaktif oksijen ve nitrojen ürünlerinin artışı• Vasküler endoteliyal hasara (VK,iskemi vetrombosit agregasyonunda artış)bağlı gelişen idiosinkrazik HUS benzeri etki

• Tubulopati:  endoplasmik retikulum stresi, pro‐apoptotik proteinlerin indüklenmesi ile tubular ve endoteliyal hasar/hücre ölümü

Page 59: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Kronik toksisite

ZununiVahedetal.,BioImpacts,2015

Page 60: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Kronik arteriyopati: afferent arteriollerdegelişenhyalinozis:arteriyal lümendaralması:düzkashücrelerineolanbuetkininnedenibilinmiyor

• Tubulointersitisyal değişiklikler: arteriyopativelümendaralması,apoptozis,serbestoksijenradikalleri,TGF‐β (azalmışNOüretimi,artmışATII)

• Glomerular değişiklikler (global glomerularsklerozis): arteriyoler hyalinozis sonucugelişeniskemi

Page 61: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Genetik faktörler: siklosporin P‐glikoproteinpompasınınsustratıdır.Bupompanınekspresyonundaazalmasiklosporindüzeylerindeartmayanedenolur.P‐glikoprotein geninde TT genotipi olan donorlerden yapılan nakil sonucunda alıcılarda, P‐glikoprotein ekspresyonunun azalması ile, kronik siklosporinnefrotoksisitesi ortaya çıkar [OR] 13.4, 95% CI 1.2‐148)]. 

Hauser ,JAm Soc Nephrol 2005

Page 62: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Elektrolitlerde görülen değişiklikler• Hiperpotasemi: %4• Hipomagnezemi: %60• Hiponatremi: Nakildensonra%77,3aysonra%6

• Metabolik asidoz : Tubular hasarsonucundaortayaçıkar.Buetkihiperpotasemi sonucundaamonyumsekresyonunun suprese olmasıilegerçekleşir.

• Hipofosfatemi• Hiperürisemi• Hiperkalsiüri

Page 63: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Hiperpotasemi (%4) • Kortikal toplayıcı tubullerde Na‐K‐ATPase aktivitesinin azalması 

• K kanallarını inhibeedilmesi 

• Mineralokortikoidreseptörlerinin azalması 

• Cl reabsorbsiyonununartması ile K kanalları çalışamaz hale gelmesi 

Bennett,Cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity,2016

Page 64: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Hipomagnezemi (%60) : Sıklıklaasemptomatiktir.Mgemilimiileilgilihenlekulpukalınçıkankolundaklaudin‐16ekspresyonununazalmasıvedistal tubulustaTRPM6mRNA veEGF’nin eşzamanlıolarakdownregülasyonu ilegereçekleşir.

Page 65: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Hiponatremi (Nakildensonra%77,3aysonra%6):EGFepiteliyal sodyumkanallarınınaktivasyonunuazaltabilir.Birbaşkanedensodyumklorid kanallarınınekspresyonununazalmasıolabilir.

• Hiperürisemi: glomerular vetubular etkilerleürikasitatımıazalmıştır.Semptomatik olabilir

Page 66: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Takrolimus

• Daha az nefrotoksik ?? (Efficacy Limiting Toxicity Elimination (ELITE) Symphony study, N Engl J Med. 2007; Ojo, Chronic renal failure aftertransplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med, 2003)

• Hiperkalemi (kortikal tubulustakiNaKATPaz’ın daha selektif inhibitörüdür)

• Hiperürisemi• HUS

Page 67: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Krejči ,Biomed 2010,veTranspl Int,2010

Page 68: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Kalsinörin nefrotoksisitesiönleme ve tedavi

• Protokolden çıkarma, dozu minimuma çekme• Omega‐3yağasitleri:tromboksan senteziniazaltır,sonuçlarçelişkili

• Kalsiyum kanal blokerleri: VKönler,sonuçlarçelişkili,çünkükronikdeğişiklikler(vasküler vetubulointersitisyel)

• Pentoksifilin:GFRveserumCRetkilideğil• Thromboksan sentezinhibitörleri:GFRverenal kanakımınaetkisiyok

• Lökotrien reseptörantagonistleri:deneyselolaraketkili

Page 69: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Tanım: kontrast maddenin uygulanmasından sonra 48 saat içinde serum Cr düzeyinin > 0.5 mg/dl mutlak artışı veya bazal serum Cr düzeyinde %25’lik bir artış 

• Klinik: non oligürik serum Cr artışı (nadiren oligürik). Serum Cr düzeyi 3‐5 günlerde pik yapar ve genellikle 14 gün içinde normale döner. Vakaların <%1’i diyaliz ihtiyacı gösterir

• İdrar tetkiki: tubular proteinüri, granülersilendir, düşük FeNa (<%1)

Kontrast madde nefrotoksisitesi

Page 70: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Caiazza,BioMed Research International,2014;Barrett,JAm Soc Nephrol,1994

Page 71: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Risk faktörleri

• Önceden var olan renal bozukluk • Konjestif kalpyetmezliği• Hipovolemi• Küçükyaş• BirlikteNSAIDvediüretik kullanımı• Kontrast maddenin özelliği: yüksek ozmolalite, vizkozite ve büyük volümler (düşük osmolaliteli iohexol veya iodixanolkullanmak tosisite riskini azaltır)

Page 72: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Vasudevan veKamath,ManualofPediatric Nephrology,2014

Page 73: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• İlaçlarla ilişkili ATIN, tip B idiosinkratik non‐IgEaracılı immun bir reaksiyondur. immun hasar hücre aracılı bir proçestir. Lenfositik infiltrasyon, tubular hasar ve tubulitis başlıca patolojik bulgulardır

Tubulointersitisyel Nefrit (ATIN)

Joyce,PediatrNephrol,2016

Page 74: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Krishnan,IranianJournalofKidneyDiseases,2015

Page 75: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Joyce,PediatrNephrol,2016

Page 76: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Krishnan,IranianJournalofKidneyDiseases,2015

Page 77: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Joyce,PediatrNephrol,2016

Page 78: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Çocuklarda ATIN sıklığı : %7• Klasik bulgular olan döküntü , artralji ve ateş sadece %10‐15 vakada bir arada görülür.

• Erişkin hastalarda en önemli neden ilaçlar (%70) ve enfeksiyonlardır (%15) 

• Çocuklarda ATIN etyolojisi : ilaçlar ??!!  Biyopsi ile kanıtlanmış vakalarda çoğunlukla idiopatik (muhtemelen otoimmun) ATIN, ‐sıklıkla üveit ile birlikte (TINU) – en sık görülen etiyolojiyi oluşturabilir

Page 79: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Vakaların çoğu non oligürik veya poliüriktir. Ağır vakalarda oligüri görülebilir. 

• Üveit sık görülür. Genellikle asemptomatiktirveya ışığa hassasiyet gibi minör bulgular verebilir. Bazen ATIN hemen öncesinde de saptanabilir veya daha sonra gelişebilir. 

• Nadiren steroid tedavisine yanıtlı sensorinöral işitme kaybı olabilir

Page 80: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

SEMPTOMLAR‐ Yorgunluk‐ İştahsızlık, kilo kaybı‐ Baş ağrısı‐ Yan ağrısı‐ Artralji‐ Miyalji

BULGULAR ‐ Ateş: %27.3 ‐ Deri döküntüsü: %15 ‐ Kostovertebral açı hassasiyeti

Page 81: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

LABORATUAR BULGULARI (SERUM)• Artmış serum Cr ve BUN düzeyleri• Hiperkloremik metabolik asidoz• Sıklıkla renal kayıp ile oluşan hipokalemi veya üremi /hiperkalemi• Hipernatremi• Sıklıkla hipofosfatemi veya üremi / hiperfosfatemi• Hiperürisemi• Artmış IgE düzeyi ve eozinofili• Anemi • Lökositoz, yüksek ESH ve CRP

Page 82: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

• Normokrom normositik anemi : ATIN eritropoetin üreten peritubuler hücreleri etkileyebilir

• Hemolitik anemi: İlaçlar ile gelişen ATIN’eeşlik edebilir

Page 83: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

LABORATUAR BULGULARI (İDRAR)

• Proteinüri: örneğin retinal bağlayıcı protein / Cr oranı• Mikroskopik hematüri• Piyüri : > %1 eozinofilüri (Wright boyaması)• İzostenüri• Glikozüri• Fosfatüri ve düşük TPR • Bikarbonatüri• Aminoasidüri

Page 84: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Jahnukainen,Pediatr Nephrol,2013;Wu, Clin JAmSoc Nephrol,2010

Page 85: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Genel yaklaşım

• Açıklanamayan ABH olan vakalarda her zaman ATIN düşünülmeli, etken olabilecek ilaçlar kesilmelidir

• ATIN düşünülen ve etkenin kesilmesinden sonra 5 gün içinde düzelme görülmeyen olgulara biyopsi yapılmalıdır

Page 86: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

İlaçla ilişkili ATIN ve Biyopsi

• Patologların genel yaklaşımı: Eozinofilikinfiltrat > 10 eozinofil / 20x büyütme alanı saptanmış ise ATIN nedeni bir ilaç olabilir

• Tubuler bazal membranda immun kompleks birikimi (anti TBM antikorları) son derece nadirdir : rifampisin, allopurinol, fenitoin ve metisilin

Page 87: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Tedavi

• Destek tedavisi• Steroid (2mg/kg/günmaks:60mg,4‐8hafta),İmmunsupresif tedavi(azatioprin)steroid ilebirliktekullanılabilir,Steroid intolerası veyasteroide cevapsızlıkvarsaMMFkullanılabilir

• Steroid tedavisine yanıt yoksa tanı gözden geçirilmeli: özellikle nefronofitizi ?!

Page 88: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Nefrotoksisite önleme stratejileri

1‐ Alternatifiniz varsa nefrotoksik ilaç seçmeyin: birilaçseçmekiçinönemliparametrelerdenbirioilacınnefrotoksik olmamasıdır.Örneğinazteronam aminoglikozitlere alternatifolabilir

Page 89: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

2‐ Yüksek riskli hastalara nefrotoksik ilaç uygulamayın: 

KBH ve önceden var olan böbrek hastalığı pekçoknefrotoksik ilaçmajor riskfaktörleridirler.Sepsisin kendisinefrotoksisite içinmajor riskfaktörüdür.Diabetes mellitus aminoglikozitler,NSAIDs,ve ACEinhibitörlerinin tosisite riskiniarttırır.Hastanınhidrasyonu yeterliolmalıdır.Öncedenyapılanhidrasyon pekçokilacınnefrotoksisite riskiniazaltır:amfoterisinB,aminoglikozitler ve NSAIDs,

Page 90: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

3‐ Varsa kullanacağınız ilacın daha az nefrotoksik olan bileşimini kullanın: 

‐ lipozomal amfoterisin B/konvansiyonelamfoterisin B‐ netilmisin /diğeraminoglikozitler‐ teikoplanin /vankomisin‐ seftazidim böbrekiçinengüvenilir3.kuşak

sefalosporin gibigörünmektedir.‐ NSAIDdışıaneljezikler,hemodinamik

stabilitesi vehidrasyonu yetersizhastalardatercihnedeniolabilir.

Page 91: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

4‐ İlacın dip serum düzeyleri ölçülebiliyorsa önerilen düzeyleri kullanmak nefrotoksisiteyiazaltabilir: aminoglikozitler vevankomisin

5‐ Nefrotoksik ilaç kombinasyonlarından kaçının: 

‐ sefalosporinler ve aminoglikozitler‐ sefalosporinler veasiklovir‐ vankomisinve aminoglikozitler

Page 92: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

6‐ Tedavi süresini sınırlayın:  aminoglikozitler ile>10güntedaviriskiarttırır,birkaçayaraylayapılanaminoglikozit tedavikürlerinefrotoksisite riskiniarttırabilir

7‐ Böbrek hasarı gelişmekte olduğunu erkenden belirlemeye çalışın:  

Page 93: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

Girardi, Drug Saf, 2015

Page 94: İLAÇLAR ve BÖBREK...İLAÇLAR ve BÖBREK Prof Dr Bilal YILDIZ Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Tubuler Hastalıklar Kursu, 4‐5 Haziran 2016, Ankara

8‐ Renal hasar varsa ilacı kesin: ATIN,nefrotiksendrom,TTP‐HUSveobstrüktif üropati

9‐ Yeni geliştirilmiş ilaçları pediatride dikkatle kullanmak zorunludur

10‐ Renal yetmezlik durumunda ilacın dozunu veya doz aralığını yeniden düzenlemek gerekir