KNMP KENNISDOCUMENT GENEESMIDDELEN EN … · Hemodialyse 8 Intermitterende dialyse 9 Continue...

KNMP KENNISDOCUMENTG E N E E S M I D D E L E N EN DIALYSE

KON

INKL

IJKE

NED

ERLA

ND

SE M

AAT

SCH

APP

IJ T

ER B

EVO

RDER

ING

DER

PH

ARM

ACIE

OKTOBER 2017

COLOFON

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der PharmacieAlexanderstraat 11 2514 JL Den Haag

Het project waarin doseringsadviezen zijn ontwikkeld voor dialysepatiënten, is gesubsidieerd door ZonMW. Medefinanciers zijn de KNMP en de Nierstichting.

Het KNMP Kennisdocument Geneesmiddelen en dialyse is opgesteld door C.M. (Marc) de Leeuw, apotheker.

Een woord van dank voor het meelezen aan: • mw. B. M. (Brigit) Wensveen• mw. M. (Minke) Kranenborg• mw. M. (Marleen) Journee-Gilissen• mw. M.J. (Jacqueline) Krol-van Straaten• dhr. B. (Bart) Kremers

Versie oktober 2017

Hoewel bij het samenstellen van dit kennisdocument de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kunnen de KNMP en de opsteller ervan geen aansprakelijkheid aanvaarden voor eventuele schade die zou kunnen voortvloeien uit enige drukfout of andere onjuistheid die in dit kennisdocument kan voorkomen.

3GENEESMIDDELEN EN DIALYSE

KNMP KENNISDOCUMENTG E N E E S M I D D E L E N EN DIALYSEINHOUDSOPGAVE

1 Inleiding 4

2 Dialyse 5

Epidemiologie 5

Kwaliteit van leven 5

Dialysepopulatie 6

Acuut nierfalen 7

3 Dialysetechnieken 8

Hemodialyse 8

Intermitterende dialyse 9

Continue hemodialyse 9

Peritoneale dialyse 10

Keuze dialysemethode 11

4 Farmacokinetiek bij dialyse 12

Absorptie 12

Distributie/eiwitbinding 12

Eliminatie 12

Effect dialyse op kinetiek 12

5 Medicatie bij dialyse 14

Overzicht meest gebruikte medicatie 15

Medicatiefouten 16

6 Medicatiebewaking 17

Basis voor adviezen 17

Opbouw adviezen 17

Effect dialyse 18

Literatuur 19

4 KNMP KENNISDOCUMENT

1 I N L E I D I N GGeneesmiddelgebruik bij dialysepatiënten is complex: dialyse beïnvloedt de farmacokinetiek van veel ge-neesmiddelen, dialysepatiënten gebruiken veel geneesmiddelen en medicatiefouten komen bij hen veel voor.1 Omdat deze patiënten een sterk verslechterde nierfunctie of geen nierfunctie hebben is de eliminatie van geneesmiddelen vaak verstoord. Dat kan bijvoorbeeld leiden tot verhoogde toxiciteit. Daarbovenop komt dan nog de vraag welk effect dialyse heeft op de toch al veranderde farmacokinetiek bij verminderde nierinsufficiëntie.

Dialyse kan helpen om de verwijdering van een geneesmiddel uit het lichaam te versnellen waardoor het risico op bijwerkingen en/of toxiciteit kleiner wordt. In welke mate dat gebeurt, verschilt sterk per geneesmiddel en per dialysemethode. Aanpassing van de dosis, het doseringsinterval of uitwijken naar een alternatief kan nodig zijn.

Aan de andere kant kan versnelde eliminatie door dialyse juist verlies aan werkzaamheid geven. Soms is daarom na dialyse een aanvullende dosis nodig of moet een geneesmiddel na dialyse worden gegeven.

In de praktijk blijkt er behoefte te zijn aan eenduidige, evidence-based, doseringsadviezen bij dialyse. Apothekers en artsen en moesten tot op heden zelf op zoek naar literatuur en per geneesmiddel bepalen of en hoe de dosering moest worden aangepast. Dat leidde tot verschillende en soms tegenstrijdige adviezen, met voor patiënten mogelijk ernstige gevolgen.

Met het opstellen van doseringsadviezen voor geneesmiddelen bij dialysepatiënten wil de KNMP bijdragen aan optimaal gebruik van geneesmiddelen bij dialysepatiënten. De doseringsadviezen zijn toegespitst op de twee hoofdtypen die er bij dialyse zijn te onderscheiden: hemodialyse en peritoneale dialyse (zie hoofdstuk 3: Dialysetechnieken). Hiervoor zijn in de G-Standaard twee contra-indicaties beschikbaar: ‘Dialyse hemodialyse’ en ‘Dialyse peritoneaal’.

Het Kennisdocument Geneesmiddelen bij dialyse is vooral bedoeld om uitleg te geven over de adviezen die voor de verschillende dialysemethoden zijn opgenomen in de G-Standaard. Verder wordt er achtergrondinformatie gegeven die helpt bij de interpretatie van de adviezen en het lezen van de bijbehorende risicoanalyses. De adviezen en de risicoanalyses zijn terug te vinden op de KNMP Kennisbank en knmp.nl.


2 D I A LYS E EPIDEMIOLOGIE Bijna 6.500 patiënten dialyseren in de 107 Nederlandse dialysecentra. Van hen is 64% ouder dan 65 jaar.2

Dialyse is een vorm van nierfunctievervangende behandeling waarbij er geen perspectief is op genezing. Niertransplantatie is een beter alternatief, maar is door comorbiditeit en gebrek aan donoren vaak niet of niet op korte termijn mogelijk. De levensverwachting bij patiënten die dialyse ondergaan, is relatief beperkt. De helft van de nierpatiënten die tussen het 45e en 65e levensjaar start met dialyse, overlijdt binnen 5 jaar.3

KWALITEIT VAN LEVEN Dialyse geeft een ernstige inbreuk op de kwaliteit van leven. Zowel de dialysebehandeling zelf als de gebruikte geneesmiddelen kunnen complicaties geven. Daarbij hebben dialysepatiënten een sterk verhoogd cardiovasculair risico.

De symptoomlast die dialysepatiënten ervaren is hoog (zie tabel 1). Zo hebben dialysepatiënten een vochtbe-perking en krijgen de meeste patiënten (strenge) dieetadviezen opgelegd zoals natrium- en kaliumbeperking. De algehele conditie verslechtert vaak in de loop van de tijd en veel dialysepatiënten hebben een zogeheten dia-lysekater. Die ontstaat doordat in korte tijd een grote verandering optreedt in de samenstelling van het bloed. Daarbij kunnen ook grote schommelingen optreden in de bloeddruk. Als er (te) veel vocht wordt afgevoerd kan kramp, misselijkheid en duizeligheid ontstaan.3 Een ander nadeel is dat het leven van de patiënten in sterke mate wordt bepaald door het dialyseritme. Dat geldt bij zowel hemodialyse als peritoneale dialyse (zie hoofdstuk 3: Dialysetechnieken).

Sommige patiënten kiezen ervoor niet meer te beginnen met met dialyse of ze besluiten de behandeling te staken om de ongemakken van dialyse niet (langer) mee te maken. Zij worden dan verder behandeld in een conservatief traject. Dat is een behandeling die gericht is op maximaal behoud van de nierfunctie en behandeling van symptomen.4 Van de kwetsbare ouderen besluit 5-10% zelf binnen 6 maanden na start te stoppen met dialyseren.2


Tabel 1. Prevalentie symptomen bij chronisch nierfalen en dialyse

Symptoom Prevalentie bij chronisch nierfalen stadium 5 of dialyse mediaan (range)

Prevalentie in de laatste 2 weken voor het overlijden mediaan (range)

Vermoeidheid 82% (5-100)

Dyspneu 52% (5-82) 34% (18-46%)

Slapeloosheid 47% (14-82%)

Pijn 52% (21-64%) 49% (30-73%)

Mondproblemen 52% (46-58)

Hoesten 47% (46-47%)

Anorexie 48% (21-64%)

Depressie 26% (8-51%) 25%

Angst 27% (20-41%) 25%

Obstipatie 28% (18-63%)

Delier/verwardheid 26% (13-68%

Misselijkheid 39% (30-44%) 13% (13-34%)

Oedeem 55% (42-73%) 21%

Duizeligheid 44% (37-50)

Jeuk 62% (49-73%) 22%

Gewichtsverlies 25% (18-32%)

Bron: Janssen ea. 2008 [5]

DIALYSEPOPULATIE Nierfunctievervangende therapie (dialyse of niertransplantatie) wordt toegepast bij patiënten met eindstadium nierfalen. De overstap naar dialyse is het sluitstuk van het zogeheten predialysetraject. In de predialysefase wordt de patiënt voorgelicht en voorbereid op de verschillende vormen van nierfunctievervangende behandeling: hemodialyse, peritoneale dialyse of een zogeheten preëmptieve niertransplantatie. Dat is een transplantatie in de fase dat nieren nog net voldoende functioneren en de patiënt nog geen nierfunctievervangende therapie nodig heeft.6


Het type patiënt dat dialyse ondergaat is veranderd sinds de jaren ‘60 toen dialyse voor het eerst werd toegepast. Waren het eerst betrekkelijk jonge patiënten met glomerulonefritis of polycystische nierziekte, nu zijn het vaak oudere mensen met diabetes mellitus of hypertensie als oorzaak van nierfalen met multimorbiditeit.7

De afgelopen decennia is er een trend geweest om dialyse te starten bij een relatief hoge restfunctie, maar dat bleek geen verbetering te geven. Door patiënten relatief ‘gezond’ aan dialyse te laten beginnen, hoopte men betere be-handelresultaten te behalen. Uit de United States Renal Data System bijvoorbeeld bleek dat tussen 1996 en 2005 het percentage patiënten dat dialyse startte met een eGFR van > 10 ml/min/1,73 m2 is toegenomen van 19 tot 45%. De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) waarbij dialyse meestal gestart wordt, varieert van 5-15 ml/min/1,73 m2. 7

ACUUT NIERFALEN Nierfunctievervangende therapie wordt verder toegepast bij patiënten die met acuut nierfalen zijn opgenomen op de intensive care (IC). Het gaat dan meestal om continue therapie in de vorm van continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) of continue veno-veneuze hemodiafiltratie (CVVHDF), zeker indien er sprake is van hemodynamische insta-biliteit (zie ook hoofdstuk 3: Dialysetechnieken).

Acuut nierfalen is vaak het gevolg van multi-orgaanfalen. De meest voorkomende oorzaak van acuut nierfalen bij ic-patiënten is acute tubulusnecrose. Dit wordt meestal veroorzaakt door renale ischemie (hypotensie, sepsis) of een intoxicatie (geneesmiddelen of contrastmiddel). Ook kunnen beide oorzaken tegelijk een rol spelen. Acuut nier-falen is vaak reversibel, toepassing van dialyse is dan slechts tijdelijk nodig.8


3 D I A LYS E T EC H N I E K E NEr zijn twee hoofdvormen van dialyse: hemodialyse en peritoneale dialyse. Bij hemodialyse wordt met een circuit buiten het lichaam bloed uit het lichaam gepompt. Nadat het bloed gezuiverd is van afvalstoffen, zouten en overtollig vocht, wordt het weer in het lichaam teruggepompt.

Peritoneale dialyse vindt plaats door dialysevloeistof in de buikholte te brengen. Via het peritoneum (buikvlies) vindt uitwisseling van afvalstoffen en zouten plaats vanuit het bloed naar de dialysevloeistof. Hieronder worden deze methoden uitgelegd.

HEMODIALYSE Het principe bij hemodialyse is uitwisseling van stoffen tussen bloed en een kunstnier. Dialysaat is een ‘ideale’ oplossing van water en elektrolyten. Uitwisseling van stoffen verloopt via diffusie, het transport vindt plaats over een semipermeabele filter.

Overtollig vocht wordt verwijderd door drukverschillen (ultrafiltratie) tussen het bloed en dialysaat.8 Hemodialyse haalt 10-15% van de capaciteit van normaal functionerende nieren3.

Hemodialyse valt ruwweg uiteen in twee vormen: intermitterende hemodialyse en continue hemodialyse. Deze subtypen worden hieronder verder toegelicht.

Figuur 1: Hemodialyse

slagader

ader

shunt

Hoe werkt hemodialyse (HD)?

bloedpomp

luchtbelopvanger

kunstnier

spoel-vloeistof

metafvalsto�en

spoel-vloeistof

�lterbloed

spoelvloeistof

In de kunstnier kunnenbloedlichaampjes niet door

het �lter, maar afvalsto�en wel.

© Maaike Wijnands / Nierstichting Bron

: Nie

rstic

hting


INTERMITTERENDE HEMODIALYSE Bij deze dialysevorm gaan patiënten met eindstadium nierfalen enkele keren per week naar een dialysecentrum, meestal drie keer voor een sessie van 4 uur. Ook andere schema’s zijn mogelijk, zoals 6 maal per week 2 uur. Een andere optie is nachtelijke hemodialyse thuis: 4 tot 6 maal per week 7 tot 8 uur.3

CONTINUE HEMODIALYSE Continue hemodialyse vindt vrijwel altijd plaats op de IC (zie ook onder). Continue methoden vallen uiteen in:

• continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH)

• continue venoveneuze hemodialyse (CVVHD)

• continue venoveneuze hemodiafiltratie (CVVHDF) Strikt genomen is hemofiltratie geen dialyse omdat het een andere techniek is dan dialyse. Met hemofiltratie is de klaring van grotere moleculen bijvoorbeeld groter dan bij hemodialyse.8

CVVHDF is een combinatie van hemofiltratie en hemodialyse. De meest gebruikte continue niervervangende therapie is continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH).9

Figuur 2 geeft de eigenschappen van de verschillende nierfunctievervangende therapieën weer.

Figuur 2: Kenmerken van verschillende nierfunctie vervangende therapieën

intermitterende hemodialyse

continue nierfunctie vervangende therapie

peritoneale dialyse

Hemodynamische stabiliteit – ++ ++

Vloeistofverwijdering + +++ +

Correctie van acidose ++ +++ ++

Ongelimiteerde (par)enterale voeding - ++ +/-

Klaring kleine moleculen (MW < 500 Da) +++ +++ +

Grote(re) moleculen (MW 500 Da) +/- 1 ++ 2 +

Toegangsmorbiditeit + + +/-

Antistollingsbehandeling nodig + ++ -

MW = molecuulwaarde.*De min- en plustekens geven toenemende graden van affectiviteit weer.1 Afhankelijk van filter.2 Klaring van grote(re) moleculen kan worden verhoogd met stijgende ultrafiltratiesnelheid.

Bron: Kooman ea. 2001 [8]


PERITONEALE DIALYSE Bij peritoneale dialyse brengt de patiënt via een katheter dialysespoelvloeistof in de buik. Het peritoneum (buikvlies) fungeert daarbij als filter. Het buikvlies is zeer goed doorbloed. Afvalstoffen en vocht stromen vanuit het bloed naar de dialysevloeistof. Dit gebeurt via osmose, doordat de dialysespoelvloeistof een hoge glucoseconcentratie heeft.

De spoelvloeistof bevindt zich 24 uur per dag in het peritoneum. Na enkele uren moet deze ververst worden. Met deze continue vorm van dialyse wordt ongeveer zo’n 5 tot 10% van de capaciteit van normaal functionerende nieren bereikt. Patiënten kunnen na een training zelf thuis dialyseren.3

Figuur 2: Peritoneale dialyse

Bron

: Nie

rstic

hting


Bron

: Nie

rstic

hting

APD EN CAPD Er zijn twee typen peritoneale dialyse, automatische peritoneale dialyse (APD) en continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD). Bij APD wisselt de patiënten met een machine gedurende de nacht elke 2 tot 3 uur automatisch de dialysevloeistof. Overdag blijft de buik dan gevuld met de spoelvloeistof. Soms is nog een extra handmatige wissel nodig. Bij CAPD wisselt de patiënt handmatig de vloeistof 4 tot 5 keer per dag. Dit kost per keer ongeveer een half uur.3.

KEUZE DIALYSEMETHODE Gelijkwaardige behandelingen In medisch opzicht zijn peritoneale dialyse en hemodialyse gelijkwaardige behandelingen. Bij beide typen dialyse is de overleving steeds verder toegenomen gedurende de afgelopen jaren. Diverse onderzoeken tonen geen duidelijk verschil in overleving of kwaliteit van leven tussen de beide dialysetechnieken.3

Hemodialyse vs. peritoneale dialyse Hemodialyse en peritoneale dialyse zijn zowel thuis als in het dialysecentrum uit te voeren, maar peritoneale dialyse gebeurt in de praktijk meestal thuis. Peritoneale dialyse is ook mogelijk op het werk of op school. Beide dialysevormen zijn ’s nachts en overdag uitvoerbaar.

De keuze voor de vorm van dialyse is afhankelijk van de omstandigheden. Medische redenen kunnen toepassing van peritoneale dialyse onmogelijk maken, bijvoorbeeld bij chronische darmziekten, buikvliesontsteking in het verleden of verklevingen in de buikholte door buikoperaties. Ongeveer 13% van de patiënten dialyseert met peritoneale dialyse, 87% ondergaat hemodialyse.

Het gebeurt regelmatig dat patiënten van peritoneale dialyse overstappen op hemodialyse, na drie jaar is ongeveer 20% van de patiënt overgestapt, bijvoorbeeld omdat het buikvlies is beschadigd door de hoge concentratie glucose in de spoelvloeistof. Ook infecties, psychosociale factoren of technische problemen kunnen een overstap nodig maken.3

Intermitterende vs. continue dialysetechnieken Bij patiënten met acuut nierfalen die op de IC zijn opgenomen, worden intermitterende hemodialyse en continue hemofiltratie het vaakst gebruikt. Continue technieken lijken voordeel te hebben bij ernstig zieke patiënten, omdat ze het vochtvolume meer geleidelijk corrigeren en ze superieur zijn in het verwijderen van uremische toxines vergeleken met intermitterende technieken. Tot nog toe is er geen duidelijk verschil gevonden in invloed op sterfte tussen continue en intermitterende niervervangende therapieën.10 Dit is conform verwachting omdat de sterfte voornamelijk samenhangt met het achterliggende ziektebeeld. Herstel van de nierfunctie zou in theorie sneller gaan na continue dialyse omdat bij intermitterende dialyse sterke wisseling in de volumetoestand en vaker hypotensie voorkomt. Dat zou vaker aanleiding geven tot renale ischemie.8


4 FARMACOKINETIEK BIJ DIALYSE Wat de invloed van dialyse is op de farmacokinetiek van een renaal geklaard geneesmiddel, verschilt sterk per middel. De mate waarin dialyse een geneesmiddel verwijdert, is afhankelijk van de wateroplosbaarheid, molecuulgewicht, eiwitbinding en verdelingsvolume1. Daarnaast heeft nierfalen zelf invloed op de farmacokinetiek. De meest bekende en voorkomende wijziging is de afname in geneesmiddelexcretie (zie ook Kennisdocument Verminderde Nierfunctie) waardoor het risico op toxiciteit toeneemt. Daarnaast kunnen ook absorptie, distributie en metabolisme gewijzigd zijn bij eindstadium nierfalen. De factoren die een rol spelen in de adviezen worden hieronder nader uitgelegd.

ABSORPTIE Bij patiënten met eindstadium nierfalen varieert de absorptie en biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen sterk. Het mechanisme hiervoor is multifactorieel en begint bij de pH in het maagdarmkanaal. Ureumretentie als gevolg van nierfalen zorgt voor een hoge instroom van ureum in de darm. Door bacterieel urase kan dit worden omgezet in ammonia, de pH neemt toe waardoor de absorptie van zwak basische geneesmiddelen kan toenemen. Verder is gebleken dat bij nierfalen de barrièrefunctie van de darmen is gereduceerd waardoor de geneesmiddelabsorptie op een onvoorspelbare manier kan toenemen.1

DISTRIBUTIE/EIWITBINDING Veel geneesmiddelen worden na absorptie in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten. Albumine is daarvan het meest voorkomende eiwit. Eiwitbinding beperkt de verdeling van het geneesmiddel over de weefsels.

Bij eindstadium nierfalen kan de eiwitbinding echter zijn afgenomen. Dat komt doordat in deze situatie hypoalbuminemie vaak voorkomt. Ook ondervoeding en een eiwitarm dieet hebben invloed op de hoeveelheid plasma-eiwitten. De albumineconcentratie fluctueert door de veranderingen in plasmavolume (vochtverlies) die plaatsvinden tijdens dialyse. Uit een studie bleek dat de albumineconcentratie tijdens 2-4 uur hemodialyse toenam met 6 g/L.1

Een van de meest bestudeerde geneesmiddelen in dit verband is fenytoïne. Fenytoine is een belangrijk geneesmiddel om epileptische aanvallen bij dialyse te voorkomen. Fenytoïne heeft een kleine therapeutische breedte en een niet-lineaire kinetiek waardoor een kleine toename van de dosering kan leiden tot een grote toename van de plasmaspiegel. De vrije fractie van dit middel hangt sterk samen met zowel effectiviteit als toxiciteit. Uit vele onderzoeken is gebleken dat de vrije fractie bij dialysepatiënten groter is dan bij gezonde controlepatiënten1. Onder normale omstandigheden is fenytoïne sterk eiwitgebonden (ongeveer 90%).11


ELIMINATIE De renale excretie van geneesmiddelen hangt af van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie (actief transport) en reabsorptie (passief). Geneesmiddelen die voor hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van glomerulaire filtratie zullen bij eindstadium nierfalen veel minder worden uitgescheiden. Ook geneesmiddelen die voor hun eliminatie afhankelijk zijn van actief transport in de renale tubulus zullen bij nierfalen vertraagd worden uitgescheiden.12

EFFECT DIALYSE OP KINETIEK Bij toepassing van extracorporale dialysetechnieken kan de farmacokinetiek die door eindstadium nierfalen al sterk is veranderd, verder wijzigen. De halfwaardetijd die door nierfalen was verlengd, kan tijdens een dialyseperiode juist worden verkort. Spiegels kunnen na een dialysesessie gedaald zijn tot subtherapeutisch niveau waardoor het geneesmiddel niet of minder werkzaam kan zijn.

Fysisch-chemische eigenschappen geneesmiddel De mate waarin een geneesmiddel wordt gedialyseerd hangt in sterke mate af van de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel: molecuulgrootte, eiwitbinding, distributievolume en wateroplosbaarheid (zie ook hoofdstuk 3: Dialysetechnieken).

Een geneesmiddel met een groot verdelingsvolume (> 2 liter/kg) kan lastig te dialyseren zijn omdat na afloop van de dialysesessie redistributie vanuit de dieperliggende compartimenten kan optreden, het zogeheten reboundeffect. Daardoor neemt de plasmaconcentratie na afloop van de dialyse weer toe.13 De mate van rebound hangt verder af van de lengte van de dialyse en de bloed- en dialyseflowsnelheden.1


5 DIALYSE EN MEDICATIE Patiënten met eindstadium nierfalen op hemodialyse of peritoneale dialyse hebben veel comorbiditeit, zoals diabetes, hypertensie, coronaire hartziekten en anemie. Verder komt neuropathische pijn geregeld voor bij dialysepatiënten. Ook kunnen ze last hebben van pijn in de dialysehand omdat door de aangelegde shunt de bloedtoevoer naar de hand sterk afgenomen kan zijn. Daarnaast kan jeuk optreden, mogelijk door ophoping van afvalstoffen.14

Deze comorbiditeit en klachten maken dat dialysepatiënten veel geneesmiddelen gebruiken, gemiddeld 12. Dat komt neer op een gemiddeld aantal van 19 tabletten per dag.1

MEEST GEBRUIKTE MEDICATIE

Tabel 2 geeft een overzicht van de meest gebruikte medicatie bij dialyse en de bijbehorende indicaties.

Bij hemodialyse en hemofiltratie is antistollingsmedicatie nodig om te voorkomen dat zich bloedstolsels vormen in het dialysecircuit. Dit gebeurt meestal met laag moleculairgewicht heparines (LMWH’s). Die wor-den ingespoten aan het begin van het dialysecircuit. Dit brengt een probleem met zich mee: er moet een evenwicht worden gevonden tussen de kans op bloedingscomplicaties door het gebruik van LMWH’s en stolling van de kunstnier. Een goede oplossing voor dit probleem is er nog niet. In sommige centra wordt daarom natriumcitraat toegepast als anticoagulans. Dit vermindert de kans op bloedingscomplicaties maar is ook bewerkelijk. Antistollingsmedicatie is niet nodig bij peritoneale dialyse omdat er geen bloeduitwisse-ling plaatsvindt.8


Tabel 2: veel gebruikte geneesmiddelen bij dialyse

Geneesmiddel Reden voorschrijven bij dialyse

-Darbopoëtine (Aranesp)

-Epoëtine-beta (NeoRecormon)

-Methoxypolyethyleenglycol-epoëtine beta (Mircera)

-Epoëtine-alfa (Eprex)

Onvoldoende productie erytropoëtine door de nieren

-Ferrofumaraat

-Ferrioxidesacharaat (Venofer)

IJzergebreksanemie door netto verlies ijzer

-Sevelamer (Renagel)

-Calciumcarbonaat (Calci-chew)

- Lanthaan (Fosrenol)

- IJzer (Velphoro)

Hyperfosfatemie door nierfalen

-Alfa-calcidol (Etalpha)

-Paracalcitol (Zemplar)

-Cinacalcet (Mimpara)

Secundaire hyperparathyreoïdie

Antihypertensiva (bètablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten

Hypertensie

Statines (simvastatine, atorvastatine) Atherosclerose, veel voorkomend bij nierpatiënten

Trombotische salicylaten (acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium)

Trombocytenaggregatieremmer na een doorgemaakt TIA of CVA, na myocardinfarct, bij acuut coronair syn-droom, bij stabiele angina pectoris

Cumarinederivaten (acenocoumarol, fenprocoumon) Profylaxe en behandeling van trombo-embolische pro-cessen

Laagmocuulgewicht heparines (LMWH’s) Profylaxe en behandeling van trombose, ontstolling van het dialysecircuit1

Diuretica (furosemide, bumetanide) Bevordering urineproductie (hoge doseringen)

Analgetica (paracetamol, tramadol)

Hepatitis B-vaccin Verhoogde kans op hepatitis B-besmetting bij dialysepatiënten

Antibiotica Infecties

Laxeermiddelen (bisacodyl (tijdelijk gebruik), lactulosestroop, macrogol)

Obstipatie door o.m. opioïden, diuretica en ijzerpreparaten

Maagzuurremmers (omeprazol, pantoprazol

-Natriumpolystyreensulfonaat (Resonium)

-Calciumpolystyreensulfonaat (Sorbisterit, Zerolit)

Hyperkaliëmie door nierfalen

Bron: Medicijnwijzer voor nierdialysepatiënten.15


MEDICATIEFOUTEN De vele geneesmiddelen, de kwetsbaarheid van dialysepatiënten en lacunes in de communicatie tussen zorgverleners, verhogen het risico op medicatiefouten. Uit onderzoek van het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven bleek bijvoorbeeld dat de eigen apotheek vaak niet wist dat een patiënt dialyseerde en/of een verminderde nierfunctie had. Slechts 39,1% van de apotheken was hiervan op de hoogte. Dit verbeterde na invoer van een 3-maandelijkse medicatiecheck, communicatie hierover met de thuisapotheek en het gebruik van een gestandaardiseerde checklist waarmee zorgverleners zelfstandig gebruik van medicatie kunnen bevorderen. Na deze interventies was bij 87,0% van de patiënten eigen apotheek op de hoogte van de slechte nierfunctie van hun patiënten en hun verblijf in het dialysecentrum. Ook nam het aantal discrepanties tussen de medicatielijst van de eigen apotheek en die van het dialysecentrum af: van 5,9 naar 1,5 per patiënt. Discrepanties waren:

• voorgeschreven medicatie bij dialyse was onbekend in de openbare apotheek (39,1%)

• discrepanties in dosering (17,3%)

• ontbreken van medicatie die door andere artsen was voorgeschreven (30,9%) Het laatste punt leidde er bijvoorbeeld toe dat geen therapeutic drug monitoring werd uitgevoerd bij middelen die de nefroloog niet zelf had gestart, maar waarbij dat wel nodig was. Verder speelde therapieontrouw een rol bij dialyse. Polyfarmacie en onduidelijke of tegenstrijdige instructies waren daarvan een belangrijke oorzaak.16


6 MEDICATIEBEWAKINGOm medicatiebewaking bij dialyse te kunnen uitvoeren, is het noodzakelijk dat in het Apotheek Informatie Systeem (AIS) de contra-indicatie-aard Dialyse Hemodialyse of Dialyse Peritoneaaldialyse wordt vastgelegd bij de patiënt.

Al eerder beoordeelde de KNMP van een groot aantal geneesmiddelen of de dosering moet worden aangepast in geval van een verminderde nierfunctie. Van deze geneesmiddelen is nu ook beoordeeld of een aanpassing nodig is bij gebruik door dialysepatiënten.

Per geneesmiddel is een doseringsadvies opgesteld voor hemodialyse en peritoneale dialyse.

De contra-indicatie Hemodialyse is opgesplitst in aparte adviezen voor intermitterende hemodialyse en continue venoveneuze hemodialyse/hemo(dia)filtratie. Hemofiltratie valt officieel niet onder dialyse maar in de advisering is hemofiltratie meegenomen bij de contra-indicatie Hemodialyse.

Bij peritoneale dialyse is in de advisering geen verder onderscheid gemaakt tussen CAPD en APD.

BASIS VOOR ADVIEZEN Basis voor de adviezen zijn primaire wetenschappelijke literatuur (gezocht via PubMed) en registratiedossiers (SPC’s). Een multidisciplinaire werkgroep bestaande uit internist-nefrologen, ziekenhuisapothekers, een klinisch geriater en een openbaar apotheker, heeft de bronnen en de daarop gestoelde adviezen beoordeeld.

Uit de literatuur is informatie verzameld over de invloed van hemodialyse (continu en intermitterend) of peritoneale dialyse op de farmacokinetiek van het betreffende middel: halfwaardetijd, afname spiegels en percentage door dialyse verwijderde dosis. Deze gegevens zijn opgenomen in een risicoanalyse, samen met de argumenten die zijn meegewogen in de totstandkoming van het advies.

OPBOUW ADVIEZEN De adviezen bij dialyse gaan uit van de situatie die er al was door de ernstig verminderde nierfunctie. Daarom vermeldt de inleidende zin van het advies eerst hoe de farmacokinetiek is gewijzigd bij verminderde nierfunctie. Vervolgens wordt aangegeven of het geneesmiddel wordt verwijderd door dialyse. Is dat onbekend, dan wordt dat expliciet vermeld.

Enkele algemene uitgangspunten bij doseringen bij eindstadium nierfalen zijn:

• Aanpassen van de dosis. Dit kan door verlaging van de keerdosis of door verlenging van het inter- val tussen twee opeenvolgende doses. De keuze hiervoor hangt af van de behoefte aan stabiele spiegels (bijvoorbeeld voor een continu antimicrobieel effect van penicillines) bijwerkingen als gevolg van piekspiegels na intermitterende doses en patiëntgemak

• Door de toegenomen halfwaardetijd is de tijd tot steady-state toegenomen (4-5 keer de halfwaardetijd). Een oplaaddosis kan de tijd tot steady-state verkorten. Dat kan wenselijk zijn als bijvoorbeeld snel een adequate spiegel nodig is. Bijvoorbeeld bij de bestrijding van een infectie met antibiotica.14


EFFECT DIALYSE Per advies is aangegeven of het dialyse-effect bekend is, en zo ja, of het betreffende geneesmiddel wel of niet door dialyse wordt verwijderd.

Bepaling dialyseerbaarheid Bij de beoordeling van de dialyseerbaarheid van een geneesmiddel is gekeken wat studies vermeldden over:

• verschil in halfwaardetijd tijdens en tussen de dialysesessies

• procentuele spiegeldaling tijdens dialyseperiode (spiegel voor dialyse/spiegel na dialyse)

• percentage van de toegediende dosis dat is verwijderd door dialyse

Afgesproken is in de werkgroep dat bij het beoordelen van de wetenschappelijke studies zoveel mogelijk moet wor-den gelet op de procentuele spiegeldaling door dialyse. Op grond van de EMA-richtlijn17 voor bioequivalentiestudies is besloten dat bij een spiegeldaling van < 20% het effect van dialyse verwaarloosbaar is en het betreffende genees-middel niet is te dialyseren. De richtlijn van de EMA heeft betrekking op de farmacokinetische parameters Cmax en AUC, niet op spiegeldaling. Omdat er geen duidelijke parameters zijn die de dialyseerbaarheid bepalen, heeft de werkgroep gekozen voor deze benadering.

Niet dialyseerbaar Als een geneesmiddel niet te dialyseren is, dan geldt in principe de situatie bij een creatinineklaring < 10 ml/min. Zijn er voor die situatie voldoende data beschikbaar dan is bij het betreffende middel een doseringsadvies gegeven.

Wel dialyseerbaar Bij geneesmiddelen die in hoge mate worden verwijderd door dialyse moet rekening worden gehouden met het dialyseschema.

Dat kan leiden tot het advies om na de dialysesessie een aanvullende dosis te geven bovenop de dagelijkse dosering. Of - als eenmaal per dag wordt gedoseerd - de dosis na dialyse te geven. Bij meerdere keerdoses per dag kan één van de keerdoses die het dichtst bij het dialysemoment valt, gegeven worden na de dialyse.

Dialyseerbaarheid onbekend Bij geneesmiddelen waarvan niets bekend is over de dialyseerbaarheid bij de betreffende dialysetechniek, is per geneesmiddel afgewogen wat het juiste advies is.


LITERATUUR1 Velenosi TJ, Urquhart BL. Pharmacokinetic considerations in chronic kidney disease and patients requiring dialysis. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014 Aug;10(8):1131-43. 2 Richtlijn Pallitatieve zorg bij eindstadium nierfalen, Richtlijnwerkgroep Palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen, https://pallialine.nl/nierfalen, geraadpleegd juli 2017. 3 Factsheet dialyse, Nierstichting, https://www.nierstichting.nl/professionals/factsheets, geraadpleegd september 2017. 4 ‘Aan mijn lijf geen polonaise meer’. Meneer Sijbesma wil niet dialyseren. Wisselwerking april 2014, NVN. www.nvn.nl/files/nvn_nl/WW_apr_14_niet%20dialyseren.pdf 5 Janssen DJA, Spruit MA, Wouters EFM, Schols JMGA. Daily symptom burden in end-stage chronic renal organ failure: a systematic review. Palliat Med 2008; 22: 938-948. 6 Kievits F, Van Maanen H. Preëmptieve niertransplantatie onbenut. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:C107. 7 Jager KJ, Ocak G, Drechsler C, Caskey FJ, Evans M, Postorino M, Dekker FW, Wanner C. The EQUAL study: a European study in chronic kidney disease stage 4 patients. Nephrol Dial Transplant. 2012 Oct;27 Suppl 3:iii27-31. 8 Kooman JP, Van Bommel EFH, Van der Sande FM en Leunissen KML. Acute nierfunctievervangende therapie op de intensive-careafdeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145(48): 2317-21. 9 Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS. Handbook of Dialysis. Fifth Edition. 2015. ISBN 978-1-4511-4429-1. 10 Truche AS, Darmon M, Bailly S, Clec’h C, Dupuis C, Misset B ea. Continuous renal replacement therapy versus intermittent hemodialysis in intensive care patients: impact on mortality and renal recovery. Intensive Care Med. 2016 Sep;42(9):1408-17. 11 Informatorium Medicamentorum, KNMP, Den Haag. 12 Aronoff RA, Bennett WM, Berns JS, Brier ME, Kasbekar H, Mueller, BA ea. Drug prescribing in renal failure. Dosing guidelines for adults and children. Fifth Edition. American College of Physicians, Philadelphia, 2007. 13 Inrig JK. Drug dosing in dialysis patients. ASN Dialysis curriculum. University of Texas Southwestern Medical Center. Duke University Medical Center. www.asn-online.org/education/distancelearning/curricula/dialysis/DrugDosingInrig.pdf, geraadpleegd september 2017. 14 Smyth B, Jones C, Saunders J. Prescribing for patients on dialysis. Aust Prescr 2016 ;39(1):21-4. Review. 15 Medicijnwijzer voor (pre)dialysepatiënten, Nierpatiënten Vereniging Nederland. www.mijnzorgpagina.nl/assets/media/pdf/brochures/nvn-medicijnwijzer.pdf, geraadpleegd juli 2017. 16 Informatie verkregen via M. Kerskes, ziekenhuisapotheker, Catharina Ziekenhuis Eindhoven. 17 Guideline on the investigation of bioequivalence, EMA 2010. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf

KNMPAlexanderstraat 11

2514 JLDen Haag

T 070 373 73 73

F 070 310 65 30

KNMP KENNISDOCUMENT GENEESMIDDELEN EN … · Hemodialyse 8 Intermitterende dialyse 9 Continue...

Documents

Transcript of KNMP KENNISDOCUMENT GENEESMIDDELEN EN … · Hemodialyse 8 Intermitterende dialyse 9 Continue...