Onderbouwing van kinderdoseringen op basis van populatie PK-PD modellering

KNMP Congres, 4 oktober 2011

Catherijne

Knibbe

Wat weten we van een geneesmiddel als het op de markt komt?

•

Fase I: gezonde vrijwilligers•

Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten

•

Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten·

Leeftijd

·

Lichaamgewicht·

Nierfunctie

·

Leverfunctie

Wat weten we van een geneesmiddel als het op de markt komt?

•

Fase I: gezonde vrijwilligers•

Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten

•

Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten·

Leeftijd

·

Lichaamgewicht·

Nierfunctie

·

Leverfunctie

Hoe worden kinderen gedoseerd?

Met of zonder evidence:

In de praktijk worden kinderen meestal in mg/kg gedoseerd

per leeftijdsgroep veelal verschillende dosis in mg/kg

Hoe zou je willen doseren?

Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie

DOSEDOSEEfficacySafety

EfficacySafety

Hoe zou je willen doseren?

Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie

Drug Concentration

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

DOSEEfficacySafety

Drug Concentration

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

DOSEEfficacySafety

Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie

ontogenieX

andere covariaten

Hoe zou je willen doseren?

Onderzoeksvragen

•

Hoe identificeren we een veilig en effectief doseerregime in kinderen van verschillende leeftijden?

•

Hoe moeten we de dosering aanpassen voor een individueel kind in verschillende leeftijdsgroepen?

Traditionele benadering

PK en PD parameters worden

per patient berekend

De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011

Beperkingen voor kinderstudies

•

Aanvullende wet- en regelgeving•

Kleine patiënten aantallen

•

Diverse leeftijdscategorieën•

Verschillende geneesmiddelformuleringen

•

Beperkte mogelijkheden voor vena-punctie•

Beperkte af te nemen hoeveelheid bloed

•

Verschillende effect-uitkomsten•

Off-label gebruik is relatief geaccepteerd

Beperkingen voor kinderstudies

•

ongebalanceerde vs gebalanceerde designs:·

100 observaties

voor

patient A

·

1 observatie

voor

patient B

•

‘arme’ vs ‘rijke datasets:·

1-2 metingen

per patient

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24Time (hr)

Con

cent

ratio

n(m

g/L)

Simultane analyse van alle beschikbare gegevens

Populatiebenadering

De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011

Populatie PKPD modellering

•

Toepasbaar bij ‘arme’ datasets en combinatie van ‘arme’ en ‘rijke’ datasets (ongebalanceerde datasets )

•

Covariaten analyse identificeert voorspellers van variabiliteit in PK en PD (lichaamsgewicht, leeftijd, interacties etc)

•

Statistische geavanceerde wetenschappelijk basis voor onderbouwing van doseringen in speciale populaties.

Paediatric Projects 2007-2012

•

Morfine glucuronidering en u-opioid analgesie•

Midazolam CYP3A oxidatie en GABA-A sedatie

•

Aminoglycoside renale functie•

Propofol lever bloed flow en non-GABA-A sedatie

•

Busulfan chemoablatie•

Propofol in morbide obese kinderen (Cincinnati, OH, USA)

Bodyweight (g)Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

Clea

ranc

e (l/m

in)

500 3000 5500 8000 10500 13000 15500 18000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Morphine glucuronidering in kinderen

500 3000 5500 8000 10500 13000 15500 18000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Bodyweight (g)Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

Clea

ranc

e (l/m

in)

Morphine glucuronidering in kinderen covariaten analyse

Clea

ranc

e (l/m

in)

Clea

ranc

e (l/m

in)

Bodyweight (g)

Morphine glucuronidering in kinderen covariaten analyse vervolg

Leeftijd > 10 dagen

Leeftijd < 10 dagen

Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

Clea

ranc

e (l/m

in)

Vergelijking met literatuurwaarden

10

100

1000 10000

Clea

ranc

e (l/m

in)

Bodyweight (g)Krekels EH et al, Clin Pharmacokinet, 2011

0 1000 2000 3000 4000

-1.0

-0.5

0.0

0.5

ETA

on

CL

0 1000 2000 3000 4000-3

-2

-1

0

1

ETA

on

CL

Bodyweight (g)Bodyweight (g)

Simple model Covariate model

Advanced diagnostics and tools for the validation of covariate models

Krekels EH et al, Pharm Res, 2011

Traditioneeldosing schema

in ug/kg/h

Model-baseddosing schema

µg/kg1.5/h

Morphine

Time [min]

Con

cent

ratio

n [n

g/m

l]

Time [min]

Con

cent

ratio

n [n

g/m

l]

Prospectieve studie naar nieuw doseerregime

Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

Prospectieve studie naar nieuw doseerregimeGeindividualiseerd doseerregime

leeftijd < 10 dagen leeftijd > 10 dagengewicht

[kg] [μg/h] [μg/h]0,5 0,88 -

1 2,5 5

1,5 4,6 9,2

2 7,1 14,1

2,5 9,9 19,8

3 13 26

3,5 16,4 32,7

4 20 40

4,5 23,9 47,7

5 28 55,9

5,5 32,2 64,5

6 36,7 73,5

6,5 - 82,9

7 - 92,6

7,5 - 102,7

Tot 75% dosis

reductie in neonaten

Morfine glucuronidering in kinderen tot volwassenen

kpopind BWCLCL *

55

5

2.4*57.0

44.1BWBW

k

Wang C, et al, in bewerking

Bodyweight (g)

Propofol glucuronidering in pasgeborenen tot volwassenen

Wang C, et al, PAGE 19 (2010) Abstr 1818

kpopind BWCLCL *

1.51.5

1.5

71.3*79.0

35.1BW

BWk

Midazolam CYP3A4 oxidatie in kinderen tot volwassenen

Ince et al, et al, PAGE 20 (2011) Abstr 2102

1 10 100

0.0001

0.0010

0.0100

0.1000

1.0000

128.0*88.0 BWk

kpopind BWCLCL *

Bodyweight (g)

0 1000 2000 3000 4000Birthweight (g)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

CL

(L/h

)

geboortegewicht

Clea

ranc

e

Model gebaseerde voorspellingIndividuele waarden

Amikacine renale klaring in neonaten

De Cock R et al, Clin Pharmacokinetics, in press

Summary Paediatric Projects 2007-2012

Belangrijkste covariaten voor•

Morfine glucuronidering: lichaamsgewicht

•

Midazolam CYP3A oxidatie: ziekte•

Nierfunctie: geboortegewicht en postnatale leeftijd

A priori dosering in mg/kg is niet onderbouwd en brengt een risico met zich mee

Biologische systeem modellen

Gekwantificeerde informatie over de verschillen in dosis- effect/veiligheids relatie gebruiken voor andere geneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken

Drug Concentration

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

DOSEEfficacySafety

Drug Concentration

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

DOSEEfficacySafety

Biologische systeem modellen

In de populatie PKPD modellen onderscheid maken tussen geneesmiddelspecifieke en biologisch systeemspecifieke parameters

Drug Target

InteractionTrans- duction EFFECT

“Drug” Specific

“System” Specific

DRUG

Voorbeeld Glucuronidering

•

Hypothese: exponentiele vergelijking van morfine is bruikbaar voor andere stoffen geglucuronideerd worden

Zidovudine

Krekels EH, submitted for publication

• Kinderdoseringen moeten gebaseerd worden op verschillen in de populatie PKPD relatie

• Populatie PKPD modellen voor een aantal modelstoffen met covariatenanalyse

• Van beschrijvend naar voorspellend• Doseerregimes testen in prospectieve klinische trials• Onderscheid geneesmiddelspecifiek en biologisch systeem specifieke

informatie

Conclusies

• Gebruik PKPD modellen voor karakterisering van het biologische systeem, en pas toe voor geneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken

• Optimalisatie van data analyse in kinderen

• Verbeterde effectiviteit en veiligheid van farmacotherapie voor elk individueel kind

Conclusies

Collaboration

LACDR, LeidenElke Krekels, Ibrahim Ince, Maurice Wang, Massimo Cella, Roosmarijn de Cock, Oscar Della Pasqua, Meindert Danhof

Erasmus MC SophiaHeleen Blusse van Oud- Albas, Saskia de Wildt, John van den Anker, Matthijs de Hoog, Monique van Dijk, Dick Tibboel

KU LeuvenKarel Allegaert

Cincinnati Childrens HospitalSander Vinks

UMCUImke Bartelink, Toine Egberts, Lieke Sanders, Jaap Jan Boelens

St. Antonius Ziekenhuis, NieuwegeinSimone van Kralingen, Jeroen Diepstraten, Margreke Brill, Aletta Houwink, Rifka Peeters, Mathieu Tjoeng, Vera Deneer, Eric van Dongen, Peter Bruins, Bert van Ramshorst, Rene Wiezer