7-3-2016

1

Klinische Farmacologie

Floris Vanmolkot

Internist-Klinisch Farmacoloog

Inhoud

• Kinetiek voor de praktijk – Biologische beschikbaarheid

– Distributie

– Metabolisme

– Eliminatie

• Dynamische interacties

• Bijwerkingen

• Acute intoxicaties

Biologische beschikbaarheid

= Fractie van de toegediende dosis die de systemische circulatie bereikt

“first pass” metabolisme

Niet D, maar F x D

Casus

Vrouw, 33 jaar

Bekend met hypothyreoidie (auto-immuun)

Gebruikt 200 microgram levothyroxine per dag

TSH blijft te hoog, wisselende getallen

Oorzaak?

Interactie

Therapie ontrouw

Antistof vorming

Voeding

Bach-Huynh , J Clin Endocrinol Metab 2009

nuchter bij ontbijt bedtijd

RCT, cross-over Patienten met hypothyreoïdie (n=65) 8 weken levothyroxine 1dd, vaste dosis

F: 80% (nuchter) -> 50% (maaltijd)

Casus

Vrouw, 78 jaar

Bekend met: osteoporose, DM type 2, hartfalen, coronairlijden

Gebruikt:

Metformine 3 x 500 mg

Lisinopril 1 x 40 mg

Hydrochloorthiazide 1 x 25 mg

Simvastatine 1 x 40 mg

Metoprolol MGA 1 x 100 mg

Acetylsalicylzuur 1 x 80 mg

Calcium/vitamine D 2 x 500 mg/400 EH

Alendroninezuur 1 x 10 mg

Vanwege een urineweginfectie schrijft u ciprofloxacine 2 x 250 mg voor.

Het helpt niet.

Wat is de mogelijke oorzaak?

Interactie

Therapie ontrouw

Resistente verwekker

7-3-2016

2

Complexvorming

Levothyroxine Ciprofloxacine Doxycycline Bisfosfonaten Digoxine Levodopa

Casus Vrouw, 72 jaar

Bekend met atriumfibrilleren, hypertensie, hypercholesterolaemie,

Vanwege niet verdragen betablokker werd deze door cardioloog vervangen door verapamil

Opname vanwege maagbloeding.

Tevens klachten van misselijkheid.

Bloeddruk 138/70 mmHg, pols 80/min. eGFR> 60 mL/min, Kalium 4,2 mmol/l

Gebruikt:

Dabigatran 2 x 150 mg

Verapamil MGA 1 x 200 mg

Atorvastatine 1 x 40 mg

Lisinopril 1 x 20 mg

Digoxine 1 x 0,25 mg

Amlodipine 1 x 5 mg

Wat is hier aan de hand?

↑ dabigatran spiegel door ↓ GFR

↑ digoxine spiegel door interactie met verapamil

↑ dabigatran spiegel door interactie met verapamil

P-glycoproteine (PGP) P-glycoproteine (PGP)

P-glycoproteine (PGP) Substraat Inhibitor Inducer

amitryptiline amiodaron rifampicine

atorvastatine clarithromycine carbamazepine

azithromycine cyclosporine St Jans kruid

carvedilol diltiazem

colchicine erythromycine

cyclosporine felodipine

dexamethason itraconazol

digoxine ketoconazol

erythromycine ritonavir

ethinyl estradiol tacrolimus

dabigatran verapamil

P-glycoproteine

Interactie met digoxine

7-3-2016

3

P-glycoproteine

Dabigatran: F = 6 % !

PGP substraat

Casus

Vrouw, 40 jaar

Wordt behandeld met itraconazol tabletten

vanwege een “kalknagel”.

Gebruikt:

orale anticonceptie (ethinylestradiol / levonorgestrel)

omeprazol 1x10

De nagel “klaart niet op”.

Welk probleem speelt hier mogelijk?

Verminderde anticonceptieve werking pil

Therapie ontrouw

Afname biologische beschikbaarheid itraconazol

Zuurremmers

• Itraconazol, posaconazol tablet of suspensie

• Erlo-, dasa-, gefi-, lapatinib

• Atazanavir, tipranavir, indinavir, nelfinavir

Keypoints

• Voeding

• Co-medicatie

– Complexvormers (tweewaardige metalen)

– Zuurremmers

• P-glycoproteine (PGP)

Biologische beschikbaarheid

Niet D, maar F x D

Verdelingsvolume

Klein Vd: -> wateroplosbare stoffen -> hoge topspiegel -> geen oplaaddosis nodig

Groot Vd: -> vetoplosbare stoffen -> lage topspiegel -> oplaaddosis !

Vd = 5 L Vd = 10000 L

C0 = F x D/Vd

heparine insuline

amiodaron digoxine

Casus

Man, 66 jaar, morbide adipositas, 1,75 meter, 140 kg

Opname vanwege ernstige infectie.

SWAB richtlijn: starten met gentamycine 5 mg/kg.

Hoeveel geven?

700 mg 350 mg 500 mg

7-3-2016

4

Extreme adipositas

• Groter Vd, ook van wateroplosbare stoffen

• Adjusted Body Weight (ABW)=

Lean Body Weight (LBW) + 0,4 (Total Body Weight - LBW)

LBW = TBW - vetmassa

LBW ~ Ideal Body Weight (IBW, ca 70 kg voor man van 175 cm)

voor wateroplosbare stoffen zoals aminoglycosiden

• Daardoor grotere T ½

• T ½ = 0,7 x Vd/Cl

Extreme adipositas

Onderhoudsdosis en frequentie in principe NIET aanpassen, want

F x D/T = Cl x Css

-> onderhoudsdosis alleen afhankelijk van klaring

Maar bij obesitas:

Hyperfiltratie ?

En ook nierfunctieverlies ?

Casus

Man, 66 jaar, morbide adipositas, 1,75 meter, 140 kg

Er wordt atriumfibrilleren geconstateerd.

Hij wil graag dabigatran krijgen.

Goed idee?

Extreme obesitas

Breuer, NEJM 2013

Extreme obesitas

Vertraagde maagontlediging

Langere T ½ met name bij vetoplosbare stoffen

Slechtere doorbloeding huid/subcutis

Key points

Extreme adipositas

Groter Vd, langere T ½

Adjusted Body Weight (ABW) bij wateroplosbare middelen

CAVE hyperfiltratie

Moeilijker voorspelbare kinetiek

7-3-2016

5

Metabolisme

Belangrijk voor onderhoudsdosis/steady state spiegel

want: F x D/T = Cl x Css

CYP450 enzymen bron voor interacties

Casus Man, 76 jaar oud Bekend met DM type 2, hartfalen, hypercholesterolaemie, jicht. Gebruikt: Metformine 3 x 850 mg Glimepiride 1 x 4 mg Perindopril 1 x 8 mg Spironolacton 1 x 25 mg Metoprolol MGA 1 x 100 mg Atorvastatine 1 x 80 mg Allopurinol 1 x 300 mg Acetylsalicylzuur 1 x 80 mg Bij gastroscopie en aanvullende histologie wordt een Helicobacter pylori gastritis vastgesteld. Er wordt daarom gestart met een Pantopac kuur (pantoprazol 2 x 40 mg, amoxicilline 2 x 1000 mg, clarytromycine 2 x 500 mg). Welke aanpassing in het medicamenteuze beleid moet gedaan worden?

Acetylsalicylzuur vervangen door clopidogrel

Atorvastatine tijdelijk staken

Dosis metoprolol halveren

CYP3A4

Remmers Azolen: met name keto-/itra-/voriconazol ART: ritonavir, indinavir Macroliden: clarithro-/erytromycine Verapamil Amiodaron Inducers Rifampicine Anti-epileptica: met name diphantoine, carbamazepine Sint Jans Kruid Glucocorticoiden

Casus

Vrouw, 20 jaar

Bekend met astma.

Gebruikt daarvoor seretide (salmeterol /fluticason 2 x daags). Vanwege HIV wordt gestart met ritonavir/atazanavir, tenofovir en emtricitabine.

Welk risico loopt deze patient vanwege het starten van de krachtige enzymremmer ritonavir?

Casus

NTvG 2013

Casus Vrouw, 51 jaar. Bekend met hypertensie, een aortakunstklep, angststoornis en opvliegers. Gebruikt: Amlodipine 1 x 5 mg Lisinopril 1 x 20 mg Sertraline 1 x 100 Acenocoumarol volgens voorschrift Femoston (dehydrogesteron, estradiol) Vanwege een endocarditis met een Staphylococcus Aureus wordt besloten patiente te gaan behandelen met Flucloxacilline 6 x 2 gram iv, Rifampicine 2 x 300 mg per os (beide 6 weken) en Gentamycine 1 x daags 180 mg iv (2 weken). Welke problemen zijn te verwachten? Maatregelen nemen?

Meer opvliegers Verhoogde trombosekans

Toename angstklachten

7-3-2016

6

CYP2D6

Substraten

Betablokkers: metoprolol, propranolol, carvedilol

Antipsychotica: haloperidol, risperidol, zuclopentixol (cisordinol)

Antidepressiva: paroxetine, fluoxetine, ami- en nortryptiline, venlafaxine

Tamoxifen

Remmers

Paroxetine, Fluoxetine

Bupropion

Inducers

Rifampicine

Casus Vrouw, 68 jaar

Bekend met hypertensie, angina pectoris, ernstig coronarialijden, status na meerdere PCI met stent.

Gebruikt

Metoprolol MGA 1 x 50 mg,

Isosorbidemononitraat 1 x 30 mg,

Nifedipine OROS 1 x 30 mg,

Chloortalidon 1 x 25 mg

ASA 1 x 80 mg,

Clopidogrel 1 x 75 mg

Vanwege een depressie start de huisarts met paroxetine 1 x 20 mg.

Wat kan er mislopen?

De huisarts besluit een ander antidepressivum te proberen en vervangt paroxetine voor amitriptyline. Welk gevaar?

Acuut coronair syndroom door in-stent trombose

Toename angina pectoris

Verhoogd bloedingsrisico

Key points

Metabolisme CYP3A4 en CYP2D6 belangrijkste enzymen CYP3A4 - Substraten: statines, calciumantagonisten e.v.a. - Remmers: azolen, HIV middelen, macroliden - Inducers: rifampicine, antiepileptica CYP2D6 - Substraten: betablockers, antipsychotica, antidepressiva, tamoxifen - Remmers: fluoxetine, paroxetine, bupropion - Inducers: rifampicine

Casus

Man 48 jaar, bipolaire stoornis, waarvoor Lithiumcarbonaat MGA 2 x 600 mg

Vanwege hypertensie wordt gestart met hydrochloorthiazide 1 x 25 mg.

De eGFR blijft hetzelfde.

Wat is het gevaar?

Eliminatie

Klaring renaal geklaarde geneesmiddelen verandert parallel aan GFR

Uitzondering: lithium

Casus Vrouw, 72 jaar Bekend met type 2 diabetes mellitus, hypertensie, chronische nierinsufficientie, atherosclerotisch vaatlijden, osteoporose en pijnlijke polyneuropathie. Al 2 keer in het afgelopen jaar opname vanwege fors verminderd bewustzijn na acute nierinsufficientie na episode met braken, koorts en diarree. Knapte telkens volledig op na rehydratie. Nu opnieuw opname met hetzelfde beeld. Gebruikt: insuline 1 x 28 E metformine 1x 500 lisinopril 1 x 20 hydrochloorthiazide 1 x 25 pregabaline 2 x 150 acetylsalicylzuur 1 x 80 simvastatine 1 x 40 alendroninezuur 1 x 70 / week calcium/colecalciferol 1x 1000 / 800 Lab: kreatinine 326 micromol/L (2 maanden geleden 120 micromol/L), eGFR 13 mL/min, glucose 8 mmol/L EMV 6, isocore pupillen CT: geen aanwijzingen voor bloeding Wat is hier aan de hand?

7-3-2016

7

Eliminatie

Waarom wil je de nierfunctie weten?

Onderschatting nierfunctie

-> Je geeft te weinig: CAVE efficacy

Overschatting nierfunctie:

-> Je geeft te veel: CAVE safety

Casus

Vrouw 73 jaar, lengte 160 cm, gewicht 50 kg. Bekend met hartfalen, atriumfibrilleren, DM type 2. Recent vanwege urineweginfectie gestart met trimethoprim. Sindsdien erg misselijk. Daarom opname in het ziekenhuis. Bij opname blijkt er sprake van een cholangitis. Gebruikt : Dabigatran 2 x 150 mg Metformine 3 x 850 mg Sotalol 3 x 80 mg Chloortalidon 1 x 25 mg Lisinopril 1 x 40 mg Lab: kreatinine 200 micromol/liter (2 maanden geleden 80 micromol/l), eGFR 23 ml/min/1,73 m2 Kalium 2,9 mmol/l, lactaat 1,6 mmol/l RR 140/70 mm Hg, pols 60/min. QTc 490 ms Het antibioticumboekje raadt aan: piperacilline 3 x daags 4 gram Hoeveel piperacilline schrijft u voor? Wat doet u met de andere medicatie?

Dosis verhogen Dosis verlagen Aanbevolen dosis

Eliminatie

Onderschatting nierfunctie: Groot gebouwde mensen Bodybuilders Trimethoprim / cimetidine Geen steady state kreatinine: nierfunctie verbetert Hyperfiltratie

Obesen Zwangeren Intensive Care

Casus Vrouw 73 jaar, lengte 160 cm, gewicht 50 kg

Bekend met chronisch nierfalen, atriumfibrilleren, status na CVA, en hypertensie.

Is sinds een week over van de IC, waar zij 4 weken heeft gelegen vanwege een gecompliceerd postoperatief beloop na een hemicolectomie.

Op de afdeling hoge koorts en uit de bloedkweek komt een enterococcus faecalis.

Eerdere enterococcen waren bij haar gevoelig voor amoxicilline

Lab: kreatinine 145 micromol/liter (1 week geleden 130 micromol/l), eGFR 31 ml/min/1,73 m2

Gebruikt:

Lisinopril 1 x 40 mg

Amlodipine 1 x 5 mg

Simvastatine 1 x 40 mg

Metoprolol MGA 1 x 100 mg

Nadroparine 2 x 4750 EH

De SWAB adviseert amoxicilline 6 x daags 2 gram.

Hoeveel amoxicilline schrijft u voor?

Wat doet u met de overige medicatie?

Dosis verhogen Dosis verlagen Aanbevolen dosis

Eliminatie

Overschatting nierfunctie

Weinig spiermassa

Geen steady state nierfunctie gaat achteruit

Klein gebouwde mensen

Key points

Eliminatie

Onderschatting nierfunctie: - Je geeft te weinig: CAVE efficacy Overschatting nierfunctie - Je geeft te veel: CAVE safety

Smalle Therapeutische index Hoge doseringen

CAVE nefrotoxische middelen Contrast NSAID RAS remmers

CAVE elektrolyten (m.n. kalium)

7-3-2016

8

Casus Man, 64 jaar

Bekend met hypertensie, chronisch hartfalen en boezemfibrilleren

Out of hospital cardiac arrest

Gebruikt:

Amiodaron 1x 200

Lisinopril 1x20

Furosemide 1x 40

Spironolacton 1x 25

Metoprolol 1x 50

Pantopac (pantoprazol, clarithromycine, amoxicilline) sinds 1 week

Wat is hier waarschijnlijk aan de hand?

QT verlenging Ernstige

hyperkaliemie Totaal AV block

QT verlenging

QT verlenging Casus

Vrouw, 65 jaar Bekend met hypertensie Last van oedeem in beide voeten, huisarts gestart met extra plastablet Gebruikt: Lisinopril 1x20 Hydrochloorthiazide 1x25 mg Amlodipine 1x10 Furosemide 1x40 Wat is hier waarschijnlijk “aan de voet”?

“Amlofurosemitis” hartfalen Nefrotisch syndroom

Denk altijd aan bijwerkingen

Denk aan mogelijke onderliggende oorzaken…

stop amlodipine

…voordat je de symptomen met een ander middel behandelt

Furosemide 40 mg 1dd1

“Amlofurosemitis”

Casus Man, 39 jaar Spierscheur kuit tijdens volleybalwedstrijd Nooit maagklachten gehad. Gebruikt sinds 4 weken: Naproxen 2 x 250 Pantoprazol 1 x 40 (“maagbeschermer”) Blessure genezen, medicatie gestaakt. Maar: maagklachten na staken medicatie Terug gestart met PPI, helpt goed. PPI forever?

7-3-2016

9

Rebound hyperaciditeit

Reimer, Gastroenterology 2009

RCT, 120 gezonde vrijwilligers

Iets ingenomen…

methylfenidaat amitriptyline diazepam

Toxische syndromen (toxidromen)

Anticholinergisch

A:

B:

C: tachycardie

D: mydriasis, delier, myoclonus

E: koorts, droge huid, flushing

Overig: urineretentie, afgenomen peristaltiek

Toxische syndromen (toxidromen)

Anticholinergisch

• Antidepressiva (TCA > SSRI)

• Antipsychotica

• Middelen tegen urine-incontinentie (solifenacine)

• Scopolamine

• Antihistaminica

Acute intoxicaties

De kleine toxidromen quiz

Iets ingenomen…

morfine citalopram neusdruppels

7-3-2016

10

Toxische syndromen (toxidromen)

• Cocaine

• Amfetamines (XTC, methylfenidaat)

• Decongestiva (efedrine, pseudoefedrine)

• Caffeine, theofylline

Sympathicomimetisch

Toxische syndromen (toxidromen)

A:

B:

C: tachycardie, hypertensie

D: mydriasis, hyperreflexie, angst, wanen

E: koorts, zweten, piloerectie (“kippevel”)

Overig: levendige peristaltiek

Sympathicomimetisch

Iets ingenomen…

ethanol opiaat GHB

Toxische syndromen (toxidromen)

A:

B: bradypneu

C: bradycardie, hypotensie

D: miosis, verminderd bewustzijn/coma, hyporeflexie

E: hypothermie

Overig: afgenomen darmgeluiden

Narcotisch (opiaat)

Boyer, N Engl J Med 2012

Iets ingenomen…

oxazepam ethanol barbituraat

7-3-2016

11

Toxische syndromen (toxidromen)

A:

B: bradypneu

C: hypotensie

D: verminderd bewustzijn/coma, hyporeflexie

E: hypothermie

Overig:

Sedativa/hypnotica

• Benzodiazepines (-zepam, -pidem)

• Ethanol

• Barbituraten (fenobarbital)

Iets ingenomen…

paddestoelen heroine MAO remmer

Toxische syndromen (toxidromen)

A:

B:

C: tachycardie

D: mydriasis, verwardheid, agitatie, tremor, spiertrekkingen, rigiditeit, hyperreflexie

E: koorts, zweten

Overig: levendige peristaltiek

Serotonerg • SSRIs

• MAO remmers

• Triptanen

Iets ingenomen…

tramadol insecticide nortriptyline

Toxische syndromen (toxidromen)

Cholinerg A:

B:

C: brady/tachycardie

D: miosis, verwardheid

E: speekselvloed, tranenvloed

Overig: incontinentie, levendige peristaltiek, braken

- Organofosfaten (insecticiden)

- Sommige paddestoelen

Casus SEH: Vrouw, 67 jaar

A: vrij

B: 12/min, bdz ademgeruis, SpO2 96%

C: 200/110 mmHg, 66/min

D: GCS 4, isocore pupillen, geen miosis/mydriasis

E: 36.9 °C, geen relevante huidafwijkingen

Heteroanamnese: tijdens dialyse minder aanspreekbaar, geen psychiatrische voorgeschiedenis

Med: ramipril, furosemide, metoprolol, acenocoumarol, sevelamer, alfacalcidol, levocetirizine, insuline, temazepam, tramadol

Lab: bloedbeeld, electrolyten en bloedgas normaal, INR 2.2

flumazenil iv bedside glucose bepaling

CT schedel

, glucose 6.6 mmol/L

7-3-2016

12

Casus

Intoxicatie?

Flumazenil iv → geen effect

Naloxon iv → geen effect

ICC neurologie: geen afwijkingen

Andere oorzaken coma uitsluiten! - Hypoglycemie - Intracraniele bloeding

Bohemian Polypharmacy