IBD = Inflammatory Bowel Disease

chronische ontstekingsziekten van de darm

Ziekte van Crohn

• chronische idiopathische discontinue transmurale ontsteking die kan

optreden in 1 of meer segmenten van het maag-darmkanaal

Colitis ulcerosa

• chronische idiopathische ontsteking van de dikke darm beginnend in

de endeldarm welke zich uitstrekt naar proximaal in een continuüm

unclassified colitis (IBD-U)

colon = dikke darm ; itis = ontsteking ; ulcer = zweer

…pathogenese

IBD immunopathogenese

• there is strong evidence to support that dysregulation of the normally controlled immune

response to commensal bacteria in a genetically susceptible individual drives IBD

IBD immunopathogenese

• there is strong evidence to support that dysregulation of the normally controlled immune

response to commensal bacteria in a genetically susceptible individual drives IBD

• bij genetisch gevoelige personen kunnen “normale” bacteriën in de darm leiden tot

ongewenste ontstekingsreactie

• bacteriën worden waargenomen, doch de signalen worden niet gedempt

Componenten van deze verstoorde afweer

• cellen van Goblet mede verantwoordelijk voor beschermende mucine laag; bij IBD deze laag dunner

• cellen van Paneth, bij de basis van crypten vd darm, scheiden antimicrobiële peptiden (defensins)

uit; productie van deze defensins blijkt verlaagd bij IBD

…receptoren

• mutaties in receptoren (zoals de NOD2 receptoren)

• meer receptoren op de darmcellen (hogere expressie Toll-like receptoren)

• het regulatoire eiwit Tollip (Toll-interacting protein) is minder actief (eiwit dat overexpressie van

bepaalde ontstekingsproducten remt)

• hogere afscheiding van chemokines door intra-epitheliale cellen dan bij gezonde personen

• mutaties in autophagy genes (ATG16L1 en IRGM), genen die de groei van bepaalde micro-

organismen remt en de klaring van deze micro-organismen in de cel regelt

…Treg

Componenten van deze verstoorde afweer

• er zijn minder regulatoire cellen die ontsteking kunnen regelen/dempen (Treg)

• eenmaal geactiveerde ontstekingscellen overleven langer, worden minder snel opgeruimd

(de cellen zijn beter bestand tegen celdood)

…epidemio

IBD epidemiologie

• toename in voorkomen de laatste decennia

• hygiëne hypothese = incidentie van auto-immuun ziekten en IBD nemen toe terwijl de

incidentie van infectieziekten afneemt (hogere levensstandaard, meer hygiëne, gezinnen

kleiner, minder contact met vee)

• 1 op de 250 Nederlanders ontwikkelt IBD (adolescenten en jong volwassenen)

• een kwart van de patiënten voor de leeftijd van 18 jaar

• IBD: 6 op de 10 patiënten ziekte van Crohn; 3 op de 10 colitis ulcerosa; 1 op de 10 unclassified

colitis

• 5 - 20% van de patiënten familieanamnese positief voor IBD (gemiddeld 10%)

…beloop

Beloop van de ziekte bij IBD

• niet te voorspellen, bij 1e presentatie kan …

• spontaan remissie optreden, zelfs zonder medicatie

• kan weinig/milde medicatie nodig zijn

• kan veel medicatie nodig zijn om de ziekte rustig te krijgen

• in het beloop daarna kan de ziekte langdurig rustig zijn (zelfs levenslang), kan snel weer

sprake zijn van ziekte-activiteit, kan na vele jaren sprake zijn van ziekte-activiteit

• Remissie: geen ziekteactiviteit, geen ontsteking, geen klachten

• Exacerbatie: opvlamming van ziekteactiviteit, opvlamming van klachten, duidelijk ontsteking

…vb beloop

Ziektebeloop bij 55 kinderen met Crohn (13+2 jaar)

• de ene groep kreeg 6-mp

• de andere groep kreeg geen

…klachten

Klachten bij presentatie

m. Crohn n=379

Colitis ulcerosa n=172

buikpijn 72 % 62 %

diarree 56 % 74 %

bloedverlies 22 % 84 %

gewichtsverlies 58 % 31 %

anorexie 25 % 6 %

gewrichtsklachten 7 % 6 %

misselijk, spugen 6 % 1 %

obstipatie, soiling 1 %

Sawczenko, Arch Dis Childh 2003

Ziekte van Crohn

• 28% geen buikpijn

• 44% geen diarree

• 78% geen bloedverlies

Colitis ulcerosa

• 38% geen buikpijn

• 26% geen diarree

• 16% geen bloedverlies

…nodosa

Overige klachten, verschijnselen bij IBD

• inflitraat/abces rechter onderbuik

• peri-anaal abces of fistel

• afbuiging van de groei

• uitgestelde, verlate puberteit

• aptheuze stomatitis (hardnekkige aften)

• uveitis (oogarts nodig)

• arthritis of arthralgie (gewrichtsontsteking)

• huidverschijnselen zoals erythema nodosum

• scleroserende cholangitis (steriele ontsteking galgangetjes)

• steeds weer ijzergebrek

• alvleesklierontsteking

• botontkalking

• en overigen

…Dx

Diagnostiek naar IBD

• Bloedonderzoek

• bloedarmoede, verhoogd aantal bloedplaatjes

• bezinking en CRP verhoogd

• bloedeiwit verlaagd (hypoalbuminemie)

• ijzergebrek, verlaagd vitamine B12

• Onderzoek ontlasting

• calprotectin flink verhoogd

Ziekte van Crohn bezinking vaak verhoogd, 85% >25 mm/uur

Colitis ulcerosa bezinking slechts bij 23% van de kinderen > 25 mm/uur

Cabrera-Abreu Arch Dis Childh 2004

Odd’s ratio

anemie 10.6

trombocytose 6.4

bezinking 1.6

albumine 2.3

Diagnostiek naar IBD

• Bloedonderzoek

• bloedarmoede, verhoogd aantal bloedplaatjes

• bezinking en CRP verhoogd

• bloedeiwit verlaagd (hypoalbuminemie)

• ijzergebrek, verlaagd vitamine B12

• Onderzoek ontlasting

• calprotectin flink verhoogd

• Radiologie

• echografie van de buik

• MRI darm

• Endoscopie

• gastroscopie

• coloscopie

• histologie

• Videocapsule onderzoek

…video

Videocapsule onderzoek

• capsule 11 x 26 mm (< 4 gram)

• zicht 140 graden

• 2 beelden per seconde

• meettijd 8 uur

• beelden worden verzonden naar ontvanger aan het lichaam

• disposable

• uitleestijd 1 tot anderhalf uur

…calpro

Calprotectin onder meer verhoogd bij …

• Infecties: Giardia lamblia, bacteriele dysenterie, virale GE’itis, Hp gastritis

• Tumoren: colorectaal carcinoom, maagkanker, intestinaal lymphoom, colorectaal adenoom,

juveniele poliepen

• Geneesmiddelen: NSAIDs en protonpompremmers

• Voedselallergie

• Gastro-oesophageale refluxziekte

• Cystic fibrosis

• Coeliakie

• Diverticulose

• Microscopische colitis

• Protein losing enteropathy

• Liver cirrhosis

• Young age (<5 years)

Van Rheenen, BMJ 2010

bij 1 op de 20 kinderen met IBD

is het calprotectin normaal!

…scoop

Ileum normaal Dikke darm normaal

Endoscopische bevindingen bij colitis ulcerosa

…lokalisatie CU

Colitis ulcerosa

• diffuse slijmvliesontsteking van dikke darm met abrupte overgang naar gezond slijmvlies

• ontsteking meer oppervlakkig

• ‘rectal sparing’ kan optreden tot 30% van kinderen met IBD

• lokalisatie

• distaal (endeldarm)

• linkszijdig (tot aan de milt)

• extensive (tot aan de lever)

• pancolitis (gehele dikke darm)

Endoscopische bevindingen bij Crohn

Ziekte van Crohn

• ontsteking pleksgewijs, transmuraal

• inflammatoir, stricturerend, fistelend

• lokalisatie

…onderscheid

Onderscheid Crohn versus colitis ulcerosa

Crohn

• skin-tag peri-anaal

• peri-anaal abces of fistel

• betrokkenheid van de dunne darm

• pleksgewijze ontsteking (ontstoken delen

en gezonde delen liggen naast elkaar,

wisselen elkaar af)

• granulomen in de biopten

Colitis ulcerosa

• ontsteking endeldarm naar hogerop, diffuus

met abrupte overgang naar gezond weefsel

…kind vs volw

IBD, early-onset versus late-onset, lees kind versus volwassene

Crohn

• lokalisatie van de ziekte vaak meer uitgebreid

• frequent afwijkingen bovenin maagdarmkanaal

• minder vaak aantasting laatste deel dunne darm

• vaker aantasting van dikke darm

• vaker granulomen

• meer therapie nodig

Colitis ulcerosa

• ‘rectal sparing’ tot 30% van de kinderen

• ziekte meer uitgebreid bij presentatie

• 70-90% pancolitis, 4-13% proctitis

• beloop vaak lastiger

• meer medicatie, meer therapieresistent

• bij pancolitis verhoogde kans op ontwikkelen

darmkanker later

…darmca.

Gevolgen IBD na vele jaren

• op oudere leeftijd is de kans op het ontwikkelen van darmkanker verhoogd in het geval van

colitis ulcerosa waarbij de gehele dikke darm is aangedaan

• dit is mede afhankelijk van

• de duur van de ziekte (20-30 jaar)

• leeftijd bij diagnose

• uitgebreidheid van de ziekte

• ernst en duur van de ontsteking

• wel of niet roken

• wel of geen scleroserende cholangitis

• wel of geen dikke darm kanker in de familie

…odds

Risico ontwikkelen colorectaal carcinoom (CRC) bij colitis ulcerosa

Uitgebreidheid van de ziekte

• bij proctitis risico op CRC 1.7

• bij linkszijdige colitis 2.8

• bij pancolitis 14.8

Volwassenen Kinderen

Na 10 jaar 1.6% 5.5%

Na 20 jaar 8.3% 10.8%

Na 30 jaar 18% 15.7%

• kans op ontwikkelen CRC aanzienlijk hoger bij

colitis ulcerosa met scleroserende cholangitis

Eaden, Gut 2001

…te beperken

Dit risico kan worden beperkt door

• gebruik van de ontstekingsremmer mesalazine

• niet roken

• langdurig en goed onderdrukken van ziekteactiviteit

• herhalen van coloscopie 8 tot 10 jaar na het stellen van de diagnose

• bij de combinatie pancolitis en scleroserende cholangitis start dit al na 3 jaar!

• preventief colectomie

…therapie

Therapie bij IBD

• antibiotica

• voeding

• mesalazine (o.m. pentasa, salofalk)

• budesonide (entocort, budenofalk, cortiment)

• prednison

• azathioprine (thiopurines, 6-thioguanine, 6-mercaptopurine)

• methotrexaat (MTX)

• infliximab (remicade, remsima, inflectra), golimumab, adalimumab (humira) = anti-TNF

• vedoluzimab (entyvio; integrineblokker)

• ustekinumab (stelara; anti-IL12/IL23 => bij Crohn)

• tofacitinibcitraat (xeljanz; Janus kinase remmer => bij colitis ulcerosa)

…topicaal

Therapie bij IBD, topicaal

Mesalazine

• als zetpil mogelijk, eventueel schuim- of vloeistofklysma

Beclometason

• als zetpil of als klysma

Budesonide

• ook als klysma toe te dienen

Tacrolimus

• als zetpil

…thiopurines

Thiopurines bij Crohn (azathioprine, 6-MP)

Markowitz, Gastroenterology 2000

• multicenter studie (USA)

• 55 kinderen met Crohn; 13 + 2 jaar

• prospectief, gerandomiseerd,

dubbelblind, placebo-gecontroleerd

…pro/con

Thiopurines bij Crohn

Argumenten voor

• 90% van de patiënten behoud remissie in het eerste jaar na het stellen van de diagnose

(tegen 50% zonder azathioprine). Er is dan ook minder vaak prednison nodig

Argumenten tegen

• niet iedereen heeft thiopurines nodig om in remissie te blijven

• bijwerkingen kunnen optreden zoals beenmergdepressie en alvleesklierontsteking

• op latere leeftijd meer basaalcelcarcinoom van de huid (?)

Er wordt eerder gestart bij patiënten die voldoen aan een van onderstaande

• hoge ziekteactiviteit bij 1e presentatie

• jonge leeftijd bij eerste presentatie

• Crohn gelokaliseerd in de dikke darm …6TGN

Thiopurines zoals azathioprine bij IBD

• azathioprine Azathioprine (Imuran)

Thioguanine (Aces-TG of Thiosix)

6-Mercaptopurine (6-MP; Puri-nethol)

…bijwerking

Bijwerkingen / intolerantie gebruik van thiopurines

• toxiciteit van de lever tot 12%

• alvleesklierontsteking/prikkeling tot 3%

• misselijk, braken, buikpijn, diarree 1-17%

• onderdrukking van beenmerg 1-15% (vooral witte bloedcellen)

• griepachtige verschijnselen 4-22% (koorts, spierpijn, gewrichtsklachten)

• allergische reactie 1-6%

• haaruitval, hoofdpijn en overige 1-38%

• NRH van de lever incidenteel bij gebruik van thioguanine

• nodulaire regeneratieve hyperplasie

• huid gevoelig voor zonnebrand

…chirurgie

Chirurgie bij kinderen met de ziekte van Crohn

• abcessen draineren

• open leggen van een fistel

• aanleggen van Seton drain in fistel die steeds weer abcedeert

• iliocoecaalresectie (verwijderen deel van de dunne darm)

• aanleggen ileostoma (stoma op de dunne darm; uitschakelen dikke darm)

• (subtotale) colectomie (verwijderen van de dikke darm)

• laatste 2 ook opties bij colitis ulcerosa

• dan evt pouch aanleggen

…risico

Risico op operatie bij kinderen met de ziekte van Crohn

989 kinderen met Crohn; cross-sectional jaar 2003

CD cum. risico

5 jaar 17 %

10 jaar 28 %

• roken geeft een verhoogd risico op operatie

Gupta, Gastroenterology 2006

…dilemma

Soms dilemma: ziekte van Crohn, opereren of niet?

• Crohn gelokaliseerd iliocoecaal die niet in remissie blijft met steroïden, azathioprine en/of

methotrexaat => kiezen voor iliocoecaalresectie of voor behandeling met biologicals

(infliximab/adalimumab/vedoluzimab)?

Niet opereren

• ergens wil je darmsparend werken, niet opereren (zeker op jonge leeftijd)

• na operatie kans op recidief; kans 9-24% bij follow-up 5-7 jaar

• complicaties bij operatie betekent vaak (tijdelijk) darmstoma

Wel opereren

• bij geslaagde operatie geen intensieve belastende therapie gedurende vele jaren (met ook

kans op complicaties)

…groei

Groeifalen bij IBD

Height

(in SDS)

Dutch

population

UC patients CD patients

> 2 2 % 1 % 0 %

1 to 2 16 % 11 % 5 %

0 to 1 32 % 30 % 19 %

-1 to 0 32 % 24 % 34 %

-2 to -1 16 % 27 % 31 %

< -2 2 % 7 % 11 %

Figure 1A and Table 2 demonstrates the

mean height SDS at diagnosis in children

with CD (n=118) and UC (n=89).

At diagnosis, patients had a mean height

SDS of -0.8 in CD and -0.4 in UC, which was

significantly different (p<0.01)

Height at diagnosis was significantly

correlated to the diagnostic delay (p<0,001)

…cm’s

Lengtegroei bij kinderen met IBD

Ziekte van Crohn

• jongens eindlengte zo’n 5 cm lager dan verwacht

• meisjes 2.4 cm lager dan verwacht

Colitis ulcerosa

• jongens eindlengte zo’n 3.6 cm lager dan verwacht

• meisjes 3 cm lager dan verwacht

• meest voorspellend voor lagere eindlengte is de groeiachterstand op het moment van diagnose

• 9% van de patiënten met de ziekte van Crohn hebben nog lengtegroei na hun 18e verjaardag;

deze patiënten bereikten hun eindlengte op de leeftijd van 23-25 jaar (gemiddeld winst in lengte

vanaf 18 jaar bij deze patiënten 5.9 cm [range 2-13 cm]) …vb

Patiënte met de ziekte van Crohn met complete inhaalgroei 4-5 jaar na diagnose

Therapie bij IBD

• antibiotica

• voeding

• mesalazine (o.m. pentasa, salofalk)

• budesonide (entocort, budenofalk, cortiment)

• prednison

• azathioprine (thiopurines, 6-thioguanine, 6-mercaptopurine)

• methotrexaat (MTX)

• infliximab (remicade, remsima, inflectra), golimumab, adalimumab (humira) = anti-TNF

• vedoluzimab (entyvio; integrineblokker)

• ustekinumab (stelara; anti-IL12/IL23 => bij Crohn)

• tofacitinibcitraat (xeljanz; Janus kinase remmer => bij colitis ulcerosa)