HOE FUNDAMENTEEL ONDERZOEK KANLEIDEN TOT EEN BK VIRUS THERAPIE

BENELUX Kidney Meeting 2019

Disclosure

Wednesday, 16 October 2019 2

Ik ben (mede-)oprichter, en CEO van Hybridize Pharma.Ik ben aandeelhouder van Hybridize Pharma.

Gregg Semenza – Johns Hopkins University (USA)Sir Peter Ratcliffe – Oxford University (UK)William Kaelin Jr. – Harvard University (USA)

Nobel Prijs in Fysiologie en Geneeskunde

James Peebles – Princeton University (USA)Michael Mayor – University of Geneva (Switzerland)Didier Queloz – University of Cambridge (UK)

Nobel Prijs voor Natuurkunde

John B. Goodenough – University of Texas at Austin (USA)M. Stanley Whittingham – Binghampton University (USA)Akahira Yoshino – Asahi Kasei Corporation (Japan)

Nobel Prijs voor Scheikunde

Wie ben ik en hoe kom ik hier terecht?

Wednesday, 16 October 2019 4

Ajax, Ontario, Canada Windsor en Guelph, Ontario, Canada Amsterdam (M.Sc)

London, Ontario, Canada (Ph.D)LACDR, LeidenLUMC, Leiden

Mijn wetenschappelijke carrière in een notendop

Wat is alternatieve splicing?

A

AUTOVerbeterd functie

B

Geen echte veranderingC

Verminderd functieD

Hoe werkt alternatieve splicing nou echt?

Stents om nieuwe vernauwing te voorkomen

Arteries met ophopingen van

vet en kalk

Gezond harten bloedvaten

Percutane Coronaire Interventie(Dotteren)

Pan-QKI

Gezonde arterie

Pan-QKI

Ongezonde arterie

van der Veer et. al., Circ Res, 2013

Door splicing to moduleren kan je ongezonde cellen weer gezond maken

QKI-5

QKI-6

QKI-7

ACTA2

ACTB

Gezond vs Ongezond

QKI-5

QKI-6

QKI-7

ACTA2

ACTB

OngezondGeen QKIMet QKI

van der Veer et. al., Circ Res, 2013

Aderverkalking – chronische ontsteking van de vaten

Hansson, GK and Hermansson, A., Nat. Immunol., 2011

Bloedvat metaderverkalking

Patient met minder Quaking

Zus met normale

hoeveelheidQuaking

Alternative splicing affects monocyte and macrophage function

Gezond (monocyt)

QKI laag

Ongezond (macrofaag)

QKI hoog

Vet opnameAdhesie

NormaalQuaking

Minder Quaking

Orgaan transplantatie: Hoe denkt het Nobel committee daarover?Wednesday, 16 October 2019 12

Alexis Carell

1911

Macfarlane Burnet & Medawar

1960

Benacerraf, Dausset & Snell

1980

Murray & Thomas

1990

Doherty & Zinkernagel

1996

Niertransplantatie: de beste oplossing voor patienten met nierinsufficiëntie

• 2.6 miljoen met eindstadium nierfalen wereldwijdRisico factoren: Leeftijd, Genetisch, Alcohol, Zuikerziekte*, Obesitas* (* toenemend in frequencie)

• Nier-vervangend therapie mogelijkheden1) Hemodialyse2) Peritoneal dialyse3) Niertransplantatie

• 135,860 orgaan transplantaties in 2017 wereldwijd; 89,823 nier transplantaties (66%)

Wednesday, 16 October 2019 13

5-10 jaar max.

Meest aantrekkelijk optieGem. Wachttijd: 679 days

1960

Year of transplant

Acu

te re

ject

ion/

graf

t sur

viva

l (%

)80–90%

40–50%

5–20%

~60%

Azathioprine Prednisone

CsA

MMF

Basiliximab

Tacrolimus

Acuut rejectie80

100

60

20

40

2005 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2010

0

Sirolimus

ATG

Niertransplantatie: Inmiddels een succes verhaal?short-term graft survival

1-jaarorgaan overleving

Everolimus

1. Morris PJ. N Engl J Med. 2004;351:2678-80; 2. Sayegh MH, et al. N Engl J Med. 2004;351:2761-6; 3. Khurana A, Brennan D. Current concepts of immunosuppression and side effects in Pathology of Solid Organ Transplanta:on, 2011

Wednesday, 16 October 2019

BKVAN: Immuunsuppressie-geinduceerd nierschade

Wednesday, 16 October 2019 15

• Immuunsuppressie kan leiden tot BK virus reactivatie (uit een soort van sluimerstand)

• Het produceren van virus in deze cellen leidt to het opzwellen van de kernen en het uitscheiden van nieuwe virus partikels die ervoor zorgen dat buurcellen ook geinfecteerdraken

• Tubulair epitheel cellen gaan dood, waardoor nierfunctie en levensduur achteruit gaan

Proximal tubular epithelial cells

BK virus: Een virus dat nierfunctie en levensduur ernstig kan verminderen

Wednesday, 16 October 2019

• Bij ∽40% van niertransplantatie patienten zal BK virus gedetecteerd worden in hun bloed

• ∽10% van deze patienten zullen ernstig schade oplopen aan hun nier (dit heet BK virus-geassocieerdenefropathie), en bij ∽5% kan dit zelfs leiden tot verlies van hun nieuwe nier

• Dit kan de levensduur van de nieuwe nier met ∽2-3 jaar verminderen

Er bestaat geen therapie!

Orgaan transplantatie: Hoe denkt het Nobel committee daarover?Wednesday, 16 October 2019 17

Alexis Carell

1911

Macfarlane Burnet & Medawar

1960

Benacerraf, Dausset & Snell

1980

Murray & Thomas

1990

Doherty & Zinkernagel

1996

X

BK virus in niertransplantatie: Een probleem zonder oplossing

Niertransplantatie Onze oplossing

18

BK virus

~ 85,000 patientenper jaar

30-40% lopen risico opBK virus-gemedieerd

nierschade

Innovatieve BK-specific antisense oligonucleotide

RNA

1. Reductie van RNA van sleuteleiwit

2. Reductie van RNA dat nodig is om het virus tevoorzien van een beschermlaag

3. Reductie van beschermlaag eiwit

4. Reductie van virus productie of capaciteit om zijn buurcellen ook te infecteren.

Hoe weten we of ons geneesmiddel wel of niet goed werkt?

ASO

Ons geneesmiddel verminderd productie van BK virus RNAs

Testen van de effectiviteit van ons geneesmiddel in humane niercellen

3

1

4

SleuteleiwitRNA

BeschermlaagRNA

Beschermlaageiwit

Testen van de effectiviteit van ons geneesmiddel in humane niercellen

Controle RNA

Ons geneesmiddel

Meer testen: nu in niercellen van humaan weefsel

SleuteleiwitRNA

BeschermlaagRNA

Beschermlaageiwit

Infectie vanbuurcel

3

1

4

5

8w C57BL/6 kidney24h post i.v.40 mg/kg AON

LTL (proximale tubulus)RNA

HOECHST

Het werkt in een petrischaaltje? Werkt het ook in een dier/mens?

Samenvatting

(1 Aug)

Aug 2014Fundamenteel

naartranslaWoneel

DNA Nanotechcongres

(California)

Oct 2014LUMC

Open dagBK virus

OTS 2015Leiden(IDEE!)Oct 12

Nov 2007Splicing begint

(LACDR)

CircRes

(2013)

June2008

Splicinggaatdoor

(LUMC)

Mar 2016Nat Comm

Aug 2016InnovaWe

beurs(100K)

NiersWchWng

Mar 2017Nephrosearch

(100K)

Patentingediend

March2018

HH-VCbegint

Mar 2018

HH-VCgewonnenHybridizeJuli 2018

EITHealth

NSN – HHPPP

Dec 2018(1.05M)

NWOTake-OffPhase I

Dec 2018

DDP

BusinessPlan

Investeerders?

Exclusievelicensie(LURIS)

Patentverbeterd

2 Mar 2019

Achtergrond Idee tot produkt Huidig

Patentgelukt

AcknowledgementsWednesday, 16 October 2019 27

Nephrology, LUMC• Anton Jan van Zonneveld• Ton Rabelink• Jurrien Prins• Janneke Kouwenberg• Anouk Spruit• Hans de Fijter• Cees van Kooten• Joris Rotmans• Cathelijne van den Berg• Loes Wiersma• Angela Koudijs• Ellen Lievers• Sandra van der Kooij• Roel Bijkerk• Carla van Alem

Medical Microbiology, LUMC• Mariet Feltkamp• Caroline de Brouwer• Herman Wunderink• Els van der Meijden

Human Genetics, LUMC• Annemieke Aartsma-Rus• Willeke van Roon

SASC, LUMC• Leon Mei

Universidad de Navarra, San Sebastián, Spain• Juan Pablo Romero

University of Massachusetts Medical School, USA• Jonathan Watts

University of North CarolinaSchool of Medicine, USA• Volker Nickeleit