Gastroenterol Hepatol. 2014;37(5):311---321

Gastroenterologa y Hepatologawww.elsevier.es/gastroenterologia

PROGRESOS EN HEPATOLOGA

Perspe e la hepatitis C,sin interfern y sin ribavirina?

Sabela Lensa,b, e Ignacio Alfaroa,b

a Servicio db Centro de

Recibido elDisponible

PALABRHepatitiTratamieTriple teAntiviralTrasplan

Autor paCorreo e

0210-5705/$http://dx.de Hepatologa, Hospital Clnic, Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Espana Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona, Espana

15 de enero de 2014; aceptado el 29 de enero de 2014en Internet el 27 de marzo de 2014

AS CLAVEs C;nto antiviral;rapia;es directos;te heptico

Resumen La infeccin por el virus de la hepatitis C supone un problema de salud relevantea nivel mundial. Actualmente, el tratamiento estndar en la hepatitis crnica C genotipo 1consiste en la combinacin de interfern pegilado, ribavirina y un inhibidor de proteasa deprimera generacin: telaprevir o boceprevir. No obstante, a pesar de la mejora en cuanto aecacia de esta terapia triple, se ha visto incrementada la complejidad del rgimen teraputico,el coste y el nmero de efectos adversos (predominantemente hematolgicos y cutneos).Desafortunadamente, las tasas de respuesta virolgica son todava subptimas en pacientescon cirrosis, y especialmente en aquellos con respuesta nula previa. Adems, estudios en laprctica clnica han demostrado que la presencia de brosis avanzada supone un alto riesgode desarrollar efectos adversos graves durante el tratamiento (infeccin, descompensacine incluso muerte), por lo que resulta esencial seleccionar los pacientes candidatos a recibirtriple terapia en funcin del riesgo de complicaciones y las posibilidades de curacin. En estecontexto, las combinaciones libres de interfern (y ribavirina) se presentan como tratamientosde primera lnea muy seguros y bien tolerados.

En la presente revisin se describe la situacin actual del tratamiento de la hepatitis C,as como los ltimos resultados de los estudios que combinan diferentes agentes antiviralesdirectos sin interfern. Se espera que estos frmacos estn disponibles en un corto periodode tiempo, aunque es posible que el coste de estas terapias sea elevado. Por todo ello, esfundamental identicar a aquellos pacientes que se puedan beneciar en mayor medida deestos tratamientos. 2014 Elsevier Espaa, S.L. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.

ra correspondencia.lectrnico: slens@clinic.ub.es (S. Lens).

see front matter 2014 Elsevier Espaa, S.L. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.oi.org/10.1016/j.gastrohep.2014.01.002ctivas futuras del tratamiento d

312 S. Lens, I. Alfaro

KEYWORDSHepatitis C;Antiviral therapy;Triple therapy;Direct anagents;Liver tra

Future prospects for hepatitis C treatment: Without interferon and ribavirin?

Abstract The hepatitis C virus is an important health problem worldwide. Currently, the stan-dard treatment of genotype 1 chronic hepatitis C is the combination of pegylated interferon,

se int bu

hemientut inof dedeatof ccomb

reatmiviralh theve th

y AE

Introduc

La infeccies la causacarcinoma trasplante mente un 3por este vi6 genotipoes el ms fEuropa, y e

Hasta ucon el VHC5-25% evolde la progrrelacionadalcohol, elblicos comen el momvirus (virushumana [Vde pacientlos prximoestablecidacarcinoma por ano. Tanen una mesfuerzos psiendo indilos factorergimen te

Tratamie

La erradicamental fredesarrollo

os haVS: nlizacorbiC, predacomN) camitis cnacien p2011s (A

laprembina geientn la tiviral

nsplantation

ribavirin and a rst-generation proteahas improved the efcacy of treatmenthe number of adverse effects (mainlyponse rates are still suboptimal in patresponse. Moreover, studies carried oadvanced brosis confers a high risk (infection, decompensation and even triple therapy according to their risk nario, interferon (and ribavirin)-free treatments.

This review describes the current tstudies combining distinct direct antdrugs will be available shortly, althougidentify those patients who could deri 2014 Elsevier Espaa, S.L. and AEEH

cin

n crnica por el virus de la hepatitis C (VHC) principal de disfuncin heptica, desarrollo dehepatocelular (CHC) y la principal indicacin deheptico (TH) en nuestro medio. Aproximada-% de la poblacin mundial se encuentra infectadarus (170 millones de personas)1. Se han descritos (g) con diferente distribucin geogrca: el g1recuente, siendo el subtipo 1b predominante enl 1a, en Norteamrica2,3.n 75-80% de las personas que entran en contacto

desarrollarn una infeccin crnica, y entre unucionarn a cirrosis en dcadas4. La velocidadesin de la brosis es variable, pero se ha vistoa con algunos factores: el consumo elevado de

sexo masculino, la presencia de factores meta-o la diabetes y la obesidad, una edad avanzada

ento de la infeccin, y la coinfeccin con otros

estudinida (Rla nade la mpor VHenferm

La (peg-IFel trathepaticombi 50%

En directog1: teque coprimertratamg1. Co de la hepatitis B, virus de la inmunodecienciaIH])5. En este contexto, se espera que el nmeroes (sin tratamiento) que desarrollar cirrosis ens 20 anos aumente considerablemente. Una vez

la cirrosis heptica existe un mayor riesgo dehepatocelular, con una incidencia anual del 1-5%nto la presencia de cirrosis como de CHC supo-ayor tasa de mortalidad6, por lo que todos losor lograr erradicar la infeccin estn justicados,spensable realizar una evaluacin exhaustiva des virolgicos y del husped para escoger el mejorraputico.

nto antiviral

cin de la infeccin tiene como objetivo funda-nar la progresin de la enfermedad y evitar elde complicaciones derivadas de la misma. Varios

tado la tas20-50% en ates recaedcuracin12---

varios mardos tanto 1b, cintico la adquide brosis asitica o c

Los estumentar la mayor nmhematolgprctica csos derivaun mayor avanzada, nmero dehibitor: telaprevir or boceprevir. This triple therapyt has also increased regimen complexity, costs, andatological and cutaneous). Unfortunately, viral res-s with cirrhosis, particularly those with a prior null

clinical practice have shown that the presence ofveloping severe adverse effects during treatment

h). It is therefore essential to select candidates foromplications and possibilities for cure. In this sce-inations are very safe and well tolerated rst-line

ent of hepatitis C as well as the latest results of agents without interferon. It is hoped that theseir cost may be high. Consequently, it is essential toe greatest benet from these treatments.G. All rights reserved.

n demostrado que la respuesta virolgica soste-egativizacin del ARN-VHC al menos 6 meses trasin del tratamiento) se asocia a una disminucinmortalidad de los pacientes con infeccin crnicaesentando un mayor impacto en los pacientes cond heptica avanzada7---9.binacin de interfern pegilado alfa 2a o 2bon ribavirina (RBV) ha sido, hasta hace poco,

ento antiviral estndar para los pacientes conrnica C. No obstante, las tasas de RVS con lan de peg-IFN y RBV se sitan tan solo en torno alacientes con g1 y 80% en pacientes g2/310,11.

se aprobaron los primeros agentes antiviralesAD) para el tratamiento de la hepatitis crnicavir (TVR) y boceprevir (BOC). La triple terapia,a uno de estos inhibidores de la proteasa (IP) de

neracin con peg-IFN y RBV, se ha convertido en elo estndar actual de la infeccin crnica por VHCintroduccin de estos frmacos se ha incremen-

a de RVS en un 30% en los pacientes naive y en unquellos previamente tratados, siendo los pacien-

ores los que presentan mayores posibilidades de15. En este contexto se han podido identicarcadores predictivos positivos de RVS relaciona-con el virus como con el husped: subgenotipoa viral (cada carga viral en fase de lead-in > 1 logsicin de respuesta virolgica rpida), ausenciaavanzada, polimorsmo favorable de IL28, razaaucsica, y tipo de respuesta previa16.dios de registro mostraron que adems de incre-ecacia, la combinacin de estos IP supona unero de efectos adversos, predominantemente

icos y cutneos17. No obstante, estudios en lalnica han demostrado que los efectos adver-dos de esta terapia pueden suponer, adems,riesgo para aquellos pacientes con hepatopataen los que se ha descrito un incremento del

infecciones severas (4-6%), descompensaciones

Perspectivas futuras en la hepatitis C, sin interfern ni ribavirina? 313

Anlogos nucles(T)IDOS (NA) NS5BSofosbuvirMericitabina

Deleobuvi rABT-333

In

5

IR

C 4A

ctor N

Core

Figura 1 de a

clnicas (3adversos ntro, probade cirrticlos pacientportal signmayor incicirrticos btopenia < 1de complicestn preshasta un 3,estudios haque la precamente sfactor de el tratamieindividualiposibilidadfactores pr

Desde uimplica, admidos diarpor lo que tratamientproblema cheptico adespreciabmentos habpunto es e

de l cicel tBMS-791325VX-222

NC

ES

E1 E2 p7 NS2 NS3

Helicasa

Cofa

Serinproteasa

Proteasa

Viroporina

Glucoprotenasde la envuelta

Telaprevir, boceprevir

Inhibidores de proteasa NS3/4A (IPs)

SimeprevirFaldaprevirAsunaprevirDanoprevirABT-450/rMK-5172

Representacin esquemtica del virus de la hepatitis C y lugar

-4%), e incluso muerte18. Estos graves efectoso fueron reportados en los estudios de regis-blemente debido al nmero relativamente bajo

niveleslimus yinicio dos incluidos y a la excelente funcin heptica dees con cirrosis, que no presentaban hipertensinicativa. Los factores predictivos asociados a unadencia de efectos adversos graves en pacientesajo triple terapia son la presencia de tromboci-00.000/mm3 e hipoalbuminemia < 35 g/l. El riesgoaciones es de hasta un 44% en el caso de queentes ambos factores, mientras que desciende4% en caso de que ambos estn ausentes19. Otrosn conrmado estos hallazgos y han determinadosencia de un gradiente de presin portal clni-ignicativo (> 10 mmHg) supone en s mismo unriesgo para desarrollar complicaciones durantento20. Por este motivo, es de vital importancia

zar en cada caso el riesgo del tratamiento y lases de curacin en funcin de la presencia o no deedictivos positivos de respuesta.n punto de vista farmacolgico la triple terapiaems, una posologa compleja (6 y 12 compri-ios en caso de TVR y BOC, respectivamente),es importante reforzar la adherencia durante elo para evitar el desarrollo de resistencias. Otrorucial de la mayora de los IP es el metabolismo

travs del CYP3A4, lo que implica un nmero nole de interacciones farmacolgicas con medica-itualmente pautados en la prctica clnica. Estesencial tambin en el campo del TH, pues los

riesgo de topensin delos nivelestndose as

Todos etrar otras ariesgo de principalmplantados h

PotenciaC

A raz del han desarrvas impres(g. 1). Notenerse enresistenciaexposicin de sustituchacerse resde la pobla

Los princas propiastabla 1.hibidores no-nules(T)IDOS (NNI) NS5B

3NC

NS4B NS5A NS5B

ARN polimerasaRed demembranas

S3

Daclatascvi rLedipasvirABT-267MK-8742

Inhibidores de NS5A (iNS5A)

ccin de los diferentes grupos antivirales directos.

os principales frmacos inmunosupresores (tacro-losporina) se ven aumentados en gran medida alratamiento con TVR y BOC, lo que supone un alto

xicidad farmacolgica. En el momento de la sus-l antiviral puede producirse una cada brusca en

sricos del frmaco inmunosupresor, incremen- la posibilidad de desarrollo de rechazo21,22.stos factores hacen que sea fundamental encon-lternativas teraputicas en los grupos de mayorcomplicaciones con la triple terapia actual,ente los pacientes con cirrosis heptica y los tras-epticos.

les dianas teraputicas en la hepatitis

mayor conocimiento del ciclo vital del VHC seollado nuevos frmacos que bloquean diferentescindibles en la replicacin y ensamblaje del virus

obstante, existen algunos factores que deben cuenta, pues intervienen en el desarrollo des durante el tratamiento con los nuevos AAD: laal frmaco in vivo, la barrera gentica (nmeroiones de aminocidos que precisa el virus paraistente al frmaco) y la capacidad de replicacincin mutante23.cipales grupos teraputicos con sus caractersti-

se denen a continuacin y se resumen en la

314 S. Lens, I. Alfaro

Tabla 1 Diferencias entre los antivirales directos aprobados para el tratamiento de la hepatitis crnica C

Diana teraputica Frmacos Cobertura genotpica Potencia Barrera gentica

NS3/proteasa Primera generacin 1 Alta Baja/intermediatpic

NS5B polim tpic

NS5A

Antivirale

InhibidoreLos AAD mNS3/4. Exilineales dey los inhibidominio caros lo hacesegundo grtencias (TVson macrovidad antivAdems, lael g1. Actude segundaseguridad tura genotsimeprevir(R7227), aABT-450, Mtercera genlla (simepralgunos ya gentica, c

InhibidoreExisten 2 anlogos dnucles(t)iy el sofosbpolimerasala enzima iDado que vada del gbarrera gepos. Cuand(GS-9256),rasa, produalterando esta unin mtico, esbarrera gena varios genen combina

InhibidoreLa protenreplicacinbidores de

85),uy etan istrain d

irale

tore del V

pueon loy lo

pres cobinaudioe surevis eleroC se

inhite, d

avados

as co

ina

se htivir

una coo lo

ca i mumbinen de yor ros seSegunda generacin Pangenoerasa Anlogos nucles(t)idos Pangeno

Inhibidores no anlogos nucles(t)idos 1 Inhibidores NS5A 1

s dirigidos al virus

s de proteasaejor estudiados son los que inhiben la enzimasten 2 tipos bien diferenciados: los derivadosl tetrapptido -ketoamida (como TVR y BOC)dores macrocclicos. Ambos interaccionan en eltaltico de la protena, pero mientras los prime-n de forma reversible, la inhibicin covalente delupo hace que presenten un mejor perl de resis-R y BOC se unen de forma covalente, aunque nocclicos)24. Los IP exhiben una importante acti-iral, pero tambin una baja barrera gentica.

mayora mantienen actividad selectiva contraalmente, se encuentran en fase de desarrollo IP

y tercera generacin con mejores perles dey farmacocintico, as como ms amplia cober-pica. Entre algunos de los nuevos IP se incluyen:

(TMC435), faldaprevir (BI-201335), danoprevirsunaprevir (BMS-650032), vaniprevir (MK-7009),K-5172, GS-9256 y GS-9451. Estos IP de segunda yeracin son mejor tolerados, con posologa senci-evir y faldaprevir se administran una vez al da), ypresentan actividad pangenotpica y alta barreraomo el MK-517225.

s de polimerasa NS5Bclases de inhibidores de polimerasa (IPol), lose nucles(t)idos (NA) y los inhibidores no-

dos (NNI). Los NA, como la mericitibina (R7128)uvir (GS-7977), imitan el sustrato natural de la, por lo que al unirse al lugar cataltico activo denterrumpen la construccin de la hebra de ARN.este lugar cataltico es una regin muy conser-enoma del virus, los NA presentan una elevadantica y son activos frente a diferentes genoti-o los NNI, como deleobuvir (BI-207127), tegobuvir

VX-222, ABT-333 e IDX-375, se unen a la polime-cen un cambio conformacional en su estructura,la actividad enzimtica de la misma. Dado quese produce en un lugar distante del centro enzi-te grupo farmacolgico presenta una potencia ytica bajas y generalmente no son activos frenteotipos26,27. Por este motivo, son frmacos ideales

(GS-58dos y mpresenadminaparic

Antiv

Los faccacinque sepales s025)29

porivirVHC, aen comdel estduranty tras autoriz

Numdel VHbilina,obstanmenosresultaterapi

Comb

Como los ansentanen unlos IP gentiral esse codescriblibres de maestudicin con otros AAD, pero no como triple terapia.

s de NS5Aa viral NS5A es fundamental en el proceso de

y de ensamblaje del virus. Los principales inhi-NS5A, como daclatasvir (BMS-790052), ledipasvir

Genotipo

CombinacipolimerasaUno de los un IP y de ua Intermedia-alta Altaa Intermedia-alta Alta

Intermedia BajaAlta Baja-intermedia

ABT-267 y BMS-824393, son frmacos bien tolera-caces contra todos los genotipos. Sin embargo,

una baja barrera gentica, por lo que deben serdos en combinacin con otros AAD para evitar lae mutantes resistentes28.

s dirigidos al husped

s del husped necesarios para completar la repli-HC son tambin potenciales dianas teraputicas,

den combinar con otros AAD. Los 2 grupos princi-s inhibidores de la ciclolina (alisporivir o Debios antagonistas del miR-122 (miravirsen)30. Alis-senta una alta actividad contra todos los g delmo una alta barrera gentica, siendo muy ecazcin con peg-IFN y RBV31. En las primeras fases

se describieron algunos efectos adversos graves administracin, no obstante, en mayo de 2013,ar nuevos datos preclnicos de seguridad, la FDA

reinicio del desarrollo de alisporivir.sas molculas con capacidad de inhibir el ciclo

encuentran en fase clnica o preclnica (sili-bidores de entrada, inhibidores NS4B, etc.). Noado que estos frmacos se encuentran en fases

nzadas de desarrollo ser necesario esperar a losde los estudios para denir su papel en las futurasntra la infeccin crnica por VHC.

ciones sin interfern (y ribavirina)

a descrito anteriormente, los IPol tipo NA oales dirigidos a molculas del husped pre-a alta barrera gentica y pueden ser clavesmbinacin de AAD ecaz. En contrapartida,s inhibidores de NS5A presentan una barreranferior, pero dado que su potencia antivi-y alta, son frmacos prometedores cuandoan en regmenes orales. A continuacin, sealgunas de las combinaciones teraputicas

interfern y, en algn caso, tambin de RBVelevancia en el momento actual. Los principales

encuentran resumidos en la tabla 2. 1

n de inhibidores de proteasa e inhibidores de(anlogos de nucles[t]sidos)primeros estudios que explor la combinacin den IPol sin interfern fue el INFORM (mericitabina

Perspectivas futuras en la hepatitis C, sin interfern ni ribavirina? 315

Tabla 2 Principales estudios sin interfern en hepatitis crnica C

CombinacinAAD

Frmacos Genotipo Respuesta previa RVS global

IPol (AN) + 33,59 N

IP + IPol (A CoreCoy

IP + IPol (N N

Nre

IP + iNS5A Re

N

N

IPol(AN) + iN

IP + IPol + i

AAD: agendaclatasviNS5B; LDVrespuesta

ms danoppacientes n26 y 71% eninferior en

Varios ecombinaciTUM y ELEpacientes lograron RVde RVS alcaDado que pno incremesofosbuvir estrategia estudio COla Asociaci2013), hanbuvir y simtanto en panulos (93-1cin del esespecial re RBV SOF + RBV 12-24 s 1-4

N) SMV + SOF RBV 12-24 s34 1

NI) FDV + DBV + RBV16/24/28 s36,37

1

ABT-450/r + ABT-333 RBV12s39

1

DCV + ASV 24s42---44 1

ABT450/r + ABT-26712-24 s46

1

MK5172 + MK-8742 RBV12 s45

1

47S5ASOF + DCV RBV 1, 2, 3 N

SOF + LDV RBV8-12 s48,49

1 N

NS5A DCV + ASV + BMS-79132553 1 NABT-450/r + ABT-267 ABT-333 RBV51

1 N

tes antivirales directos; AN: inhibidor de polimerasa NS5B anlogo de nur; F: grado de brosis (METAVIR F0-F4); FDV: faldaprevir; g: genotipo; IP: ledipasvir; NNI: inhibidor de polimerasa NS5B no anlogo de nucles(tvirolgica sostenida; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir.

revir con o sin RBV durante 12-24 semanas). Enaive, esta combinacin logr una tasa de RVS del

g1b y g1a, respectivamente, siendo claramente aquellos brazos de tratamiento sin RBV32.studios de fase 2 analizaron la ecacia de lan de sofosbuvir y RBV. En los estudios QUAN-CTRON, el 56 y 88%, respectivamente33, de losg1 que completaron 12 semanas de tratamientoS. Este resultado diere de las excelentes tasasnzadas en otros g (g2-3) en los mismos estudios.rolongar el tiempo de tratamiento a 24 semanasnt signicativamente la tasa de RVS, combinarcon un segundo AAD se ha convertido en la mejoren g1. Por ejemplo, los recientes resultados delSMOS, presentados en el reciente congreso den Americana para el Estudio del Hgado (AASLD

demostrado altas tasas de RVS al combinar sofos-eprevir (con o sin RBV) durante 12-24 semanas,cientes naive (100% RVS) como en respondedores00%). Es de destacar que un 47% de la pobla-tudio eran pacientes cirrticos, lo que anade unalevancia a los resultados obtenidos34.

CombinacipolimerasaEl estudio de faldaprsemanas ende RVS de del 39%35,36

tes con g1tasas de RVpacientes calcanzada miento conGS-9252 y de un 38%,7%, evidenera una pieestudio COcombinadoy un 47% drespectivamdos decepcaltas tasas aive/tratados g1: 88 y 11%,respectivamenteg2: 90-100%g3: 94 y 67%,respectivamenteg4: 60-100%

horte 1: F0-2spuesta nula

Cohorte 1: 80-96%

horte 2: F3-4 naiverespuesta nula

Cohorte 2:96-100%(similar RBV)

aive 70-95% (mejorg1b)

aive/nospondedores

93 y 47%,respectivamente

spuesta nula 36% (si G1b87-100%)

aive/respuesta nula 95 y 90%,respectivamente

aive 89-100%aive 100% g1 y 91% g2/3

aive/no respuesta IP 95-100%

aive 92%aive/respuesta nula 90-100%

cles(t)ido; ASV: asunaprevir; DBV: deleobuvir; DCV:: inhibidor de proteasa; IPol: inhibidor de polimerasa)ido; iNS5A: inhibidor de NS5A; RBV: ribavirina; RVS:

n de inhibidores de proteasa e inhibidores de (no anlogos de nucles[t]sidos)SOUND-C2 analiz la ecacia de la combinacinevir y deleobuvir con o sin RBV durante 16-24

unos 360 pacientes naive. Se observaron tasasen torno al 56-68%, y si no se utilizaba la RBV,. En todos los brazos de tratamiento los pacien-b y/o con IL28B favorable presentaron mayoresS. Por este motivo, en el estudio SOUND-C3 enon g1b o g1a e IL28B favorable, la tasa de RVS

aument hasta un 95% tras 16 semanas de trata- los 3 frmacos37. La combinacin de tegobuvir,RBV mostr tasas de respuesta virolgica rpida

mientras que en ausencia de RBV descendan aciando que en esta combinacin la RBV tambinza fundamental38. Los resultados presentados delPILOT mostraron que 12 semanas de tratamiento

de ABT-450/r con ABT-333 y RBV lograban un 93e RVS en pacientes naive y respondedores nulos,ente39,40. El estudio ZENITH demostr resulta-ionantes al combinar TVR + VX-222 debido a lasde breakthrough, mientras que la adicin de RBV

316 S. Lens, I. Alfaro

asociada o no a peg-IFN lograba incrementar las tasas deRVS, superando el 80% tras tan solo 12 semanas de trata-miento cudruple41.

Estos resultados, sumados a los decepcionantes de sofos-buvir en monoterapia33 indicaban a priori que el uso de RBVpoda ser ude AAD paNo obstantsiempre er

CombinaciNS5ALa combinsemanas eny RBV fue lRVS (36%) etes con subtratamientde RVS del gidos a pacadicin deRVS hasta epoblacioneRBV siguen

En el rlos estudio8742 RBVbrosis avresulta muviral tras tlos pacientbuena toletedora es APEARL-I); tnulos a un tnas tras la ambos grup

CombinaciNS5ALa combindurante 24una alta tapacientes nticos. Ademlos g (g1-6adicin de puesta viroen una pro

En losevalu laasociados cialmente LONESTAR,se incluyercon los IPmuestral, semanas testudios (crespectivamcombinaci

estudio en pacientes con cirrosis avanzada (Child B-C)dentro de un ensayo clnico (NCT01938430)50.

Combinacin de inhibidores de proteasa, de polimerasaS5AudioS-5

de dnte.0/r +

247endo), inde uentdo pn dcientos52.n setedo, que laorab

gen

r deasasin o resandin loamiead cosbuo espos (osbua tae el cient, POsbuermistudnoreda yN y Rana anasin ytes pnte)ana

naivespecdir psta. que n elemento clave en las nuevas combinacionesra evitar la aparicin de mutantes resistentes.e, estudios posteriores determinaron que esto noa as.

n de inhibidor de proteasa e inhibidor de

acin de asunaprevir y daclatasvir durante 24 10 pacientes con respuesta nula previa a peg-IFNa primera que demostr la posibilidad de obtenern ausencia de interfern y RBV, siendo los pacien-tipo 1b los que presentaban mejor respuesta alo42. Estos resultados se conrmaron con una tasa67-100% en 2 estudios realizados en Japn restrin-ientes con g1b43,44. Es importante resaltar que la

peg-IFN y RBV lograba incrementar las tasas del 100% tanto en g1b como en g1a, por lo que ens difciles de tratar como esta, el interfern y la

teniendo un rol relevante en muchos casos.eciente congreso AASLD 2013 se presentarons preliminares de la combinacin MK-5172 + MK-

durante 12 semanas en pacientes naive sinanzada (estudio C-WORTHY). Esta combinaciny potente, logrando la negativizacin de la cargaan solo 2 semanas de tratamiento en el 91% dees. Las tasas de RVS fueron del 89-100%, con muyrancia clnica45. Otra combinacin muy prome-BT-450/r + ABT-267 durante 12 semanas (estudioanto en pacientes naive como en respondedoresratamiento previo logr unas tasas de RVS 4 sema-nalizacin del tratamiento superiores al 90% enos46.

n de inhibidores de polimerasa e inhibidores

acin de sofosbuvir y daclatasvir con o sin RBV semanas obtuvo resultados impresionantes, consa de RVS (84% en g1 y 100% en g2-3) tanto enaive como en los previamente tratados no cirr-s, esta combinacin resulta ecaz contra todos), con una tolerancia percibida excelente. LaRBV no supuso un incremento en las tasa de res-lgica, pero s una mayor incidencia de anemiaporcin de pacientes47.

estudios ELECTRON48 y LONESTAR49 se combinacin de sofosbuvir y ledipasviro no a RBV durante 8-12 semanas. Es espe-relevante el hecho de que en el estudio

adems de incluir pacientes con cirrosis (55%),on pacientes no respondedores a triple terapia

TVR y BOC49. A pesar del pequeno tamanolos resultados fueron excelentes: 100% RVS 12ras la nalizacin del tratamiento en amboson RBV) y 70 (ELECTRON) y 95% (LONESTAR),ente, en los brazos sin RBV. Actualmente, lan de sofosbuvir y ledipasvir se encuentra en

y de NEl estAAD (Gtasas tivameABT-45nas enobteni(> 90%grado se encdisenabinacien patratadtambiprome791325pesar ddesfav

Otros

A pesalogra tpoblacsentadprogrepero sel tratactivid

Sofha sidgenotide soflograbde qude paFUSIONde sofode detestos etan meavanzapeg-IFla sem24 semnaive (pacientivame24 semen g3 dos, ees anarespuehacen QUAD fue el primero en combinar mltiples885, GS-9451, tegobuvir y RBV), logrando unase RVS del 77 y 89% en g1a y g1b, respec-

Posteriormente, el estudio AVIATOR combin ABT-267 ABT-333 RBV durante 12-24 sema-

pacientes naive o con respuesta nula previa, tasas de RVS similares en todos los gruposdependientemente del subgenotipo viral, delbrosis y de la presencia de RBV51. Actualmentera en fase de desarrollo el estudio TURQUOISE,ara evaluar la ecacia y seguridad de la com-e ABT-450/r, ABT-267 y ABT-333 con o sin RBVes con brosis avanzada naive o previamente

En el ltimo congreso americano (AASLD 2013) presentaron los resultados preliminares de lara combinacin de asunaprevir, daclatasvir y BMS-e mostr unas tasas de RVS superior al 90%, a

alta prevalencia de g1a, brosis avanzada e IL28Ble53.

otipos

que el tratamiento estndar con peg-IFN y RBV de en torno al 80% de RVS en g2/3, existe unano despreciable de pacientes que no han pre-spuesta y en los que la enfermedad continao. TVR muestra cierta actividad contra el g2,grar aumentar la tasa de RVS comparado connto estndar54. Ni el TVR ni el BOC presentanontra los g3-6.vir, un IPol con cobertura pangenotpica (tabla 1),tudiado en la infeccin por VHC por diferentestabla 2). En el estudio ELECTRON, la combinacinvir y RBV con o sin peg-IFN durante 12 semanassas de RVS similares, proporcionando evidenciainterfern no es imprescindible en este grupoes55. Posteriormente, otros estudios (FISSION,SITRON y VALENCE) exploraron la combinacin

vir y RBV en diferentes escenarios con el objetivonar la duracin ptima del tratamiento33,56,57. Enios se pudo observar que pacientes con g3 presen-s tasas de RVS, especialmente en caso de brosis

respuesta fallida a un tratamiento previo conBV. En el estudio VALENCE58, la tasa de RVS en12 postratamiento con sofosbuvir y RBV durantes en pacientes g3 fue del 94 y 92% en pacientes

con cirrosis, respectivamente), y del 87 y 60% enreviamente tratados (sin y con cirrosis, respec-. Por este motivo, actualmente se recomiendans de tratamiento combinado de sofosbuvir y RBV, mientras que en pacientes previamente trata-

ialmente si presentan brosis avanzada, lo idealeg-IFN u otro AAD para incrementar la tasa deLos excelentes resultados en los estudios previosen g2 se mantengan 12 semanas de sofosbuvir y

Perspectivas futuras en la hepatitis C, sin interfern ni ribavirina? 317

RBV, independientemente del grado de brosis y del tipo derespuesta previa.

Otra combinacin que ha mostrado actividad frente a g2 y3 es sofosbuvir y daclatasvir47, que ha mostrado tasas de RVSsuperiores al 95% en pacientes naive con o sin RBV. Ensayosclnicos quse encuent

En relamacin. Epeg-IFN y g4-6, lo qestudio. L100% en log4, se preEgipto conincluyeronun 23% prpero en elde RVS a fueron deltratados, rpletaron 2las 4 semaen pacientbrosis59.

Situacion

Trasplant

El TH es lafern suporeinfeccinde inmunogran velociAdems, ea tener entamiento ade alteraciel uso de ates polimeinteracciontante a la hque se traespecialmeten pocos dmutantes rtratamientla infeccidel injerto

Pacientes Los regmenicamentpensada, gen lista de(IL28CC, repequeno nde TH62. Udemostradvenir la in

resultados nales del estudio todava no estn disponibles,los datos preliminares son excelentes. Cuarenta de los 61pacientes tratados haban sido trasplantados, de los que 37(92%) presentaban carga viral indetectable en el momentodel TH. Al realizar el anlisis, 26 pacientes ya haban alcan-

a seN nena, taciee unasional pus.

ccisence hirafe idepen

tamiiente RViple difermbias dbarg

deschos.primiodo manates encias heptes tes e N inta d

sincin

dato comso amnicopatia. Aora maye RVnte don dvanzos se

os etrandos, e estudian otras combinaciones de AAD en g2 y 3ran actualmente en fase de desarrollo.cin con g4, 5 y 6 todava existe poca infor-n el estudio fase 3 que combinaba sofosbuvir,RBV (NEUTRINO) se incluyeron 35 pacientes conue supona tan solo un 11% de la cohorte delas tasas de RVS fueron del 96% en g4 y dels 7 pacientes con g5 y 657. En pacientes consentaron los datos de un estudio realizado en

sofosbuvir y RBV durante 12 o 24 semanas. Se 28 pacientes naive y 32 tratados previamente;esentaban cirrosis. Los datos son preliminares,

brazo de 12 semanas de tratamiento, las tasaslas 12 semanas de nalizacin del tratamiento

79 y 59% en pacientes naive y previamenteespectivamente. En aquellos pacientes que com-4 semanas de tratamiento, la tasa de RVS anas fue del 100% en pacientes naive y del 93%es tratados, independientemente del grado de

es especiales en la hepatitis C

e heptico

situacin en la que las terapias libres de inter-ndrn un mayor impacto, dado que tras una

severa por el VHC, y en el contexto de un estadodepresin, la brosis heptica puede avanzar adad, ocasionando cirrosis en tan solo 5 anos60,61.n este periodo existen varios factores especcos

cuenta en el momento de decidir iniciar un tra-ntiviral. Muchos pacientes ya presentan un gradon heptica y renal avanzada que puede limitarlgunos frmacos antivirales. Se trata de pacien-dicados en la mayora de los casos, por lo que lases farmacolgicas pueden suponer un factor limi-ora de elegir un antiviral u otro. Por ltimo, dadota de un contexto de inmunosupresin severa,nte en los primeros meses postrasplante, exis-atos todava sobre la posibilidad de seleccin deesistentes en caso de no presentar respuesta alo antiviral. Lo ptimo sera, por tanto, erradicarn antes del trasplante para prevenir la infeccin.

en lista de esperanes que contienen interfern estn indicados

e en aquellos pacientes con cirrosis heptica com-eneralmente pacientes Child-Pugh A con CHC

espera o con altas probabilidades de curacincaedores previos), lo que ocurre tan solo en unmero de pacientes incluidos en lista de esperan estudio que combina sofosbuvir con RBV ya hao que el tratamiento en lista de espera logra pre-feccin del injerto postrasplante63. Aunque los

zado lcon ARpequeestos pble qu(en ocantivirteriore

ReinfeLa preVIR), delastogpermitdescombir tratratamtasas dcon trseries esta coLas tasSin emse hanen mumiento

La el per24 sepacienrecurrbrosipacienpacientes qucon ARde visrado ymedica

Losgramacongrereto clcon hepensadla mejen la tasa dcialmemurierfase aadverscin.

Otrencuenplantamana 12 postrasplante y 18 (69%) continuabangativo. A pesar de que se trata de una cohorteanto los resultados como la buena tolerancia enntes difciles de tratar son alentadores. Es proba-a mayor duracin del tratamiento pretrasplantees, difcil de prever) o la adicin de un segundodiera haber evitado alguna de las recadas pos-

n severa del injerto tras el trasplante hepticoia de dano histolgico (F 2 en la escala META-pertensin portal ( 6 mmHg) o de un valor dea heptica superior a 8,6 kPa al ano del trasplantenticar a aquellos pacientes con mayor riesgo desacin heptica y, por tanto, candidatos a reci-ento antiviral para erradicar la infeccin64,65. Elo estndar con peg-IFN y RBV lograba tan soloS de en torno al 30%66. En cuanto al tratamientoterapia, disponemos de los resultados de variasentes que han evaluado la seguridad y ecacia denacin en unos 300 trasplantados hepticos67---71.e RVS alcanzadas han sido de entre un 48 y 62%.o, a pesar del claro incremento en la ecacia,crito un gran nmero de efectos adversos, que

casos provocaron la discontinuacin del trata-

era combinacin libre de interfern usada enpostrasplante ha sido sofosbuvir y RBV durantes. En un ensayo clnico, se incluyeron 40durante al menos 6 meses postrasplante, con

del VHC (cualquier g) y diferentes grados detica (40% cirrticos). El estudio incluy tantonaive como tratados previamente, incluso 9tratados con triple terapia. De los 35 pacien-nalizaron el tratamiento, el 77% continuabandetectable 4 semanas despus. Desde el puntoe la seguridad, el tratamiento fue bien tole-

efectos adversos graves relacionados con la72.s preliminares del uso de sofosbuvir en el pro-pasivo postrasplante se presentaron en el ltimoericano (AASLD 2013)73. Esta cohorte supone un

, pues se trata de pacientes graves en su mayora,tis colestsica o en fase de cirrosis ya descom-unque todava no se dispone de datos nales,analtica y de la funcin heptica fue evidenteora de los pacientes (71%), obtenindose unaS aproximada del 50% en esta poblacin espe-ifcil de tratar. A pesar de que 7 pacientes (16%)ebido a la progresin de la enfermedad, ya enada al inicio del tratamiento, no hubo efectosveros claramente relacionados con la medica-

studios con terapias libres de interfern se actualmente en desarrollo en pacientes tras-con buenos resultados preliminares74,75.

318 S. Lens, I. Alfaro

Coinfeccin por el virus de la inmunodecienciahumana

Desde la introduccin y amplio uso de tratamientos antirre-trovirales en el marco de la infeccin por el VIH en los pasesdesarrolladcipales caupersonas cosis aceleracomplicacidel VHC sesupervivenVIH77,78. Nointerfern que puederacciones ela complejben otros mpoblacin.

Datos cterapia (TVde CD4 coantirretrovActualmenprevir, dacy RBV en pala fecha decin. Un escoinfectadmente en d

Conclusi

La combinvertido en por VHC gmento en mayor comnmero detes con baquellos pe hipoalbucativa presdurante el una cuidadeste tratam

Las comcialmente triple terapEn base apresentadotendremosregmenes vir). No obspor denirpacientes masegurar unresistenciaantiviral dela potencialas interac

Conicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

gra

anchrobiomonnstonnome5;42en HRed. 2ng TJural ern Many Ment,9;49asoum

hepa derLam

al reonic 2;30no S,G, etssocietrosno S,l. Suphagirus-iatold MW

et as C vinns MReinpare

atme1;35obsody K

chr1;36zeml. Te1;36rdad

et actionon BRt al. fectiaud ponseenterspo Gh hepentertaineal. SVvir oos, el VHC se ha convertido en una de las prin-sas de morbimortalidad en esta poblacin. Lasinfectadas presentan una progresin de la bro-da y, por tanto, un mayor riesgo de presentarones derivadas de la cirrosis76. La erradicacin

asocia a una regresin de la brosis y una mejorcia tambin en el marco de la coinfeccin VHC-

obstante, la supresin medular producida por elpuede verse acentuada en pacientes con VIH, lo

dicultar el tratamiento. Por otro lado, las inte-ntre los AAD y los antirretrovirales, sumadas aidad del tratamiento en pacientes que ya reci-edicamentos, son los principales retos en esta

lnicos ya publicados apoyan el uso de la tripleR y BOC) en pacientes coinfectados con recuentorrecto y en caso de recibir tratamiento conirales en los que ya existen datos de seguridad79.te, existen estudios en fase 3 con otros AAD (sime-latasvir, faldaprevir) en combinacin con peg-IFNcientes coinfectados, pero no existen datos hasta

combinaciones libres de interfern en esta pobla-tudio que combina sofosbuvir y RBV en pacientesos con diferentes genotipos se encuentra actual-esarrollo (NCT01783678)80.

ones

acin de peg-IFN, RBV y TVR/BOC se ha con-el tratamiento estndar en la infeccin crnica1. No obstante, a pesar de lograr un incre-las tasas de RVS, tambin ha supuesto unaplejidad del rgimen teraputico y un elevado

efectos adversos, sobre todo en los pacien-rosis avanzada. Estudios recientes muestran queacientes con trombocitopenia (< 100.000/mm3)minemia (< 35 g/l) o hipertensin portal signi-entan alto riesgo de desarrollar complicacionestratamiento. Por este motivo es crucial realizarosa seleccin de los pacientes candidatos a recibiriento.binaciones libres de interfern (y RBV) son espe-esperadas en aquellos pacientes en los que laia est contraindicada o suponga un alto riesgo.

los resultados de varios estudios de registros en las ltimas reuniones cientcas, en breve

disponibles los primeros frmacos ecaces ensin interfern (sofosbuvir, simeprevir, daclatas-tante, la duracin y la dosis ptima todava estn

en algunas situaciones, sobre todo en aquelloss difciles de tratar, lo que es fundamental para

alto nivel de ecacia y minimizar la aparicin des. As pues, a la hora de escoger un tratamientoberemos tener en consideracin variables como, la barrera gentica, la cobertura genotpica yciones farmacolgicas.

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Perspectivas futuras en la hepatitis C, sin interfern ni ribavirina? 321

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Perspectivas futuras del tratamiento de la hepatitis C, sin interfern y sin ribavirina?IntroduccinTratamiento antiviralPotenciales dianas teraputicas en la hepatitis CAntivirales dirigidos al virusInhibidores de proteasaInhibidores de polimerasa NS5BInhibidores de NS5A

Antivirales dirigidos al husped

Combinaciones sin interfern (y ribavirina)Genotipo 1Combinacin de inhibidores de proteasa e inhibidores de polimerasa(anlogos de nucles[t]sidos)Combinacin de inhibidores de proteasa e inhibidores de polimerasa (no anlogos de nucles[t]sidos)Combinacin de inhibidor de proteasa e inhibidor de NS5ACombinacin de inhibidores de polimerasa e inhibidores NS5ACombinacin de inhibidores de proteasa, de polimerasa y de NS5A

Otros genotipos

Situaciones especiales en la hepatitis CTrasplante hepticoPacientes en lista de esperaReinfeccin severa del injerto tras el trasplante heptico

Coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana

ConclusionesConflicto de interesesBibliografa