Fraktuurpreventie bij glucocorticoid gebruik

Natalia Kuchuk, reumatoloog i.o. UMCU

IWO 18 september 2013

Programma:

!  1. Pathofysiologie van frakturen tijdens glucocorticoid (GC) gebruik

!  2. Calcium en vitamine D voor fractuurpreventie tijdens GC gebruik

!  3. Van welke medicamenten is fractuurreductie aangetoond tijdens GC-gebruik?

Pathofysiologie van frakturen tijdens GC gebruik

!  GC beinvloeden transcriptie van 1% van genoom

!  Klassieke genomische mechanismen

!  Non-genomische mechanismen

http://www.epgonline.org/images

DKK-1, sclerostin

Wnt

BMP

caspase 3

OPG

RANCL

Weinstein R. N Engl J Med. 2011,Jul;

7;365(1):62-70

GC en bot

Hardy, Cooper. Front. Endocrinol., 27 August 2011

PPARγ 2, Runx2

Rizzoli et al, Calcif Tissue Int (2012) 91:225–243

Ca excretie in nieren PTH > botresorptie

Matrix eiwitten: collageen type I, osteocalcine bot mineralisatie

GC en bot

!   inflammatoir proces:

–  TNF a –  DKK-1, sclerostine –  mobiliteit

!  CAMERA II: –  RA patienten met MTX – Wel/geen prednison 10 mg –  2 jaar BMD niet verschillend

Van der Goes, Jacobs. Osteoporos Int 2012; 24: 1429-36

GC en bot

!  Invloed op bot niet alleen negatief !  Gebaseerd op meerdere mechanismen !  Overal: botvorming, botarchitectuur

–  Bij zelfde BMD, meer frakturen bij GC gebruikers

Van Staa, Arthritis Rheum 2003; 48: 3224-9.

GC en frakturen:

!  Meta-analyse op 89 artikelen (66 BMD, 23 ##): –  binnen 3-6 maanden na starten GC >5 mg per dag –  Risico op fraktuur vergroot –  Onafhankelijk van onderliggende ziekte, leeftijd en

geslacht !  Botachteruitgang deels reversibel !  Overal gebruik botprotectieve medicatie laag

(4-5%) van Staa et al. Osteoporos Int 2002; 13: 777-87.

van Staa et al. J Bone Miner Res 2000; 15: 993-1000

van Staa et al. QJM 2000; 93: 105-11.

Management van GIOP/preventie frakturen:

!  1. Bewustwording (van professionals) over GIOP, infrastructuur, richtlijnen

!  2. “Tailoring” van GC regime (zo laag en kort mogelijk)

!  3. Inschatting van fraktuurrisico, assessment osteoporose, leefstijl, Ca/D, medicatie

!  4. Compliantie (oa adherence, persistance) !  5. Evaluatie, reflectie, verbetering

Calcium en vitamine D: !  Consensus:

suppleren tenzij adequate Calcium inname en vitamine D status.

Compston J. Clin Endocrinol (Oxf) 2011

Salmonsea, by Carl Warner; carlwarner.com http://www.wallseemly.com/

Vitamine D: !   Langdurige vitamine D tekort kan leiden tot:

- mineralisatie defecten osteomalacie - secundaire hyperparathyroidisme botverlies - beiden kunnen leiden tot fracturen, (heup).

!  Optimaal serum 25(OH)D –  (volledige) PTH

onderdrukking •  30-50 of 75-80 nmol/L

–  BMD toename •  tot 80 nmol/L

Dawson-Hughes B, 2005 Osteoporos Int

Vitamine D:

!  Optimale vitamine D status voor Calcium homeostase en bot: diverse eindpunten –  1,25(OH)2D, productie nl bij 25 (OH)D > 15 ng/ml –  PTH: daalde alleen bij suppletie van baseline (25(OH)D < 20

ng/ml –  Ca absorptie in de darm: geen invloed bij 25(OH)D > 15 ng/ml,

wel bij hoge farmacologische doseringen –  BMD: verbetert niet bij 25 (OH)D > 20 ng/ml

J Clin Endocrinol Metab. 2013 Aug;98(8)

PTH BMD heup

BMD trochanter

Fysieke prestatie

Osteocalcine

DPD

A

B

C

D

E

F

Kuchuk NO et al J Clin Endocrinol Metab 2009

Vitamine D drempelwaarden

voor PTH, BMD, botombouw en fysieke prestatie

in LASA

40 50

50

40 60

Vitamine D en frakturen: !  Monotherapie met vitamine D niet effectief: !   Fraktuurreductie van vitamine D met Calcium:

–  meta-analyse van 6 RCTs in 45 509 patienten: risicoreductie van –  12% voor non vertebral# RR, 0.88; 95% CI, 0.78, 0.99) –  21 % voor heupfraktuur RR, 0.82; 95% CI, 0.71, 0.94)

Boonen, Lips . J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1415–1423.

Calcium/vitamine D voor fractuurpreventie:

!  Dosis van 700-800 IE is nodig !  Ca /vit D geven bij deficientie !  Slechte compliance (40-60%) kan effecten

verminderen

Vitamine D en frakturen:

!   Actieve vitamin D3 analoga beschermen bot gedurende GC therapie beter dan placebo of gewon vitamine D

!   Zijn effectief in risicovermindering op wervelfrakturen !  Bisphosphonaten zijn effectiever dan actieve vitamine

D3 analoga

De Nijs, Jacobs. Osteoporos Int. 2004 Aug;15(8):589-602

Gezondheidsraad 2012

Gezondheidsraad. Evaluatie van de voedingsnormen voor vitamine D. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012; publicatienr. 2012/15. ISBN 978-90-5549-931-1

Calcium/vitamine D voorschrijfgedrag

Chel V. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5779

Fraktuurreductie bij GIOP:

Bultink, I. Expert Opin Pharmacother.2013 Feb;14(2):185-97

Teriparatide:

!  Anabole medicatie in theorie 1e keus !  In de praktijk 2e !  Hogere prijs !  Parenterale toediening gedurende 2 jaar

The cost-effectiveness of teriparatide as a 1st line treatment for GIOP an PMO in Sweden

Effects of Teriparatide vs Alendronate for Treating GIOP

Saag K. Arthritis Rheum.2009 Nov;60(11):3346-55.

Comparative Effects of Teriparatide and Risedronate in GIOP in Men

!   20 mg/d teriparatide (n=45) or 35 mg/week risedronate (n=47) for 18 months

!   Computed tomography scans were performed at 0, 6, and 18 m !   teriparatide showed larger improvements in spinal BMD,

microstructure, than risedronate

Gluer, J Bone Miner Res. 2013 Jun;28(6)

Raloxifene for prevention of glucocorticoid induced bone loss:

!  Raloxifene: –  N=144, 60 mg met Calcium/vitamine D –  6.7±5.9 mg/dag prednison –  Toename in BMD na 12 mnd in raloxifen groep –  3 fracturen in placebo groep –  Botmarkers dalen

in raloxifene groep

Mok C, Ann Rheum Dis 70(5):778–784

Strontium ranelate

!  Geen studies bij GIOP bij mensen !  Studie bij ratten: Strontium ranelate leek beter

dan alendronate in preventie van GC-geinduceerde osteopenie.

Denosumab

!  RANKL/RANK/OPG route

!  humaan monoclonaal antilichaam tegen RANKL

!  Data in GIOP volgen nog

Miller P. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2011 December; 3(6): 271–282.

Conclusie GIOP:

!  Meer aandacht voor GIOP nodig !  Calcium/vitamine D bij inadequate inname/status !  Preventie van frakturen van groot belang !  1e keus bisfosfonaten, 2e teriparatide?

Met dank aan:

J.W.J. Bijlsma J.W.G. Jacobs J.N. Hoes W.F. Lems P. Lips N.M. van Schoor S.M.F. Pluijm J.H. Smit

Dank u voor uw aandacht!

“Foods of Switserland” by Carl Warner

Gezondheidsraad 2008

!  De commissie vindt het wenselijk dat !   • dagelijks 10 microgram vitamine D extra wordt

gebruikt door: –  kinderen tot 4 jaar* –  personen van 4 tot 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een

donkere huidskleur hebben of onvoldoende buitenkomen; –  vrouwen tot 50 jaar die een sluier dragen; –  vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven; –  personen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een

lichte huidskleur hebben en voldoende buitenkomen. Gezondheidsraad. Naar een toereikende inname van vitamine D. Den Haag:

Gezondheidsraad; 2008. Publicatienr. 2008/15.

Vitamine D en frakturen:

!   This meta-analysis demonstrated a clinically and statistically significant prevention of bone loss at the lumbar spine and forearm with vitamin D and calcium in corticosteroid treated patients.

!  Because of low toxicity and cost all patients being started on corticosteroids should receive prophylactic therapy with calcium and vitamin D.

Gezondheidsraad 2008

!   • dagelijks 20 microgram vitamine D extra wordt gebruikt door: –  personen die osteoporose hebben of in een verzorgings- of

verpleeghuis wonen, –  personen vanaf 50 (vrouwen) of 70 (mannen) jaar die een

donkere huidskleur hebben, onvoldoende buitenkomen en vrouwen vanaf 50 jaar die een sluier dragen.

Hierbij veronderstelt de commissie dat de inname van calcium voldoende is.

Gezondheidsraad. Naar een toereikende inname van vitamine D. Den Haag: Gezondheidsraad; 2008. Publicatienr. 2008/15.