1 | P a g i n a

ZIEKTE VAN ALZHEIMER DE MOEIZAME ZOEKTOCHT NAAR EEN EFFECTIEVE

BEHANDELING

Inhoud

Over angst en taboe ................................................................................................................................................................... 2

Meer dan 30 jaar alzheimeronderzoek ...................................................................................................................................... 3

Plaques en tangles ............................................................................................................................................................. 3

Complexe puzzel ................................................................................................................................................................ 3

VIB-alzheimeronderzoek in de frontlinie ..................................................................................................... 4

De Strooper - Secretase-eiwitcomplex ......................................................................................... 4

Van Broeckhoven - Krakers erfelijke code .................................................................................... 5

Papers en prijzen .......................................................................................................................... 5

Biomerkers voor vroege(re) detectie ......................................................................................................................................... 5

Tot 25 jaar vroeger ............................................................................................................................................................ 6

Klinische studies ......................................................................................................................................................................... 6

Nieuwe concepten ............................................................................................................................................................. 8

Naar preventiestudies ....................................................................................................................................................... 9

Niet opgeven ................................................................................................................................................................... 10

Wie meer wil weten … .............................................................................................................................................................. 10

2 | P a g i n a

In dit achtergronddossier wordt het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer geschetst en de

zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen.

OV ER AN GST EN T ABO E

Weinig ziektes lijken ons zoveel angst aan te jagen als dementie. Ongetwijfeld omdat dementie de

meest dierbare eigenschap van het mens-zijn aantast: ons vermogen om te denken, te herinneren,

waar te nemen, te communiceren en te filosoferen, een sociaal leven op te bouwen, …. Maar ook,

en misschien zelfs nog meer, omdat een genezende behandeling alsnog buiten schot blijft. Zelfs een

therapie die de aandoening betekenisvol afstopt, lijkt niet echt onmiddellijk beschikbaar.

Toch heeft dertig jaar onderzoek ons veel bijgeleerd over dementie. Dat wel. En dan in het bijzonder

over de ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende oorzaak van dementie. Maar dat onderzoek

heeft vooralsnog niet geleid tot een echte doorbraak op therapeutisch vlak. Ondanks vele verwoede

pogingen. Er is dan ook een groot verschil met aandoeningen als hart- en vaatziekten en kanker, of

zelfs met andere hersenaandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson. Voor deze aandoeningen

beschikken we wel over behandelingen die – tenminste voor een groot deel van de patiënten –

levensreddend zijn of die minstens het leven op een kwaliteitsvolle

manier verlengen. Voor alzheimer – en voor de meeste andere vormen

van dementie – is die hoop er vandaag niet.

Naar erkenning en hoop

Is het daarom dat we dementie voor ons uit willen schuiven? Dat we er

een taboe rond creëren? Dat we in onze samenleving het probleem

eerder willen ontkennen dan erkennen. Net zoals we vroeger deden met

kanker. Of tot voor kort met hiv. In ieder geval achtte radiozender Studio

Brussel het eind 2012 nodig om mensen met dementie centraal te

plaatsen in de jaarlijkse ‘Music for Life’-campagne. ‘Een week om nooit

te vergeten’ bracht dementie onder de aandacht van jong en oud. Liet

de samenleving horen en zien dat er onder die ziekte ook nog een mens

zit. Trachtte de vervreemding, ontkenning en taboes om te zetten naar

erkenning. Zonder twijfel hebben mensen met dementie, en hun

familieleden, nood aan een maatschappelijke ommezwaai. Aan meer

openheid en meer steun. Maar tegelijkertijd moeten we ons afvragen of we bij de pakken moeten

blijven neerzitten. Of we de hoop op een geneesmiddel maar moeten opbergen, na meer dan dertig

jaar intensief onderzoek?

Die hoop opgeven, doet Harvard-professor, en kersvers KU Leuven-eredoctor Dennis J.

Selkoe nooit. Zijn collega, VIB/KU Leuven-professor, Bart De Strooper evenmin: “Voor

de huidige generatie patiënten moeten we helaas vaststellen dat er niet onmiddellijk

een nieuwe therapie in het verschiet ligt”, zeggen deze onderzoekers, “maar we

hebben de plicht om verder te zoeken. De plicht om vandaag aan vitale dertigers,

veertigers en vijftigers – en ook aan hun kinderen en kleinkinderen – te zeggen dat

we er alles aan doen om voor hen wel een medische uitweg te zoeken uit alzheimer

en andere vormen van dementie. Zelfs al zal die uitweg zeer waarschijnlijk niet

bestaan uit een magisch pilletje, zoals we dat kennen voor hoofdpijn, buikloop of

koorts. Bovendien lijkt met de huidige stand van het onderzoek een

preventiestrategie voor alzheimer eerder haalbaar dan een therapeutische. Ook voor

alzheimer zal gelden: voorkomen is beter dan genezen! Want als een brein al

decennialang door een aftakelingproces is gegaan, zullen we dat nooit meer kunnen

herstellen. Het is zaak om erbij te zijn voor de aftakeling begint!”

Dennis Selkoe, the Vincent and Stella Coates Professor of Neurologic Diseases, Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital, Boston, VS en eredoctor KU Leuven.

ENK E LE C I J F E RS De kans dat iemand in zijn of haar leven dementie

krijgt, is 1 op 5.

De prevalentie van dementie neemt toe met het vorderen van de jaren. In de leeftijdscategorie van de 65 tot 69 jarigen heeft 1,6% dementie. Bij de 80 tot 84-jarigen is dit al 15,7% en bij de >95-jarigen 46,3%.

Alzheimer’s Disease International schat dat er vandaag over heel de wereld 35,6 miljoen mensen met dementie leven. Dit aantal zal toenemen tot 65,7 miljoen in 2030 en 115,4 miljoen in 2050.

In Vlaanderen hebben vandaag ongeveer 100.000 mensen dementie, stelt het ‘Dementieplan Vlaanderen 2010-2014’. In 2020 zal dit aantal toenemen tot 130.000, in 2050 tot 200.000.

De CDBE2010-studiegroep berekende dat de totale kostprijs voor dementie in de EU jaarlijks 105,2 miljard euro bedraagt.

3 | P a g i n a

MEER DAN 30 JAAR ALZHEI MERON DER ZO EK

De ziekte van Alzheimer wordt in de eerste plaats gekenmerkt door verlies van cognitieve

vermogens. Een verlies dat toe te schrijven is aan het afsterven van zenuwcellen in de hersenen. Net

als bij de meeste progressieve, neurodegeneratieve aandoeningen ligt ook bij de ziekte van

Alzheimer de focus van het onderzoek op het begrijpen van de diverse stappen van dit afsterfproces.

Dat onderzoek is een wereldwijde onderzoeksinspanning geworden, waaraan nog steeds honderden

wetenschappers deelnemen. Het schetste ons een steeds helderder beeld van de pathologische,

biochemische, cellulaire en genetische grondslag van de aandoening. Ook in de fase die de eerste

symptomen van geheugenverlies voorafgaat.

OV E R P L A Q U E S E N T A N G L E S

Al meer dan 100 geleden beschreef de Duitse zenuwarts Aloïs

Alzheimer twee typische (microscopische) letsels die voorkwamen in

de hersenen van patiënten met dementie. Ze bestaan uit

opeenhopingen van eiwitfragmenten tussen de zenuwcellen – de

zogenaamde amyloïde plaques of kortweg plaques – en uit

onoplosbare ineengestrengelde eiwitvezels die zich in de zenuwcellen

bevinden – de neurofibrillaire tangles of kortweg tangles.

Vanaf het midden van de jaren 1980 ontdekten onderzoekers dat

plaques grotendeels waren samengesteld uit een eiwitfragment

afkomstig van het eiwit APP (‘amyloïde voorlopereiwit’). Omdat dit

fragment 42 aminozuren lang is en neerslaat in een karakteristieke

vorm, kreeg het de naam amyloïde-β42 of kortweg Aβ42 mee. Tevens

werd ontdekt dat de intraneuronale tangles waren opgebouwd uit het

eiwit tau, een eiwit dat onder normale omstandigheden een rol speelt

bij het in stand houden van de stevigheid van het ‘skelet’ van zenuwcellen. Dit skelet is ook van

belang voor het transport van voedingsstoffen door de zenuwcel en het overbrengen van prikkels.

C O M P L E X E P U Z Z E L

De vraag over wat nu de échte oorzaak van het degeneratieproces is bij de ziekte van Alzheimer –

aantasting van de zenuwcellen door het neerslag van Aβ42 of de verzwakking van de cellen door de

interne opstapeling van tau-tangles – heeft jaren voor een controverse onder wetenschappers

gezorgd. Een controverse die overigens nog steeds niet helemaal beslecht is.

Wel werd er sinds de jaren 1990 veel vooruitgang geboekt in het verder ontrafelen van de

moleculaire reactieketens die leiden tot deze plaques en tangles. Daarbij stelden de wetenschappers

voortdurend hun werkhypothesen bij. Zo observeerden ze dat het neerslag van Aβ42 in de plaques

‘op zich’ niet de oorzaak van de neurodegeneratie kon zijn. Mogelijk waren de voorafgaand

gevormde oligomeren van Aβ-eiwitfragmenten toxischer voor de zenuwcellen. Of misschien is het

wel de combinatie van beiden die zenuwcellen doet afsterven. 1 2 Of nog dat in de zenuwcellen de

mitochondriën – de energiefabriekjes van de cel – worden aangetast door Aβ-fragmenten waardoor

de energieproductie in het gedrang komt met vrijgave van schadelijke, hoogreactieve

zuurstofradicalen. 3

Ze ontrafelden ook een heel complex netwerk van biomoleculen en

celcomponenten die een invloed hebben op de neurotoxiciteit van Aβ-fragmenten. Tot dit netwerk

behoren naast de enzymen die APP verknippen tot Aβ-fragmenten ook membraangebonden lipiden,

1 Benilova I et al. The toxic Aβ oligomer and Alzheimer's disease: an emperor in need of clothes. Nat Neurosci. 2012 Jan 29;15(3):349-57. doi: 10.1038/nn.3028. Review. 2 Selkoe DJ. Resolving controversies on the path to Alzheimer's therapeutics. Nat Med. 2011 Sep 7;17(9):1060-5. doi: 10.1038/nm.2460. 3 Reddy PH, Beal MF. Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease. Trends Mol Med. 2008 Feb;14(2):45-53. doi:10.1016/j.molmed.2007.12.002.

N I E T E LK E D E M E NT I E I S ALZH E I M E R Belangrijke kenmerken van dementie zijn stoornissen in geheugen, taal, denken, waarnemen, redeneren en handelen. Het proces van verlies aan mogelijkheden verloopt traag en is vaak al jaren gaande vooraleer de diagnose wordt gesteld. Dementie is geen op zichzelf staande ziekte, het is de naam voor een combinatie van symptomen waarvan verschillende aandoeningen de oorzaak kunnen zijn. Ongetwijfeld de meest bekende, en ook meest voorkomende oorzaak is de ziekte van Alzheimer. Zowat twee derde van de mensen met dementie, lijdt aan alzheimer. Andere oorzaken kunnen kleine herseninfarcten zijn (vasculaire dementie), dementie met Lewy bodies en Parkinson-dementie, frontotemporale dementie. Maar ook alcohol, geslachtsziekten, hersentumoren, hersenontsteking, aids, … kunnen aan de basis liggen van dementie.

4 | P a g i n a

receptoreiwitten, eiwitten die membraankanalen vormen, cytoskeletale eiwitten, componenten van

het immuunsysteem, enzovoort.4

Het zijn slechts enkele voorbeelden die aangeven hoe

investeringen in onderzoek hebben geleid tot een snel voortschrijdend inzicht in de pathologie van

deze ziekte.

Toch kent die gestage vordering van het onderzoek ook zijn moeilijkheden. Je kunt dit type van

onderzoek misschien het best vergelijken met het leggen van een immense puzzel. De onderzoekers

moeten de puzzel echter ‘blind’ leggen – ze beschikken immers niet over de doos van de puzzel. Elk

ingepast stukje geeft wel een beter beeld van een onderdeel van de puzzel, maar voorlopig is het

onduidelijk in hoeverre er een zicht is op de hele puzzel. Bovendien kampen de onderzoekers met

een bijkomende moeilijkheid. Ze weten niet eens uit hoeveel stukjes de puzzel bestaat. Mogelijk

hebben ze alleen nog maar de lucht gelegd, en moeten de stukjes van het kasteel, de slotgracht en

de omliggende bergen nog allemaal bij elkaar worden gezocht.

Aan de andere kant zijn er vandaag al honderden puzzelstukjes in elkaar geschoven. Dertig jaar

geleden zijn ze begonnen met het leggen van welgeteld twee stukjes: Aβ en tau.

VIB-ALZHEI MERON DER ZO EK I N DE FR ONT LINI E

VIB-onderzoekers Bart De Strooper (VIB Onderzoekscentrum voor Ontstaansmechanismen van

Ziekten, KU Leuven) en Christine Van Broeckhoven (VIB Departement Moleculaire Genetica,

Universiteit Antwerpen) staan mee aan de wereldtop van het alzheimer- en dementie-

onderzoek.

S E C R E T A S E - E I W I T C O M P L E X

Bart De Strooper en zijn team onderzoeken welke mechanismen aan de basis liggen van de

ziekte van Alzheimer. Zij ontrafelden onder meer de structuur en functie van het

‘γ-secretase’-complex. Dit eiwitcomplex speelt een belangrijke rol bij het

verknippen van APP tot diverse afbraakproducten, waaronder Aβ42. γ-Secretase

is echter ook betrokken bij de regulatie van een reeks andere

levensnoodzakelijke moleculaire processen in ons lichaam. Vandaar dat

potentiële geneesmiddelen gericht op het γ-secretase complex, toxische

bijwerkingen kunnen veroorzaken.

Recent is uit De Stroopers onderzoek gebleken dat γ-secretase een andere vorm

en werking heeft naargelang het weefsel waarin het actief is. Dit opent de deur

voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om het enzymcomplex te deactiveren.

Door zich te richten op de variant van het complex dat specifiek in de hersenen

APP knipt, moet het mogelijk zijn om de vorming van toxische Aβ-oligomeren en

amyloïde plaques te vermijden, terwijl de andere functies van γ-secretase niet

worden gehinderd.

De Strooper en zijn team wisten ook een verband te leggen tussen Aβ en G-

proteïnegekoppelde receptoren (GPCR’s). Zij ontdekten dat β-arrestins, een

familie van eiwitten die betrokken zijn bij het desensibiliseren van GPCRs, ook het ɣ-secretase

complex reguleren. Mogelijk is daarmee een nieuwe route voor geneesmiddelenontwikkeling

gecreëerd, want zowat de helft van alle bestaande geneesmiddelen grijpt in op GPCR’s. Om het

basisonderzoek van zijn team om te zetten naar potentiële therapeutische oplossingen, werkt

Bart De Strooper intens samen met de farmaceutische industrie.

4 Mucke L, Selkoe DJ. Neurotoxicity of Amyloid β-Protein: Synaptic and Network Dysfunction. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul;2(7):a006338. doi:10.1101/cshperspect.a006338.

5 | P a g i n a

K R A K E R S E R F E L I J K E C O D E

Christine Van Broeckhoven en haar onderzoeksgroep leggen de focus op moleculair

genetisch onderzoek van neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte

van Alzheimer en frontaalkwabdegeneratie. Dat genetica een rol speelt bij deze

aandoeningen werd pas duidelijk door het pioniersonderzoek van Christine Van

Broeckhoven. Haar zoektocht naar wijzigingen in het DNA bij families waarin deze

ziekten veelvuldig voorkomen, heeft belangrijke kennis opgeleverd over de biologie

van het ziekteproces in de hersenen. Zo toonden zij bijna 30 jaar geleden aan dat

genetische schrijffouten in de erfelijke code van het APP-eiwit leidde tot

alzheimerdementie.

Recenter genetisch onderzoek van haar team in frontaalkwabdegeneratie

identificeerde twee nieuwe sleuteleiwitten: granuline en C9orf72. Deze eiwitten

worden nu volop onderzocht op hun rol in het afsterven van hersencellen. Al deze

genetische resultaten vormen vandaag de hoeksteen voor de ontwikkeling van nieuwe

therapieën die de hersencellen langer gezond moeten houden. In de toekomst zal kennis van

het genetische risicoprofiel ook kunnen bijdragen tot een vroegere detectie en behandeling van

personen met een hoog risico.

P A P E R S E N P R I J Z E N

Beide onderzoekers hebben tientallen publicaties, sommige in de meest prestigieuze

wetenschappelijke tijdschriften, op hun naam staan. Ook de talrijke wetenschappelijke prijzen

die ze in binnen- en buitenland ontvingen, erkennen hun belangrijke bijdrage aan deze

wereldwijde onderzoeksinspanning naar alzheimer en andere vormen van dementie. Zo

ontvingen beide VIB-onderzoekers de hoog aangeschreven ‘Award for Medical Research’ van

de Amerikaanse 'MetLife Foundation’.5 Deze prijs komt toe aan wetenschappers die een

significante bijdrage hebben geleverd aan een beter begrip van de ziekte van Alzheimer. Bart

De Strooper mocht deze prijs in 2008 in ontvangst nemen.6 Christine Van Broeckhoven in 2012.

7

Ter info: In 1986 ontving Dennis Selkoe de allereerste MetLife Award.

B IOMERK ER S VOOR V R OEGE(RE) DETECTIE

Een eerste gevolg van deze wereldwijde onderzoeksinspanning is de mogelijkheid om in de

toekomst bij patiënten veel vroeger een diagnose te stellen. Traditioneel wordt bij een vermoeden

van dementie een neuropsychologisch onderzoek uitgevoerd om de cognitieve functies (geheugen,

waarneming, taal, aandacht, concentratie, …) van de patiënt te testen. Neuropsychologisch

onderzoek levert gegevens op over welke functies van de hersenen niet goed meer werken en vaak

kan een uitspraak gedaan worden over de vorm van dementie en over de ernst van de ziekte.

Neuropsychologisch onderzoek kan vandaag worden aangevuld met een arsenaal aan biochemische

tests en scans. Zo werd al in de jaren 1990 ontdekt dat een verlaging van Aβ42 in het cerebrospinaal

vocht en een verhoging van tau, samengaan met de ziekte van Alzheimer en zelfs voorspellend

kunnen zijn. 8 Ook op het vlak van medische beeldvorming werden er doorbraken geboekt met de

5 MetLife Foundation, www.metlife.com/metlife-foundation/index.html 6 Bart De Strooper ontvangt prestigieuze Alzheimerprijs van 200.000 USD, http://www.vib.be/nl/nieuws/Pages/Bart-De-Strooper-ontvangt-prestigieuze-Alzheimerprijs-van-200-000-USD.aspx 7 Christine Van Broeckhoven ontvangt prestigieuze 'MetLife award for medical research' ter waarde van 250.000 USD, http://www.vib.be/nl/nieuws/Pages/CHRISTINE-VAN-BROECKHOVEN-ONTVANGT-PRESTIGIEUZE-METLIFE-AWARD-FOR-MEDICAL-RESEARCH-TER-WAARDE-VAN-250.000-EURO.aspx 8 Mattsson N, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. JAMA. 2009 Jul 22;302(4):385-93. doi:10.1001/jama.2009.1064.

6 | P a g i n a

ontwikkeling van ‘kleurstoffen’ die het amyloïde neerslag in de hersenen van de patiënt zichtbaar

maakt via een PET-scan. 9

TO T 25 J A A R V R O E G E R

Het belang van deze vroege detectie werd recent aangetoond door onderzoek bij

mensen die omwille van een mutatie in hun erfelijk materiaal, een zeer hoge kans

hebben om op middelbare leeftijd de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. In deze

groep wordt de eerste daling van het Aβ42-peil in het cerebrospinaal vocht al

waargenomen 25 jaar voor de eerste symptomen van dementie zich voordoen.

Deze daling wordt nadien gevolgd door de vorming van amyloïde neerslag in de

hersenen zoals meetbaar is op PET-hersenscans. Vervolgens neemt de

concentratie van tau in het cerebrospinaal vocht toe. Vanaf dat ogenblik duurt het

nog gemiddeld 15 jaar vooraleer de eerste cognitieve symptomen zich

manifesteren. 10

Pas vijf jaar later zijn de eerste tekenen van een verlaagd

hersenmetabolisme te zien met functionele MRI en treden subtiele wijzigingen op

in het episodische verbale geheugen. Pas tien jaar later zullen voor de patiënt en

zijn omgeving de symptomen van dementie duidelijk merkbaar zijn.

Alhoewel verder onderzoek dit nog moet bevestigen, nemen de meeste

wetenschappers en artsen aan dat deze bevindingen ook gelden voor de overgrote

meerderheid van patiënten (>99%), de mensen die lijden aan de niet-erfelijke

vorm van de ziekte van Alzheimer. Het betekent concreet dat vandaag, op het ogenblik van de

diagnose, in de hersenen van de patiënt al gedurende meer dan 20 jaar een pathologisch

mechanisme aan het werk is. Een proces van 20 jaar hersenaftakeling dat we nooit meer kunnen

rechttrekken.

KLINI S CHE ST UDI ES

Diagnosticeren is één, een therapie ter beschikking hebben, is nog iets anders. Toch schrijven artsen

al een aantal jaar geneesmiddelen voor die de geheugen en andere cognitieve problemen bij de

alheimerpatiënten moeten milderen. Het gaat om middelen die de neurotransmissie van cholinerge

zenuwcellen verbeteren (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine) of de hyperactiviteit van

glutaminerge zenuwcellen verminderen (Memantine). Over de werkzaamheid en de

kosteneffectiviteit van deze middelen wordt stevig gedebatteerd. 11

In ieder geval zijn artsen het

erover eens dat deze geneesmiddelen het verloop van de ziekte, in het beste geval, slechts beperkt

afremmen.

Het is duidelijk dat de lat veel hoger moet. Dat nieuwe geneesmiddelen erop gericht moeten zijn om

het aftakelingsproces minstens tot staan te brengen, de cognitieve degeneratie af te stoppen en de

levenskwaliteit van mensen met dementie (en hun omgeving) flink te verbeteren. Zoals uit een

9 Klunk WE, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol. 2004 Mar;55(3):306-19. 10

Bateman RJ, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. N Engl J Med.

2012 Aug 30;367(9):795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753; Reiman EM, et al., Brain imaging and fluid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer's disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study. Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1048-56. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70228-4; Fleisher AS, et al. Florbetapir PET analysis of amyloid-β deposition in the presenilin 1 E280A autosomal dominant Alzheimer's disease kindred: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1057-65. doi:10.1016/S1474-4422(12)70227-2. 11 Hulstaert F, Thiry N, Eyssen M, Vrijens F. Medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies voor de ziekte van Alzheimer, een rapid assessment. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 2009. KCE reports 111A (D/2009/10.273/27).

PET-scan van een patiënt met alzheimer (links) en een oudere persoon zonder geheugenstoornis (rechts). De intense rode en gele kleur wijst op afzettingen van Aβ.

7 | P a g i n a

review uit 2010 blijkt (zie bijgaande figuur) 12

, zijn er tot nu toe een 80-tal potentiële

geneesmiddelen in diverse fasen van klinische ontwikkeling uitgetest. Een dozijn zelfs tot in Fase 3.

Diverse grote invalshoeken werden daarbij uitgeprobeerd: geneesmiddelen die de neurotransmissie

beïnvloeden (donker groen), de accumulatie van Aβ tegengaan (rood en roos), de vorming van

tangles verhinderen (blauw), de functie van de mitochondriën herstellen en/of de zenuwcel op een

andere manier beschermen (licht groen).

Het mag duidelijk zijn dat de farmaceutische industrie kosten noch moeite heeft gespaard in hun

zoektocht naar een effectieve behandeling. Elk van deze klinische studies heeft jarenlang onderzoek

gevergd en vele duizenden, vaak zelfs miljoenen euro gekost. Zeker voor potentiële geneesmiddelen

die het tot in Fase 3 hebben gebracht en waarbij het middel op honderden of zelfs duizenden

patiënten werd getest.

Tot nu toe hebben deze klinische studies nog niet voor de doorbraak gezorgd die men verwachtte of

waarop men hoopte. Zo werd recent nog een samenwerkingsproject tussen Pfizer en Janssen rond

het antilichaam bapineuzumab stopgezet. Uit eerder onderzoek was gebleken dat dit antilichaam

tegen Aβ er wel degelijk in slaagt om de verdere vorming van amyloïde plaques, zowel in

proefdiermodellen als bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, sterk af te remmen. Bovendien

werd ook de stijging van tau in het cerebrospinaal vocht – zoals eerder aangegeven een belangrijke

12 Mangialasche F et al. Alzheimer's disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol. 2010 Jul;9(7):702-16. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70119-8.

Overzicht van ontwikkeling van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer, opgedeeld naar hoogst bereikte ontwikkelingsfase (van preklinisch tot fase 4 (= ‘op de markt’)) en per actiemechanisme. (Overgenomen uit Mangialasche F et al. Lancet Neurol. 2010 Jul;9(7):702-16.)

8 | P a g i n a

biomerker voor neurodegeneratie van het alzheimertype – getemperd. 13

Alles wees erop dat

bapineuzumab de verdere neurodegeneratie bij alzheimerpatiënten zou kunnen afstoppen. Toch

bleek uit grootschalige Fase 3-studies bij patiënten met lichte tot matige alzheimer dat het

antilichaam na 18 maanden op het cognitieve vlak geen verbetering had gebracht ten opzichte van

placebo. 14

Het resultaat van deze – en vele andere – klinische studies is in de eerste plaats een enorme

tegenvaller voor de duizenden patiënten met dementie en hun familieleden. Velen onder hen

hebben meegewerkt in de hoop dat hun ziekte kon gekeerd worden. Anderen hebben hoopvol

toegekeken en werden teleurgesteld door de resultaten.

Tegelijk blijven ook de onderzoekers en farmaceutische bedrijven achter met een kater. Ook zij

hadden gehoopt op succes. Bovendien hebben ze honderden miljoenen in dit onderzoek

geïnvesteerd. Het gevaar is dat steeds meer bedrijven uit het alzheimer- en dementie-onderzoek

stappen. Een zorgelijke evolutie die de zoektocht naar een effectieve behandeling ernstig

hypothekeert. Janssen, en moederbedrijf Johnson & Johnson, hebben aangekondigd dat voor hen

alzheimeronderzoek wel een speerpunt blijft.

Ook maatschappelijk ligt de ontwikkeling van geneesmiddelen voor dementie niet voor de hand. We

zitten met de absurde situatie dat het steeds moeilijker lijkt te worden om nieuwe geneesmiddelen

uit te testen bij alzheimerpatiënten. Omwille van hun cognitieve problemen is het voor hen vaak

moeilijk om informed consent te geven. Precies daar ligt maatschappelijk een van de grote

verschillen met bjvoorbeeld hiv en aids. De eerst ontwikkelde hiv-geneesmiddelen hadden zware

neveneffecten, maar de patiënten eisten dat ze ter beschikking werd gesteld. Door hun volgehouden

druk, is er heel wat geleerd over het hiv-virus en kwamen al snel nieuwe, en veel betere

geneesmiddelen op de markt. Bij het geneesmiddelenonderzoek naar dementie worden trials heel

snel gestopt als er nevenwerkingen zijn, en er is niemand die eist dat er toch wordt verder

geprobeerd. Bijgevolg is de leercurve veel veel trager en hebben we misschien al opportuniteiten

laten voorbijgaan.

N I E U W E C O N C E P TE N

In de medische literatuur is te lezen dat de tegenvallende resultaten van de klinische

alzheimerstudies echter niet helemaal onverwacht komen. Althans niet in het licht van de nieuwste

inzichten in de onderliggende pathologie van de ziekte van Alzheimer. Om verschillende redenen.

Netwerk-interactiemodel

Het wordt steeds duidelijker dat de ziekte van Alzheimer een complexe, multifactoriële aandoening

is, waarvan alle moleculaire en cellulaire componenten nog onvoldoende in kaart zijn gebracht.

Bovendien is de ‘één eiwit, één hypothese, één geneesmiddel’-benadering voorbijgestreefd. Met

een geneesmiddel alleen inzetten op de Aβ-cascade of het samenklitten van tau-eiwitten, of de

mitochondriale functie ondersteunen, brengt voor de patiënt te weinig (of geen) zoden aan de dijk.

Alzheimer is als ziekte te complex opdat de lineaire, doelwit-gedreven, reductionistische benadering

tot klinisch succes kan leiden. Immers, steeds meer wordt duidelijk dat de eiwitten en genen die

betrokken zijn bij het ontstaan en het verloop van de ziekte niet samen te ballen zijn in een lineair

en gemakkelijk voorspelbaar model van neurodegeneratie.

Er is een veelheid aan interacties op verschillende niveaus – genen, eiwitten, organellen, cellen, de

hersenen in hun geheel, ... Bovendien hebben deze componenten een complexe relatie met onze

omgeving. Want in hoeverre levensstijl, voeding, blootstelling aan toxische producten een invloed

13 Blennow K, et al. Effect of immunotherapy with bapineuzumab on cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Arch Neurol. 2012 Aug;69(8):1002-10. 14 Pfizer, J&J scrap Alzheimer's research as drug fails Reuters 7 August 2012

9 | P a g i n a

hebben op het ontstaan en het verloop van de ziekte, is op dit ogenblik nog een veel groter

vraagteken.

Voor een aandoening als alzheimer zal een netwerkmodel van geneesmiddel-eiwitinteracties meer

vruchten afwerpen dan een lineair geneesmiddel-eiwit-interactiemodel. Dit betekent concreet dat

er wellicht nooit één enkelvoudig geneesmiddel effectief zal zijn tegen alzheimer. In het beste geval

zal het gaan om een ‘multi-doelwit’-therapie. Een geneesmiddelencocktail of een ‘multi’-

behandeling waarbij in een veelheid van reactieketens wordt ingegrepen, in verschillende cellulaire

compartimenten in uiteenlopende delen van de hersenen.

Voorkomen i.p.v. genezen

Voor ziekten als kanker, atherosclerose (‘slagaderverkalking’), hoge bloeddruk of diabetes vinden we

het vanzelfsprekend om de behandeling zo vroeg mogelijk in te zetten met als doel verder onheil te

voorkomen. Tumoren worden zo vlug mogelijk verwijderd om uitzaaiingen te voorkomen;

atherosclerose en hoge bloeddruk behandelen we met geneesmiddelen om de kans op een

hartaanval of een trombose te verminderen; en patiënten met diabetes geven we advies om te

sporten, hun voeding aan te passen en eventueel geneesmiddelen om een veelheid aan complicaties

te vermijden.

Welnu, om succes te hebben bij de behandeling van alzheimer moeten we precies hetzelfde doen:

ingrijpen op het ogenblik dat de neurodegeneratie nog maar pas begonnen is of beter nog vooraleer

ze aanvangt. In de studies die we tot nu toe hebben uitgevoerd, bestond de patiëntenpopulatie uit

mensen met matige dementie, en in het beste geval beginnende dementie. Wellicht heeft de

neurodegeneratie bij deze mensen al te lang en te ver om zich heen gegrepen, waardoor de geteste

middelen zelfs niet meer effectief kunnen zijn. Eenvoudigweg omdat we te laat zijn.

Misschien moeten we in het geval van vroegtijdige behandeling niet langer spreken van ‘behandelen’

maar van ‘voorkomen’. Net zoals we vandaag trachten een hartaanval te voorkomen door

slagaderverkalking te behandelen met statines en hoge bloeddruk met bètablokkers.

Een aantal van de reeds uitgevoerde klinische studies wijzen er immers op dat vroege behandeling

met sommige potentiële geneesmiddelen wel degelijk effect kan hebben. In de eerste plaats op het

proces van neurale degeneratie zelf (bv. bapineuzumab 15

) maar evenzeer op het cognitieve en

functionele vlak, zoals een heranalyse van de EXPEDITION-studies van het bedrijf Eli Lilly met het

antilichaam solanezumab heeft aangetoond.16

Bij patiënten die in een vroeg stadium werden

behandeld zou het antilichaam tot een sterkere vertraging van de ziekte hebben geleid in

vergelijking met patiënten bij wie de ziekte al verder was gevorderd.

N A A R P R E V E N T I E S T U D I E S

Die paradigmawijziging van behandeling naar voorkomen maakt een grondige herziening van het

klinisch onderzoek echter noodzakelijk, meent Harvard-professor Dennis Selkoe. Dat zal ongeziene

inspanningen vragen. Toch zijn preventiestudies voor alzheimer mogelijk, mits de studies slim

worden opgezet en de patiëntenpopulatie goed is gekozen. 17

18

Daarbij denkt hij in de eerste plaats aan mensen met erfelijke mutaties in het APP-gen of een van de

eiwitten die APP verknippen tot Aβ. Mensen met dergelijke mutaties krijgen de ziekte meestal

15 Blennow K, et al. Effect of immunotherapy with bapineuzumab on cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Arch Neurol. 2012 Aug;69(8):1002-10. 16 Lilly Announces Detailed Results of the Phase 3 Solanezumab EXPEDITION Studies Following a Presentation of the Independent Analyses by the Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS), Oct 8, 2012. 17 Selkoe DJ. Resolving controversies on the path to Alzheimer's therapeutics. Nat Med. 2011 Sep 7;17(9):1060-5. doi: 10.1038/nm.2460. 18 Selkoe DJ. Preventing Alzheimer's disease. Science. 2012 Sep 21;337(6101):1488-92.

10 | P a g i n a

tussen hun veertigste en zestigste levensjaar. Een aantal van hen heeft zich op jongvolwassen

leeftijd laten screenen omdat ze hun moeder of vader zagen dementeren als ze zelf nog kind waren

of hetzelfde proces zagen optreden bij ooms en tantes, of oudere broers en zussen. Velen onder hen

zijn bereid om deel te nemen aan klinische studies, zeker als die erop gericht zijn het nakende

degeneratieproces te voorkomen.

Indien deze studies goed zijn ontworpen, kunnen ze een schat aan informatie opleveren.

Bijvoorbeeld of het voldoende is om vroegtijdig in te grijpen in de Aβ-cascade om zowel

neurodegeneratie als klinisch-cognitieve symptomen te voorkomen. Of het misschien beter is om

zich te focussen op de tau-pathologie. Of misschien is een gecombineerde aanpak noodzakelijk.

Deze klinische studies kunnen ook aangeven in welk stadium behandeling het meest zinvol is. Is

alleen primaire preventie effectief (dus behandeling vooraleer sprake is van de eerste biochemische

tekenen van neurodegeneratie) of is ook secundaire preventie nuttig (ingrijpen als de eerste

biochemische tekenen aanwezig zijn, bv. wijzigingen van Aβ en tau in het cerebrospinaal vocht)? Of

is er nog tijd tot ook MRI-scans bevestiging geven?

Selkoe staat hoegenaamd niet alleen met zijn idee om dit soort studies op te zetten. Een Amerikaans

academisch consortium gaat, met steun van de National Institutes of Health (NIH) en het

farmabedrijf Genentech/Roche, een klinische preventiestudie opzetten bij ongeveer 300

presymptomatische mutatiedragers. Ze behoren allen tot een uitgebreide Columbiaanse familie

waarin een presenilin-1-mutatie wordt doorgegeven. Ook de Alzheimer’s Association heeft samen

met een consortium van onderzoekers en farmaceutische bedrijven een studievoorstel ingediend bij

de NIH.

Het zal ongetwijfeld moeilijker zijn om preventiestudies op te zetten voor niet-erfelijke alzheimer.

Met de huidige technologie zou het concreet betekenen dat je bij mensen – die nu geen symptomen

hebben en waarvan het ook niet zeker is dat ze ooit alzheimer zullen krijgen – regelmatig een

ruggenmergpunctie moet uitvoeren of ze met een PET-scanner moet onderzoeken. Wellicht een te

dure aangelegenheid, die bovendien maatschappelijk en ethisch omstreden zou kunnen zijn. Al

kunnen nieuwe ontwikkelingen op het vlak van biomerkers en/of medische beeldvorming hier voor

een doorbraak zorgen.

N I E T O P G E V E N

“Pogingen om effectieve behandelingen te vinden voor complexe, chronische ziekten zijn altijd

voorafgegaan door mislukkingen”, meent Selkoe. “Denk maar aan kanker of aids. Ik ben ervan

overtuigd dat een dergelijk scenario zich ook voltrekt voor dementie, en de ziekte van Alzheimer, in

het bijzonder.” Ondanks de enorme teleurstelling die het mislukken van de klinische studies heeft

teweeg gebracht bij patiënten, hun families en artsen en onderzoekers, zijn dit geen verloren studies

geweest. Ze hebben ons veel geleerd over wat kan werken, en wat niet, en welke stappen we nu

moeten nemen.

“Als samenleving zullen we meer, maar vooral ook slimmer moeten investeren. We moeten onze

therapeutische visie uitbreiden tot voorbij Aβ”, besluit Selkoe. “We zullen verstandige

preventiestudies moeten opzetten. Liefst met personen die een hoog risico lopen op de aandoening

maar die nog in een preklinische fase zitten. Op basis van die studies kunnen we nieuwe paden

uittekenen om deze aandoening te lijf te gaan. Immers onze patiënten en hun families herinneren

ons dagelijks aan Winston Churchill’s aansporing: ‘… never, never, ever quit!’”.

W IE MEER WI L W ET EN …

Wie na het lezen van dit achtergronddossier nog meer wil weten over de ziekte van Alzheimer en

dementie, of patiënten, familieleden en zorgverstrekkers die nog vragen hebben, kunnen hiervoor

terecht bij op het e-mailadres patienteninfo@vib.be.

11 | P a g i n a

Daarnaast kunt u ook terecht op het gratis Alzheimer Infonummer 0800 15225 van de Vlaamse

Alzheimer Liga (www.alzheimerliga.be) en bij het Expertisecentrum Dementie Vlaanderen

(www.dementie.be).