examenvragen farmaceutische GK -...

Kathelijne Szekér 1ste master BMW

Oplossingen: Examenvragen

Farmaceutische geneeskunde

Prof. Dr. J de Hoon Academiejaar 2009-2010

Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde – Kathelijne Szekér – Academiejaar 09-10 2

1. Geef een schematisch stapsgewijs overzicht van het drug discovery proces. 1. Target identificatie: Definitie:

- Biologisch = biomolecule, cel, orgaan of dier - Target = het functioneren of het gedrag (als een sleutelproces in de pathologie)

Target vaststellen: - tussen oorzaak en symptomen. - Soms gericht op oorzaak, soms op ziekte, soms op beiden (bv NSAIDs) - Oorzaak defect gekend -> meten van oorzaak-parameter (bv cAMP-fosfodiesterase te

hoog bij atopische dermatitis) Consequentie defect gekend → meten van consequentie-parameter (bv vertraagde maaglediging → V van maag bekijken

Selectie van een biologische target: - innovatief of tenminste een grote verbetering: meerwaarde? - expertise: experten op het vakgebied aanwezig? - medische nood: markt beschikbaar? - Haalbaarheid: GM vanaf 20j nemen om op 60j geen alzheimer te ontwikkelen is dom

2. Ontwikkeling van een assay-systeem: Goed testsysteem om alle parameters goed te kunnen regelen. Allerlei aard: activiteit (farmacologisch), toxiciteit (toxicologisch), oplosbaarheid + stabiliteit (farmaceutisch), biobeschikbaarheid,…(farmacokinetisch). Goede assay:

- efficiënt - hoge throughput - reproduceerbaar - specifiek - adequate data-processing → conclusies kunnen trekken - zo eenvoudig mogelijk

3. Ontwikkeling van een flow chart: = belangrijkste stap Flow chart = soort procesmap die beschrijft welke testen je doet

- Verschillende niveaus (afhankelijk van complexiteit van assay systeem) - Bepaalde normen halen om naar volgend niveau te mogen - Normen: zelf vastleggen: niet te streng (dan hou je niets over) en niet te zwak (je

houdt rommel over) - Eindmolecule = kandidaatmolecule aflevert met aanvaardbare eigenschappen. - Testen: relevant voor de ziekte (farmacologisch), toxiciteit (toxicologisch), finale

formulatie (farmaceutisch) en biobeschikbaarheid (farmacokinetisch) en predictief voor de mens.

4. Lead finding: = screening Testen van:

- kleine organische moleculen - combinatie bibliotheken: veel tegelijk → detectiesnelheid ↑ - natuurlijke bronnen: plantenextracten

Via: - High troughput screening (HTS) met :

o receptor-ligand binding o enzymes o transactivaties + genetische farmacologie o eiwit-eiwit interacties


- Medium throughput screening (MTS) met cellulaire assays. - Low throughput (in vivo) ⇒HIT

HIT+ structure-activity relationship (SAR=welke chemische structuur gerelateerd aan welke activiteit) ⇒ LEAD 5. Lead optimalisatie: Vereisten goede ‘lead’ molecule:

- Farmacologie: in vivo testen → optimale profiel → goed genoeg? - Bioanalyse: op punt stellen van extractiemethodes → GM meetbaar in bloed? - Farmacokinetiek: ADME nakijken → levensduur, metaboliet, eliminatie. Ook

belangrijk voor farmacodynamiek als toxicologie. - Toxicologie:

o Veiligheidsmarge: verschil toxicologische en farmacologische dosis o Voor kortere periodes?

- Farmaceutische ontwikkeling: o Oplosbaarheid o mogelijke toedieningsvormen voor fase 1 → haalbare vorm?

- Chemische ontwikkeling: opschaling productie mogelijk? 6. Selectie van een NME (Nieuwe Medische Entiteit/New Medical Identity): NME geselecteerd → ontwikkeling GM


2. Stelling: “Het Thalidomidedrama heeft een enorme invloed gehad op de preklinische en klinische ontwikkeling van geneesmiddelen evenals op de farmacotherapie in de dagelijkse praktijk.” Bespreek. Ontdekking van Thalidomide: toevallig (gebeurt veel!) Vroeger: Organische synthese en screening →GMs die men vond op markt zodra een effect zichtbaar Thalidomide: pas na 5j (in 61) ontdekt dat gebruik tijdens een bepaald venster in de zwangerschap → focomelie (=ledematen afwezig en/of onderontwikkeld) ⇒Sinds Thalodomidedrama: ontwikkeling van nieuwe gnm veel strikter gereguleerd!:

- eerst preklinisch getest - degelijk toxicologisch onderzoek → schadelijkheid GM op markt uitsluiten - nagaan farmacokinetiek en –dynamiek bij risicopopulaties ⇒voldoende getest en veilig (en werkzaam)

1962: ‘Kefhauer-Harris amendment’, oftwel de ‘Investigational New Drug’ (IND): - IND-applicatie ingesturen voor goedkeuring - Bevat protocol, de kwalificaties van de onderzoekers, de preklinische data (over

veiligheid etc), de efficacy-results, het informed consent voor vrijwilligers en de manier waarop neveneffecten worden opgespoord en gerapporteerd.

Dagelijkse praktijk: zoveel mogelijk GMs voor zwangeren vermijden ⇒ GMs ingedeeld in zangerschapsklassen: als GM echt nodig, GM geven uit laagste klasse.


3. Geef een overzicht van de niet-klinische/preklinische veiligheidsstudies die uitgevoerd worden ter voorbereiding van klinische studies in fase I met nieuwe geneesmiddelen (cf. ICH M3 (R2) richtlijnen). Prefase 1-pakket van preklinische studies bestaat uit:

-safety pharmacology/ADME -subacute toxiciteit -subchronische toxiciteit -genetische toxiciteit → kanker? -lokale tolerantie → irritatie?

Nieuw: microdosering of exploratief onderzoek. - met lage dosering minder studies uitvoeren - korter dan het prefase I pakket - sneller bij de mens toepassen - Voordeel: sneller kaf en koren scheiden ! Maar voor registratie moet volledige prefase I pakket gedaan zijn

ADME Absorptie: Fa(absolute biobeschikbaarheid), Tmax, Cmax, AUC Distributie: plasmaproteinbinding, orgaandistributie, Vd Metabolisme: metabolieten (in vitro en in vivo), first pass, enterohepatische cyclus, inductie/inhibitie CYPs, Vmax, Km Eliminatie: t1/2, Ke, excretie-organen Safety pharmacology Basis: vitale organen onderzoeken!

- x@CZS: motoriek, gedrag, reflexen vb Irwintest, functional observation battery (FOB) ! Veel effecten als zeer vetoplosbaar

- CV systeem: geleiding, repolarisatie, ECG, BD, aritmiën vb in vitro: hERG, in vivo: geänestheseerde/wakkere honden

- Resp. systeem: ademritme, minutenvolume, ademvolume, O2-saturatie vb plethysmografie kamers

Opvolgstudies: enkel wanneer er dingen zijn gevonden bij 1e tox studie. - opvolging basis:

o CZS → leergedrag en geheugen o CVS → ventriculaire contractiliteit o Resp. Systeem → bloedgassen

- supplement: o renaal/urinair → urinevolume, graviditeit o Autonoom ZS → binding aan receptoren o GI → maagsecretie o andere → immuun, endocrien,…

(Sub)acute toxiciteit Vroeger: LD50-test (OECD 401)

- minimum 2 species met M&F; 5/sex/groep


- Observaties: in vivo: mortaliteit, gewichten, voederopname In vitro: macroscopie; bij letsels: microscopisch onderzoek

NU: MTD (max tolerated dose)

- 2 species, M/F o dose range finding o dose escalation

Observaties: in vivo: mortaliteit, uitzicht, gewicht, voederopname Labo: hematologie, serum/urine analyse & toxicokinetiek Postmortem: macroscopisch en microscopisch onderzoek

- Fixed dose test (OECD 420) o meerdere dosissen o 1 species, 1 geslacht o 1 dier/dosis o herhalen van niet lethale dosis bij 4 dieren

- Acute toxic class test (OECD 423) o 1 species, 1 geslacht o dosis bij 3 dieren → afhankelijk van sterfte → opnieuw bij 3 dieren → indeling

in klassen - Up & down test (OECD 425)

o 1 species, 1 dosis o afhankelijk van sterfte → lager of hoger doseren (tot max 6 dieren)

⇒ Doel= hoogste niet-lethale dosis vinden. (Sub)chronische toxiciteit Afhankelijk van OECD-richtlijn duurt het 1w tot 9/12maanden. Min 2 species, beide geslachten. Dosering:

- zelfde als toekomstige klinische dosering. - Laag, middel hoog (moet lethaliteit zijn)

Eindpunt=NOEL, NOAEL. Parameters:

- klinische observaties (dood, veranderingen?) - gewicht, voederconsumptie - ophtalmologisch onderzoek

Vb. visuele inspecite: corneale opaciteit, uitgesproken sclerale vaten Vb. spleetlamp onderzoek: fundus hyperreflectiviteit, kleine tapeteal fundus, retinale plooien niet tapetale fundus.

- ECG ( QT-verlenging!!!) - Bloed/serum/urine-analyse - Toxicokinetiek - Macroscopisch onderzoek - Orgaangewichten - Microscopisch onderzoek - Extra aandacht voor immunotoxiciteit - BD, °t - Otoscopie - leverfunctie (ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartaat aminotransferase),

albumine, cholesterol,…) en galblaasfunctie (ALP)


Genetische toxiciteit (!!!) Mutageen = permanente veranderingen in aantal of strutuur van het genetisch materiaal Genotoxisch = mogelijk schadelijk effect op het genetisch materiaal die niet noodzakelijk tot uiting komt (kan hersteld worden) Ames-test =REVERSE mutatie-test. Stof toevoegen aan His-arme bodem met bactieren die His door mutatie nodig hebben Stof → mutaties → °kolonies die wel zonder His kunnen Kolonies op His-arme bodem → stof =mutageen Voorwaarden: min. 5 dosisgroepen, uitvoering in triple. In vitro zoogdierentest =FORWARD-mutatie test Stof toevoegen aan muis lymfomacellen die thyrosine kinase +/- zijn

a) Genotox stof → mutatie in TK locus → TK-/- → geen fosforylatie → koloniegroei b) OK stofje → geen mutatie→TK+/-→ fosforylatie → TFT →inbouw in DNA → dood

Mutatiefrequentie: - grote kolonies = mutaties - kleine kolonies = clastogeen effect (breuken in het chromosoom)

In vitro chromosoom aberratietest Stof toevoegen aan humane lymfocyten → activatie en metafase stop → invloed op karyotypering? Mitotische index = het aantal cellen in mitose Karyotypering = kijken naar chromosoomaberraties en polypoïde cellen. In vivo micronucleus test = zoogdier beenmerg RBC test Zoogdier behandelen met stof (iv, oraal) → BM RBCs nemen → micronucleus te zien? → chromosomen verkeerd uit elkaar gehaald tijdens celdeling→genafwijkingen = Belangrijkste test! Als negatief → stof= niet genotoxisch voor de mens. Lokale tolerantie (hierover staat niets in de slides, ook niet in de les vermeld geweest) Reproductietoxiciteit en juveniele toxiciteit: hoort meer bij de pakketten die je moet uitvoeren voor verdere fasen, is nog niet nodig voor fase I.


4. Geef een overzicht van de fysicochemische parameters die in de preformulatie fase van een geneesmiddel bestudeerd worden. Kijken naar de fysicochemische karakterisering van het farmacon, ook in combinatie met hulpstoffen en de biofarmaceutische eigenschappen (permeatiekarakteristieken). = drugability en formulatability 1. Oplosbaarheid Oplosbaarheid gaat de te kiezen doseervorm bepalen en bepaalt ook de formuleringsstrategie voor een bepaalde toedieningsweg. à BCS (Biopharmaceutical Classification System classificatie) (oplosbaarheid/permeabiliteit) oplosbaarheid Permeabiliteit Klasse 1 + + Klasse 2 - + Klasse 3 + - Klasse 4 - - Wordt bepaald in: water (bij verschillende °t maar vooral 37°C) functie van pH buffers functie van de ionische sterkte (zout []) organische solventen (invloed polariteit) lipofiele vloeistoffen (olie,…) ⇒ bewaring en stabiliteit Oplosbaarheidsverhogers zoals cosolventen (bv glycerol), complexvormers (bv Hydroxy-propyl-β-Cyclodextrine: hydrofoob aan binnekant en hydrofiel aan buitenkant), surfactanten en polymeren. Analytische technieken: UV spectroscopie, HPLC,…⇒ High troughput 2. intrinsieke oplossnelheid Hier gaat men kijken hoe snel een bepaalde concentratie in oplossing wordt bereikt bij een welbepaalde temperatuur en hydrodynamische omstandigheden. Dit is relevant voor de orale biologische beschikbaarheid.

Noyes-Whitney vlg:

!

oplossnelheid =d(massa)

dt=D" Sh

" Cs #C( )

Met D=diffusiecoefficient S=oppervlakte van de vaste stof Cs=oplosbaarheid=max aantal dat in oplossing kan C=[] op bepaald moment maar S≠Cte want partikel verkleint! → opl: niet te lang meten → S=Cte

3. Ionisatiegedrag pKa bepalen via potentiometrische titratie of UV spectroscopie

→ oplossingverschil door pHverschil? → zout mogelijk?

⇒ pH manipuleren om oplosbaarheid ↑

Zwak zuur:

!

pH = pKa + logS " S0S0

Zwakke base:

!

pH = pKw " pKb + logS0

S " S0


Met S0=intrinsieke oplosbaarheid=[niet gedissocieerde vorm] S=totaal aantal in oplossing

Voor zuur: HA+H2O↔H3O++A- →

!

Ka =H3O

+[ ] A"[ ]HA[ ]

en S0=[HA] en S=[A-]+[HA]=[A-]+S0

⇒ log Ka=log(H3O+) + log(A-/HA) ⇔ -log(H3O+)=-log Ka + log [(S-S0)/S0] ⇔ pH=pKa + log [(S-S0)/S0]

Amfotere stoffen: kan als base en als zuur reageren

!

pH " pKa1 = logS0

S " S0 en

!

pH " pKa2 = logS0

S " S0

Er is ook de mogelijkheid om zoutvorming te overwegen Het ionisatiegedrag in vivo zegt iets over de biobeschikbaarheid van het geneesmiddel. 4. Partitiecoëfficiënt (logP)/ distributiecoëfficiënt (logD, pHafh)

!

P = Kw0 =

A[ ]solventA[ ]water

→ info over de lipofiliciteit/hydrofobiciteit en in vivo absorptiegedrag.

P afh van solvent (meestal: octanol) Hoe lager log P, hoe meer hydrofiel Lipofiel=oplosbaar in vetachtige stof ≠ hydrofoob=niet oplosbaar in waterachtige stof 5. Eigenschappen van de vaste stoffen Vaste stoffen:

- kristallijn: 3D ordening, smelpunt, thermodynamisch stabiel, hebben preferentiele toestand

- amorf (glas): chaotische plaatsing (zoals vloeistof), thermodynamisch onstabiel, chemisch reactiever, geen smeltpunt mar glastransitietemperatuur (van hoge naar lage mobiliteit), hoge oplosbaarheid en hoge oplossnelheid

Verschil kristallijne en amorf bepalen:

- Differentiële scanning calorimetrie (DSC) Meten van hoeveelheid warmte die wordt getransfereerd

- X-stralen diffractie

Kristallijne stof: typische reflecties (kristalvlakken) ↔ glas: halo (soort boog)


! Kristallijne stof: kan voorkomen onder verschillende wijzen van ordening = polymorfie ! Inbouw solventmoleculen in het kristalrooster = pseudopolymorfie (solvaten, hydraten). ⇒meest stabiele vorm zoeken Met DVS (dynamic vapour sorption) onderzoeken hoeveel water een stof (kristallijn en amorf) kan absorberen → invloed op stabiliteit 6. Stabiliteitsstudie Stabiliteit in de vaste toestand: invloed warmte, licht en water (hydrolyse) Stabiliteit in oplossing: invloed van warmte (sterilisatieprocessen), licht, pH, extreme omstandigheden (sterk zuur, sterk basisch of oxiderende stoffen) ⇒ Compatibel zijn met de doseervorm, verpakkingsmaterialen.


5. Geef een overzicht van de biofarmaceutische aspecten die in de preformulatie fase van een geneesmiddel bestudeerd worden. De permeabiliteit en de absorptiepotential: actieve bestanddeel moet opgenomen worden in het systeem om actief te zijn (in vivo, ex vivo, in situ methoden beschikbaar).

- PAMPA (Parallel artificial membrane permeation assay) o Acceptorvloeistof op donorvloeistof (met te onderzoeken stof) met ertussen

een lipidelaag en een filter → migratie doorheen lipidenlaag → [stof] wordt bepaald

o Voordelen: geen proefdieren, high troughput, goedkoop, verschillende lipidesamenstellingen mogelijk.

o Nadelen: enkel predictief voor een bepaald deel van het absorptieproces, membraan retentie van lipofiele stoffen, sterk afhankelijk van lipidesamenstelling en pH.

- CaCO-2 cellijn o Afkomstig van humaan colon adenocarcinoma o Semi-permeabel membraan (monolayer met tight junctions)met een apicale en

basolaterale zijde o Spontane enterocyt deifferentiatie. Deze komt van het humaan colon

adenocarcinoma o Sommige brush border enzymen en fase 2 enzymen tot expressie (MAAR geen

CYP3A4) o Actieve transportsystemen voor glucose, aminozuren,…aanwezig o Voordelen: Goed sreeningmodel, geen bioanalyse, evaluatie van

transportmechanismen en absorptie strategieën, evaluatie van toxiciteit, geen proefdieren, humane oorsprong, high troughput.

o Nadelen: geen mucus, unstirred water layer, hechtere monoloog dan bij dunne darm (want is colon), lage expressie van bepaalde uptake transporters, statisch model.


6. Wat wordt er bedoeld met een toedieningsvorm met “orale gecontroleerde vrijstelling”? Bespreek de voor- en nadelen van dergelijke orale toedieningsvormen met een gecontroleerde vrijstelling. Gecontroleerde orale geneesmiddel levering

- Continu afgave van GM voor vooraf bepaalde periode nadat orale inname - Voorspelbare en reproduceerbare kinetiek. - Tabletten, capsules gevuld met pellets, granules, speciaal apparaat,...

⇒ Controle over verblijftijd in het GIstelstel en/of GM naar een bepaalde plaats brengen in het GIstelstel voor lokaal of systemisch effect. Voordelen:

- een gereduceerde dosisfrequentie - betere therapietrouw + aangenamer voor de patiënt - gereduceerde gastro-intestinale neveneffecten en andere toxische effecten - gecontroleerde vrijlatings-kinetiek →Cp constant, meer uniform GMeffect

Nadelen: - hogere kosten - mogelijkheid van gereduceerde biobeschikbaarheid - mogelijk dose dumping - verminderd potentieel voor dosis veranderingen of terugtrekking bij toxiciteit - verhoogde fist pass lever metabolisme bij sommige GMs

Criteria voor kandidaat geneesmiddelen: - dosis: soms worden het gigantische tabletten - biologische halfwaarde tijd moet >1u - therapeutische range: onmogelijk om 6M 24u in GIstelsel te houden - GI absorptie: als absorptie in duodenum, moet je GM niet in dikek darm aanbieden - Waterige oplosbaarheid: niet wateroplosbaar → geen controlled release mogelijk - Stabiliteit voor een weide pH range, GI enzymes en bacteriële flora - First-pass lever metabolisme


7. Geef een overzicht van mogelijke strategieën om geneesmiddelen met een “orale gecontroleerde vrijstelling” te maken.

1) Continue vrijlatingssystemen o Dissolutie en diffusie gecontroleerd →Reservoirsystemen

Gecoate buitenlaag: onoplosbaar of traag oplossend Tabletten, peletten of granules zijn Contact met GI vloeistoffen → water binnendringen door de buitenlaag →diffusie van opgelost GM naar buiten vb: ethylcellulose (onopl), EC+oplosbare cellulosederivaten (→ pore vorming),…

§ Reservoirsysteem met geladen dosis: “bead layering” Buitenste laag lost snel op → in korte tijd een Cp↑ PVP diffundeert heel traag door membraan → lange tijd een contante hoeveelheid GM vrijgesteld

§ Matrixsystemen: • Onoplosbare matrix:

Tabletten, pellets of granules GM ingebed in onoplosbare matrix → GIstoffen → GM lost op → diffusie door matrix → matrix gewoon in stoelgang vb: ethylcellulose,…

• Eroderende/traag oplosbare matrix: GM ingebed in matrix GIsappen →GM vrijgelaten tijden erosie of dissolutie van matrix vb solubele cellulosederivaten (hydrofiel), cetylalchol (lipofiel)

o Osmose GIsappen binnen via porie → polymeer zwelt op → GM naar buiten geduwdoor de opening. vb: adalat OROS (=oral osmotic system)

o Traag-oplossende compounds

2) Vertraagde transit en continue vrijlatingssystemen o Gebaseerd op densiteit

§ Hydrofiele matrix: natrium carbonaat → CO2 vorming als in maag → densiteit↓ → blijft drijven op maaginhoud → blijft langer in maag


§ Lipofiele matrix § Hydrodynamische gebalanceerde systemen.

o Gebaseerd op grootte Principe: stent → “shape memory polymer” Probleem: blijft voor altijd in maag! →opl: biodegradeerbaar maken → blijft voor bepaalde periode (tot degradatie) in verschillende delen van GIstelsel (meestal: maag)

o Gebaseerd op bioadhesie

Verblijftijd ↑ door binding op mucosaal of niet mucosaal oppervlak Adhesie door covalente, hydrogene, elektrostatische, hydrofoobe binding of via Van der Waals krachten bv: bucale tablet voor schimmelinfectie

3) Vertraagde vrijlatingssystemen

Enterische/colonische systemen GMs gevormd als tabletten, peletten of granulen, ofwel als reservoir of matrix systemen met zure polymeren (opl afh van pH) ⇒Bescherming van de maag, stabiliteit van geneesmiddel, doelgericht op specifieke GI sites, vertraagde vrijzetting (pulse). ! Variabiliteit in pH tussen en in patienten


8. Fase I en fase II onderzoek: bespreek. Fase 1:

- Initiële veiligheidstrial van een nieuw GM - gezonde mannelijke vrijwilligers (10-100) - zonder therapeutische doeleinden - doel: initiële evaluatie van de veiligheid en tolerantie, farmacokinetica,

farmacodynamie en initiële werkzaamheidsmeting - Toxische stof → niet op gezonde vrijwilligers - Duur: 6 tot 12 maanden.

! Vrouw toelaten → verplicht twee verschillende methoden van zwangerschapspreventie Traditionele types:

- First in man studies (FIM), stapsgewijs dosis verhogen - Farmacokinetische studies, single en multiple dosis - Bio-equivalentie studies - Interactie studies (gnm-voedsel of voedsel/voedsel) - PK/PD studies - “QT-interval” studies

Nieuwere soort onderzoeken: - Fase 0 studies: microdosering/PET studies - Exploratorische clinical trial applications (eCTA) - Proof-of-concept studies (PoC/PoP) - Translationele modellen (method validation studies) - Fase 1b/2a studies

Fase 2:

- “pivotal trials” → - Efficaciteit (en veiligheid) van GM evalueren in kleine patientengroep - Man en vrouw (100-500) - Doel: efficaciteit, tolerantie (MED vs MTD), veiligheid (therapeutisch venster),

farmacokinetica, farmacodynamica meten - Duur: 12 tot 24 maanden.

⇒ GM ontwikkelen dat beter is dan dat van concurrenten Target:

- oud → verijfen, verbeteren bestaande GMs (potentie ↑, seletiviteit ↑, veiligheidsmarge ↑) → weinig risico = ‘Me-too’ GM

- nieuw, speculatief → veel risico ⇒POP of POC (proof of principle/concept) studie uitvoeren: Klopt concept? Therapeutische gain(=extra voordeel door GM t o v placebo)?

Vb POCstudie: Migraine:

- Triptanen(huidige therapie): o werken op serotonine Rn → vasoconstrictie o Positief effect: pijn↓, inflammatoire mediatoren↓

Negatief effect: hypertensie - Migraine = overdreven vaatverwijding in bepaalde delen van de hersenen → door

CGRP(calcium gene related peptide)? ⇒ CGRPblok als oplossing? - Lage dosis toedienen en kijken naar hoofdpijn↓ ⇒ respons= 60% (placebo: 25%)


9. Fase III onderzoek: bespreek.

- Studie in hele grote groep patienten (500-5000) inclusief risicopopulaties - Doel:

o additionele data van efficaciteit en veiligheid indicaties en doseringen bevestigen

- Fase 3a: voor de submissie van NDA (new drug application) Fase 3b:tussen submissie en goedkeuring voor commercialisatie

- Duur: 2-7j - Eindpunt:

o Beste = ‘hard’ (bv overleving, disabiliteit, kwaliteit van leven) maar soms onhaalbaar

o Surrogaat eindpunten = vervanging van klinische betekenisvol eindpunt !Soms bedrieglijk!

- Types: o Superioriteits trial:

Nieuwe is beter dan bestaande therapie o Equivalentie trial:

Nieuwe is even goed als bestaande therapie o Niet-inferioriteitsstudie:

Nieuwe is minstens even goed als bestaande therapie


10. RCT studie ontwerp: cross-over onderzoek versus parallel groep onderzoek. Bespreek. RCT = Randomised Control Trial = gouden standaard → “cadillac van de trial-studies”

-‐ experimenteel/analytische studie -‐ prospectief -‐ at random blootstelling en gecontroleerd door onderzoeker -‐ 2 groepen: actieve groep (test-behandeling) en controle groep (placebo of standaard

behandeling) Voordelen:

-‐ controle voor onbekende en onmeetbare verwarrende variabelen -‐ statistisch meest krachtig onderzoek (let op : verband ≠ causaal verband)

Nadelen: -‐ beperkt aantal deelnemers -‐ beperkte blootstelling en opvolging in de tijd -‐ inclusie en exclusie criteria (let op: externe validiteit, wet van Lasagne) -‐ artificieel -‐ duur -‐ logistiek veeleisend -‐ ethische bezwaren (bv placebo-gebruik)

Drie veelvoorkomende behandelingsmethoden:

1. Enkelvoudige behandeling 2. Parallele groepen:

Randomiseren (bv o b v demografische gegevens) en zo in 2 vergelijkbare groepen steken. De ene groep behandeling A geven en de andere groep behandeling B. Aangezien de 2 groepen bij aanvang vergelijkbaar waren, kan je de resultaten na behandeling evalueren.

3. Cross over:

= zeer krachtige studie want proefpersoon speelt controle voor zichzelf! Randomiseren en zo in 2 vergelijkbare groepen steken. De ene groep eerst behandeline A geven en de andere gorpe behandeling B. Na een bepaalde behandelingsperiode (bv 6 maanden) de behandeling stopzetten en een “wash-out”-periode inlassen zodat met weer in de beginsituatie is. Nu krijgt de eerste groep behandeling B en de andere groep behandeling A.

! Mogelijke problemen:

randomiseren Behandeling A

Behandeling B

Beh A

Beh B randomiseren

Beh A

Beh B

Wash out


o Periode-effect: basistoestand 1 ≠ basistoestand 2 De beginsituaties (net voor beginnen behandeling) moeten vergelijkbaar zijn. Dit is enkel nodig bij een weinig progressieve ziekte (bv TBC: als 70% dood na beh B en maar 10% dood na beh A, zijn er in de 2de periode geen vergelijkbare groepen meer)

o Carry-over effect: als de wash-out periode niet lang genoeg is, dan zal men niet terug tot de ‘base-line’ komen.


11. Bespreek “interne” versus “externe” validiteit” in de context van klinische studies. Interne validatie: Is de trial op een wetenschappelijk correcte manier uitgevoerd? Preventie van vertekingen (bias) en verwarring (confouding) door:

-‐ Randomisatie: minimisatie = minimaliseren van de variatie tussen de 2 groepen à sturen van parameters (bv vrouw, leeftijd, ziektetoestand,...) zodat er een gelijke verdeling tussen de 2 behandelingsgroepen ontstaat.

-‐ Blindering: ! Hoe subjectiever het eindpunt, hoe belangrijker blindering Soorten blindering:

o single blind: enkel de arts blind o double blind (= double dummy): arts en patient blind

= meest frequent gebruikt bv subcutane placebo + inhalatie GM voor groep 1 ↔ subcute GM + inhalatie placebo voor groep 2

o triple blind: evaluator, arts en patient blind o quadruple blind: iedereen tot statisticus blind o quintuple blind: iedereen blind à zijn we niets mee want niemand weet nog

wie wat kreeg -‐ Placebo:

Placebo = door postivive verwachting een voordelig effect zonder enige interventie ↔ Nocebo = negatieve verwachting die resulteerd in negatief resultaat (bv 25% hoofdpijn in fase 1) Hoe?:

o inactief agens toedienen aan controle groep o double dummy (Wanneer men op geblindeerde wijze twee behandelingen wil

evalueren die op een verschillende wijze worden toegediend, moeten beide groepen een placebo krijgen. Een voorbeeld: bij de vergelijking van een oraal en een subcutaan toegediend anticoagulans zal de groep die met het orale product wordt behandeld, ook subcutaan een placebo krijgen en zal de groep die met het subcutane product wordt behandeld, een oraal placebo krijgen)

Ethisch debat: Helsinki: “the benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods.” Externe validatie: kan een resultaat, verkregen in een geselecteerde studiepopulatie, geëxtrapoleerd worden naar alle patiënten?

-‐ Wet van Lasagne: voor de start van een studie kent men de prevalentie maar de criteria (bv tussen 20 en 30 jaar oud, vrouw, blauwe ogen, groene voeten,...) verkleinen schijnbaar de populatie patienten.

-‐ Trial = artificiele studie populatie ≠ echte patientenpopulatie -‐ Onderdrukking van ouderen, vrouwen, zwarten,...


12. Welke alternatieve benaderingen worden toegepast om de vroege klinische ontwikkelingsfase van geneesmiddelen (fase I / II) te optimaliseren? Waarom is de industrie zo geïnteresseerd in deze alternatieve benaderingen? Klassieke benadering:

-‐ te traag: 8 a 12 jaar → lange ontwikkelingstijd -‐ te duur: kost ↑ maar aantal nieuwe GM’s ↑ → kost/product ↑↑ → exponentiele

stijging in kosten -‐ te onproductief: 11% van fase 1 GM’s, worden effectief GM → succes ratio

gelimiteerd -‐ te inefficient: vroeger (20j terug) was farmacokinetiek hèt probleem, nu is efficientie

van GM probleem (voor FK hebben we nu goede modellen) → 30% gebrek aan werkzaamheid

Uitdaging: klinische werkzaamheid beter voorspellen in een vroeger stadium → bewijs van werkzaamheid leveren in exploratieve fase = “proof of concept” Vier alternatieve methodes:

1. microdosering ( = fase 0) Hele kleine hoeveelheden → beter begrijpen van GMweg in lichaam en effectiviteit Types:

o via PETscan: biodistributie en R-bezetting onderzoeken o via AMS(accelerator mass spectrometry): farmacokinetiek onderzoeken

Approaches: o approach 1:

§ 100µg totale dosis (5 dosissen/subject) § in 1 relevant dier: “extended single dose toxicity” § totale dosis ≤ 1/100ste van NOAEL en ≤ 1/100ste van farmacologisch

actieve dosis § intentie: weefseldistributie en doelwit-R-binding

bv. verdingen van radio-actief ligand door competitie voor R (enkel aanwezig in hersenen) à als radioactiviteit daalt dan GM passeert BHB en bindt R

o approach 2: § 500µg totale cumulatieve dosis (≤5 toedieningen met wash-out tussen

van ≥ 6 halflevens) § in 1 relevant dier: 7 dagen toxiciteitstudie § SAR-benadering voor genotoxiciteit: structuur-activiteit-relatie → als

overeenkomsten → meer toxiciteitstesten nodig § elke dosis ≤100µg en ≤ 1/100ste van NOAEL en ≤ 1/100ste van

farmacologisch actieve dosis § intentie: farmacokinetische parameters met/zonder radioactief gelabeld

agent bv. Stabiel 13C atoom gebruiken à ontwikkelen van GM met meest interessante kinetiek ! Let op: misschien bij microdossissen wel lineaire kinetiek maar zegt niets over hoge dosissen

2. US: exploratory investigational new drug (eIND) & EU: early phase I (expedited clinical trial application; eCTA) Approaches:

o Approach 3:


§ Enkele dosis in subtherapeutische of therapeutische range § In 2 relevante dieren: “extended single dose toxicity” tot MTD § Toxiciteit uitsluiten: bv Ames test § Maximale blootstelling: ½ van NOAEL in gevoeligste dier § Intentie: farmacokinetische parameter onderzoeken (zonder

radioactiviteit) o Approach 4:

§ Enkelvoudige of meervoudige dosis (≤14dagen) zonder intentie om de MTD te bereiken

§ Voormalige EFPIA “overage” approach: • 2 weken toxiciteittest in 2 dieren met meerdere blootstelling (3-

6-10 keer) van AUC • toxicologie niet tot MTD in dieren • veiligheid-farmacologie • genotoxiciteit • MRSD: 1/50ste van AUC van NOAEL in gevoeligste dier • Maximale blootstelling: 1/10de van laagste AUC bij hoogst

geteste dosis • Intentie: famacokinetiek en –dynamiek in mens onderzoeken

o Approach 5: § Enkelvoudige of meervoudige dosis (≤14dagen) zonder intentie om de

MTD te bereiken § Voormalige FDA approach:

• 2 weken toxiciteittest in 1 (knaag)dier tot MTD + bevestigende trial in niet-knaagdier (minimaal 3 dagen)

• veiligheid & genotoxiciteit • Maximale bloostelling: AUC van NOAEL van niet-knaagdier of ½ van AUC van NOAEL bij knaagdier (laagste van de 2)

• Intentie: famacokinetiek en –dynamiek in mens onderzoeken

MABEL: = minimal anticipated biological effect level = minimale voorspelde (!) hoeveelheid die leidt naar een effect bij de mens Startdosis (= MRSD = maximum recommended starting dose):

o Mabel (moeilijk te berekeningen) o 1/50ste van NOAEL in gevoeligste dier o maximum 1/10de van NOAEL in “classical approach”

Stopregels: o blootstelling in mens <AUC van niet-knaagdier-NOAEL o blootstelling in mens <1/2 AUC van knaagdier-NOAEL o onverwachte klinische respons o farmacologische respons

3. Bio merkers: humane modellen/experimentele of translationele geneeskunde

o “Translational”: kijken of werkingsmechanisme in nt-klinisch model toepasbaar is op mens

o “Fail fast, fail early”: werking, veiligheid, tolerantie, farmacokinetiek op vroeg niveau bekijken en beslissen om GM af te voeren/verder te ontwikkelen

bv. CGRP artificieel vrijstellen door capsaicine + CGRPblok → huiddoorbloeding↓?


4. Vervroegde patientenblootstelling

Sneller naar patienten overschakelen zodat we sneller weten of het ook werkt in patient of niet Gezonde vrijwilligers ↔ Patienten Beperkte variabiliteit J veel variabiliteit L Slechte externe validatie L goede validatie J bv. Patienten met migraine hebben meer CB1-R

<extra info> 1+2: eCTA (= exploratory clinical trial applications): molecule evalueren in klinische studie na beperkte toxicologische tests ! Let op: uiteindelijk moeten alle toxicologische testen gebeurd zijn maar je kan bv 3 varianten beperkt toxisch testen en daaruit 1 kiezen om volledig te testen Kenmerken: (zie ICH M3)

-‐ vroeg in fase 1 -‐ gelimiteerde humane blootstelling -‐ geen therapeutisch of diagnostische doeleinde -‐ niet om MTD (=maximaal getolereerde dosis) te bepalen à dosis niet verhogen tot

neveneffecten optreden Voordelen:

-‐ snellere differentiatie van veelbelovende componenten: o minder tijd/personeel nodig o “scaling-up” vermeden (want minder actieve stof nodig) o minder geld nodig door eliminatie van brol

-‐ blootstellen van mensen aan component: o direct idee van effect in mens

-‐ focus op specifieke component gerelateerde vragen: o minder studies en minder dieren nodig


13. Bespreek de preklinische gegevens die ter beschikking moeten zijn alvorens een studie op basis van een eCTA / eIND kan gestart worden. Maak een onderscheid tussen microdosering, eCTAs met enkelvoudige en eCTAs met meervoudige dosering.

-‐ Exploratory clinical trial applications (eCTA) = microdosing (fase 0) + eIND/eCTA → gelimiteerde pre-klinische toxicology → vroege maar gelimiteerde klinische testen toegestaan

-‐ Kenmerken: o in vroege fase 1 o gelimiteerde humane blootstellingen o geen therapeutische of diagnostische doen o niet bedoeld om MTD te zoeken.

-‐ Microdosering (= fase 0): testen van zeer kleine hoeveelheden → weg en werkzaamheid verstaan (biodistributie, receptor bezetting en PK).

-‐ eCTA = clinical trial met beperkte humane blootstelling→ subfarmacologische dosissen of dosissen waarvan verwacht wordt dat ze een farmacologisch maar geen toxisch effect produceren ⇒ minder potentiële risico’s dan ‘gewone’ fase1 (kijken naar dose-limiting toxiciteit)

Microdosering Benodigdheden benadering 1: klinische studie met 100µg totale dosis (verdeeld tot over 5 dosissen/subject) met als target de receptorbinding en weefseldistributie

- Verlengde enkelvoudige-dosis toxiciteitstesting in 1 relevante species (meestal knaagdieren) met opoffering op dag 2 en 14 (10/sex/groep op dag 2 en 5/sex/groep op dag 14).

- Farmacologische karakterisatie (limiet dosis 10mg/kg in ratten) - Maximum dosis / start dosis ≤100µg - Totale dosis ≤1/100 van NOAEL en ≤1/100 van de farmacologisch actieve dosis

Benodigdheden benadering 2: klinische studie met 500µg totale cumulatieve dosis (≤5 toedieningen met wash-out en ≥6 halflevens) met als doel de PK parameters met/zonder radiogelabelde agentia

- 7 dagen toxiciteitstesting in 1 relevante species (meestal knaagdieren) - Farmacologische karakterisatie (limiet dosis 10mg/kg in ratten) - SAR schatting voor genotoxiciteit - Maximum dosis / start dosis ≤100µg - Elke dosis ≤100µg, ≤1/100 van NOAEL en ≤1/100 van de farmacologisch actieve

dosis eCTA met enkelvoudige dosering Benodigdheden benadering 3: klinische studie met enkelvoudige dosis van subtherapeutische of therapeutische range met als doel de PK parameters te bepalen

- Verlengde enkelvoudige-dosis toxiciteitstesting in 2 relevante species tot MTD - Veiligheidsfarmacologie + PD om selectie van humane dosis te ondersteunen - Ames test (of een alternatief) - MRSD slechts vaag gedefinieerd: “gebaseerd op toxiciteit in meest gevoelige species

en farmacologisch actieve dosis’ - Maximum blootstelling ½ AUC van NOAEL in meest gevoelige species


eCTA met meervoudige dosering Benodigdheden benadering 4: klinische studie met SD of MD (≤14 dagen) zonder intentie om tot MTD te gaan met doel om de PK en PD in mensen te bepalen

- 2 weken toxiciteitstesting in 2 species met meervoudige blootstelling (3x 6x 10x) aan voorafbepaalde klinische blootstelling (AUC)

- Toxicologie niet gedreven door MTD in proefdieren - Veiligheidsfarmacologie - Genotoxiciteit - MRSD: 1/50 AUC van NOAEL van de meest gevoelige species - Maximale blootstelling: 1/10 van de laagste AUC bij de hoogst geteste dosis

Benodigdheden benadering 5: klinische studie met SD of MD (≤14 dagen) zonder intentie om tot MTD te gaan met doel om de PK en PD in mensen te bepalen

- 2 weken toxiciteitstesting in 1 species (knaagdier) tot de MTD + bevestigende trial in niet-knaagdier (3 dagen of tenminste de duur van de clinical trial)

- Veiligheidsfarmacologie - Genotoxiciteit - MRSD: 1/50 AUC van NOAEL van de meest gevoelige species - Maximale blootstelling: NOAEL AUC van niet-knaagdier of ½ AUC van NOAEL van

het knaagdier (laagste van beide)


14. Bespreek de principes die gehanteerd worden bij de berekening van de MRSD met oog op de uitvoering van een FIM (First in man) studie.

Berekening van de MRSD (=maximum recommended starting dose):

- Stap 1: NOAELs (mg/kg) bepalen in toxiciteit studies !Als NOAEL naar HED (=human equivalent dose) mag geextrapoleerd worden volgens mg/kg, dan HED nemen van meest geschikte species → naar stap 3

- Stap 2: elke dierlijke NOAEL naar HED converteren o b v lichaamsoppervlak - Stap 3: selecteren van HED van meest correcte species (meestal laagste tenzij dier niet

equivalent) - Stap 4: HED/zelf gekozen veiligheidsfactor - Stap 5: verlagen van deze dosis obv verschillende factoren (bv PAD,

pharmacologically active dose) → MRSD - ! Als MABEL (=minimal anticipated biological effect level=lowest espected PAD)

lager is dan berekende MRSD, dan moet je die nemen!


15. Bespreek de verschillende soorten opzet (“design”) voor klinische studies zoals gebruikt in de farmaco-epidemiologie met hun voor- en nadelen. Case report = observationeel descriptief study design Rapportering van 1 geval Zeldzame of ongewone observatie (vb thalidomide) Concept: challenge – dechallenge (symptoom weg) – rechallenge (weer GM toedienen en hopen op symptoom) ! Niet bij levensbedreigende reactie! Voordelen:

- goedkoop - eenvouding - hypothese genererend

Nadelen: - weinig evidentie voor causaliteit (tenzij extreem zeldzaam) - geen hypothese testing mogelijk door gebrek aan controlegroep en maar 1 geval

Case series = observationeel descriptief study design Pooling van gevallen (zoals vb thalidomide) Voordelen:

- incidentie bepaling → zeer belangrijk! - hypothese genererend

Nadelen: - weinig evidentie voor causaliteit (tenzij extreem zeldzaam) - geen hypothese testing mogelijk door gebrek aan controlegroep

! Aantal mensen nodig om zeldzaam ding te detecteren: 3 x incidentie ⇒ na fase 3 hebben ongeveer 10 000 mensen de stof gehad → niet gedetecteerd alles wat minder dan 1:3 000 voorkomt ! Pilotenstudie: studie uitvoeren om te kijken ‘of er iets van waar is’ → bij gunstig resultaat later een grote studie uitvoeren Case-control study (en nested c-c) = observationeel analytisch study design Vergelijken cases met controls → verschillen in voorafgaande blootstelling? Risico: uitgedrukt in odds ratio Voordelen:

- kan zeldzame en laattijdige responsen bestuderen - kan meerdere blootstellingen onderzoeken - eenvouding, snel goedkoop

Nadelen: - gevoeligheid voor vertekening

o selectie bias: slechte populatieselectie o informatie bias o herinering bias: bv mensen met gezond kind denken dat ze minder blootstelling

hadden ⇒ classificatie bias

- Verwarrende variabelen: bv mensen die pil nemen roken meer en krijgen tromboses → tromboses door pil of door roken?


Nested case control studie: Een gigantisch grote groep cases en daaruit dan subpopulatie nemen ! aantal cases is kleiner dan aantal controles (om te weten of blootstelling extra risico geeft) Cohort study = observationeel analytisch study design Vergelijken blootgestelden en niet-blootgestelden → blootgestelden een hogere/lagere incidentie? ⇒ associatie blootstelling en gevolg Verschil met case control:

- cohort: gevolg van blootstelling bekijken - case control: uitgaan van ziek/nt ziek

Prospectieve cohort: kijken naar toekomst (obv nieuwverzamelde gegevens) ↔ Retrospectieve cohort: kijken in verleden (obv historische gegevens) Voordelen:

- kan meerdere responsen onderzoeken - kan zeldzame blootstellingen bestuderen - geen historische controles (indien prospectief) - gegevens over incidentie beschikbaar

Nadelen: - grote groepen vereist - selection bias - langdurig en duur bij zeldzame en laattijdige respons (indien prospectief) bv

longkanker en roeken RCT – Randomised control trial = experimenteel analytisch study design Voordelen:

- controle voor onbekende en onmeetbare confounders - statistisch meest krachtig onderzoek (causaliteit aantonend)

Nadelen: - beperkt aantal deelnemers - beperkte blootstelling en opvolging in tijd - inclusie en exclusie criteria (cave: externe validiteit) - artificieel, duur - logistiek veeleisend - ethische bezwaren (placebogebruik)

⇒ hoe beter info je wil, hoe moeilijker en hoe duurder! ! Onderscheid case-control en cohort niet altijd duidelijk <extra> Indeling van studies:

- Fase van ontwikkeling: Fase 0 tot 4 - Beschrijvend of analytisch:

o Beschrijvend: casus; gevallenreeks o Analytisch: case-control, cohort, RCT

- Observationeel of experimenteel o Observationeel=niet experimenteel=epidemiologisch: casus, gevallenreeks,

case-control, cohort


o Experimenteel: RCT - Timing:

o Retrospectief o Crossectioneel o Prospectief

- Recrutering o Obv oorzaak: cohort o Obv gevolg: case-control

Hill-criteria voor causaliteit: - Temporaliteit: oorzaak voor gevolg - Consistentie: resultaten komen overeen met andere onderzoeken - Sterkte: verband sterk en statistisch significant (of duidelijke trend) - Dosis-respons: hoe hoger blootstelling, hoe hoger/lager risico - Specificiteit: uitsluiten van andere mogelijke factoren - Interventie: interventies met gecontroleerde blootstelling - Plausibiliteit: observaties te verklaren vanuit gekende biologische mechanismen


16. De farmacokinetiek van geneesmiddelen kan grondig verschillen tussen kinderen en volwassenen: bespreek de factoren die bijdragen tot deze verschillen. Farmacokinetiek afhankelijk van ADME → tijd/conc relatie = expositie Expositie + interacties (tgv therapeutische target (receptor)) → conc/effect relatie Factoren worden beïnvloed door:

a) Veranderingen in metabole capaciteit bv: de activiteit van verschillende cytochroom P-450 (CYP) isovormen en één enkele glucuronosyltransferase (UGT) isovorm komen praktisch niet voor tijdens de eerste 2 levensmaanden. Het verwerven van de adulte activiteit van deze activiteit is enzyme- en isovormspecifiek.

b) Veranderingen in distributie tijdens de groei Leeftijdsafhankelijke veranderingen in samenstelling van het lichaam → invloed op schijnbare volumedistributie van GM Lichaamsproporties wijzigen bij leeftijd↑ Zuigelingen tot 6 m: opvallend hoge verhouding tussen totaal lichaamswater en extracellulair water Totale lichaamsverhouding bij baby’s totaal anders dan volwassenen Distributievolume bij kleinere kindjes is groter voor hydrofiele geneesmiddelen dan bij volwassenen→moeilijker om een piek te bereiken Vb: antibiotica dan piek nodig om werking te bevorderen.

c) Leeftijdsafhankelijke veranderingen in gastro-intestinale werking Veranderingen in structuur en functie van GIstelsel Activiteit CYP1A1 in de darm lager tijdens het begin van het leven. Orale route is veel voorspelbaarder dan rectale route.

d) Verwerven van nierfunctie / rijping renale eliminatie Nierwerking kind: veel lager Bij leeftijd↑ → GFR↑ en klaring ↑

e) Samenstelling van de huid Farmacokinetiek ook beivloed door: dikte, omvang van perfusie en hydratatie van de huid en de relatieve grootte van het huidoppervlak (in functie van het gewicht) Dikte van de huid bij kinderen en volwassenen is gelijkaardig, de omvang van perfusie en hydratatie neemt af vanaf de geboorte tot volwassenheid.


17. Pediatrische klinische farmacologie: het metabolisme van geneesmiddelen (biotransformatie) is afhankelijk van een aantal co-variabelen. Bespreek deze co-variabelen (geef voorbeelden).

1) Leeftijd en gewicht Hoe kleiner organisme, hoe groter metable nood → kind: hogere metabole nood dan volwassene ⇒FOUT: 70mg GM voor volwassene van 70kg → 10mg GM voor kind van 10kg ! De metabole capaciteit van een baby is lager dan van een volwassene. Switch van CYP3A7 naar CYP3A4: CYP3A7 (veel bij foetussen en pasgeborenen) ↓ sterk met leeftijd↑ ↔ CYP3A4 (amper aanwezig in de foetus en pasgeborene) ↑ vanaf geboorte tot 1j en dan =Cte Glucuronidatie: veel minder bij baby’s dan bij volwassenen.

2) polymorfismen (vb: CYP2D6) Genotype van metabolisme en receptoren → invloed op respons

Genotype → invloed op metabolisatiesnelheid ⇒Fast en slow metabolizers

3) Co-morbiditeit (vb: type van operatie) Morfineconcentratie in bloed van kind voor, tijdens en na operatie → alles gemetaboliseerd? Vb: CYP metabolisme is verminderd in kinderen met sepsis en multiple orgaanfalen.

4) Omgeving (vb: co-medicatie, moeder en/of vader die rookt, …) Interacties als verschillende GMs via eenzelfde metabole pathway worden gemetaboliseerd


18. Wat is het doel van de Europese Wetgeving die verplicht om een Pediatrisch Ontwikkelingsplan voor te stellen voor nieuwe geneesmiddelen: the Paediatric Investigational Plan (PIP)? www.child-‐medicines-‐research-‐info.com

- Geïntroduceerd door de Europese commissie om te verzekeren dat de ontwikkeling van geneesmiddelen voor kinderen opgenomen wordt in het geneesmiddelen ontwikkelingsproces in Europa ⇒ kinderen halen voordelen uit meer effectievere behandelingen en bedrijven worden beloond voor het extra werk en de hogere kosten van de ontwikkeling van GM specifiek voor kinderen

- Ondertussen verplicht voor de farmaceutische bedrijven om een ‘Paediatric Investigational Plan’ (PIP) in te dienen bij het Paediatric Committee (PDCO) bij het ‘European Medicines Agency’ (EMA) tegen einde van Fase 1 van een nieuw GM voor volwassenen.

! NIET de bedoeling om GMs op kinderen te testen in zeer vroege fases van het klinisch onderzoek → niet veilig en ethisch onverantwoord WEL de bedoeling om een geschreven flexibele dialoog tussen EMA, ‘Competent authorities’ en de industrie te creëren →GMs die voordelig kunnen zijn voor kinderen, ontwikkeld kunnen worden:

- in combinatie met GM voor volwassenen - zonder vertraging voor op markt brengen van GM voor volwassenen

PIP: - Wettelijk bindend - Aangeven hoe een onderneming het GM wil testen met het oog op de gezondheid van

kinderen en het algemeen welzijn - Mogelijkheid tot een ‘ontheffing’ (waiver): als er geen indicatie is voor gebruik bij kinderen

(bv Alzeimer-medicatie) ! Maakt het complex: Want misschien hebben kinderen op andere manier voordeel eruit bv Alzheimer-medicatie goed voor pediatrisch hersenletsel


19. Bejaarde patiënten zijn een risicopopulatie voor het gebruik van geneesmiddelen. Bespreek. Bejaarden (65+):

- Aantal GMs/p↑ ⇒ P(interacties) ↑ - Verminderde nier-en leverfunctie: verlies van functionele units (nefronen, alveoli en

neuronen) - Verstoring van de regulatoire processen die de functionele integratie tussen cellen en

organen verstrekken Farmacokinetische implicaties:

- Absorptie: o Maagzuurproductie (HCl) ↓ met leeftijd↑ ⇒ achloridie → pH↑ → beinvloeding

GM absorptie o First-pass metabolisme ↓ ⇒ F↑ (tenzij pro-drug) o First pass activatie ↓

- Distributie: Ouderen drogen uit ⇒ interstitiëel vocht ↓ → veranderde opname van polaire GMs

o Polair farmaca: Vd van polair farmaca ↓ Cl ↓ door verminderde nierwerkiing (Ook: Cp↑ en DL↓) ⇒ t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl =Cte

o Apolair farmaca: Vd ↑ en Cl↓ ⇒ t1/2 ↑

- Renale klaring o Cl wateroplosbare farmaca ↓ o ! Opletten als smal therapeutisch venster (bv: Li, digoxine)

- Hepatische klaring o Q ↓ ⇒ Cl↓

Cl lever = Q x ER = doorbloeding x Extractie ratio Bij hoge ER: als Q↓ dan Cl↓↓

o Nierinsufficiëntie: ook ongustige invloed op metabole klaring bv. Triazolam bij ouderen à Cp hoger bij ouderen → AUC hoger (vooral bij mannen) ⇒ oudere patienten scoren slechter bij een makkelijke test (DSST substitutie test) voor het geheugen.


20. Geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie: bespreek. Fertiliteit: kan beïnvloed worden door GMs:

- Sommige cytostatica: irreversiebel negatief effect op de spermatogenese ⇒ voor tumorbehandeling zaadstaal nemen en bewaren

- Andere GMs: reversiebel effect op fertiliteit. Vooral bij chronische inname Er zijn verschillende stadia tijdens de zwangerschap waarbij geneesmiddelen meer of minder schade kunnen berokkenen. 1) Blastogenese (twee weken) Eicel = bevrucht maar vrouw weet niet dat ze zwanger is Zwevend klompje cellen → geen uitwisseling moeder en kind → weinig invloed van GMs 2) Embryogenese (1e trimester – 12w) Volledige aanel van organen → heel gevoelig voor xenobiotica (vb alcohol, roken, Thalidomide…) ⇒ Teratogene (onomkeerbare afwijkingen) invloeden of groeivertraging 3) Foetogenese (2e-3e trimester) Effecten van GM op vrouw = effect GM op baby Bv1. GM dat nierfunctie ↓ (NSAID, ACEi, AngRblok)→ urineproductie↓ → vruchtwater ↓ → vruchtzak klein → gelaatafwijking ⇒ geen rechtsreeks teratogeen effect wel functioneel teratogeen Bv2. NSAID → bloedplaatjes agglutinatie ↓ → hematomen bij bevalling ⇒ Tijdens zwangerschap:

- Zo weinig mogelijk GMs - Tenzij noodzakelijk: best oude producten (kennis groter) - Mijden van GMs met schadelijke effecten (bv anti-epileptica → 3-5% meer kans op

afwijkingen, maar GMstop → nefaste aanvallen ⇒onderverdeling in klassen: van A(= veilig) tot X(= zeker teratogeen)

DART (development and reproductive toxicology)-studies:

- Kijken naar effect van GM op reproductie of teratogene effecten bij dieren - ! Verschil mens en dier

Vb: DES-drama: - DES=diehtylstilbestrol=synthetisch oestrogeen voor voorkomen van miskramen - Vrouwelijke nakomelingen: P(genitale maligniteiten)↑ bv cercixcarinoma - Gigantische latentietijd (18-20 j) ⇒ Geen enkel GM is volledig veilig tijdens zwangerschap

Tijdens de lactatie:

- Moeder ook stoffen doorgeven aan het kind - Vooral opstapeling van zwakke basen door verschil pHmelk en pHbloed - Slechts fractie van GM in melk en slechts gedeeltelijke opname van GM in melk in

babylichaam ⇒ risico in utero groter! - Ook lactatiecategorien van GMs (zoals zwangerschapcategorien)

Vb. Moeder neemt codeïne → omgezet tot morfine → doorgegeven aan baby tijdens lactatie → waardoor baby versuft, eet niet goed, minder ontwikkeld ⇒ zo weinig mogelijk GM innemen tijdens zwangerschap


21. Bespreek de Verklaring van Helsinki. 1964: verklaring van Helsinki:

- welke regels te volgend voor klinisch onderzoek op mens ethisch aanvaardbaar - regelmatig aanpassingen (laatste aanpassing: 2008) - “statement van ethische principes die aan dokters en andere deelnemers in medisch

onderzoek richtlijnen geven over wat ethisch aanvaardbaar is in klinisch onderzoek” - geen legaal bindend instrument in de internationale wet. - In 2000 was er een controversiële update:

o Geen placebo toegestaan als bestaande werkzame behandeling voor handen → enkel vergelijken met bestaande therapie → geen info meer over therapeutic gain

o Op einde fase 3: gratis toegang tot beste behandeling voor alle deelgenomen patienten (ookal is deze nog niet geregistreerd of gecommercialiseerd) = Copassionate use

- Ethische verplichting van auteurs, editors en publishers om alle (+ en -) resultaten te publiceren. Maar, moeilijk om negatieve resultaten te publiceren!

Art 32: The benefit, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best current proven intervention, exept in the following circumstances:

- the use of placebo, or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exist, or

- where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option.

Art.33: At the conclusion of the study, patients entered into this study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or other appropriate care or benefits. = compassionate use waarbij men de periode gaat overbruggen tussen dat geneesmiddel op de markt komt en einde van klinische studie. Dit is gratis zolang er nog geen commercieel product beschikbaar is. Art. 30: Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the results of research. Authors have a duty to make publicity available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of inters should be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication.


22. Wat is GCP, op wie is het van toepassing, wat is het doel van de implementatie van GCP en wie heeft er belang bij GCP in klinisch onderzoek? GCP = good clinical practice

- verzameling van regels, aanbevelingen en richtlijnen voor goede uitvoering klinisch onderzoek

- internationaal ethisch en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard voor het ontwerpen, uitvoeren, registratie en reporteren van klinische studies

- onderdeel van de efficaciteits categorie van de ICH richtlijnen GCP is van toepassing op iedereen die min of meer betrokken is bij het klinisch onderzoek:

- Ethisch comité: o Onafhankelijk o Samenstelling:

§ medisch geschoolde § wetenschappers § niet wetenschappers: jurist, priester

o Protocol nakijken als buitenstaander. - Onderzoeker:

o beroep doen op een team van mensen o aangeven welke taken hij gaat delegeren o moet overzicht hebben over wat er gebeurt o toekijken dat protocols nageleefd worden

- Sponsor: o verantwoordelijk voor initiatie, financieren en uitvoering

- Subject: o informed consent: lezen – begrijpen – tekenen

Voor GCP:

- mensenrechten niet nageleefd (oorlogsmisdaden, testen op gevangenispopulaties en mentaal zieke patiënten)

- resultaten van slechte kwaliteit - frauduleuze data (fictieve patiënten) - onveilige medicijnen door onvoldoende te testen (thalidomide drama) ⇒ GCP om dit te verhelpen

Als GCP gevolgd wordt:

- subjecten: goed beschermd - studies gebaseerd op goede wetenschap - studie procedures: goed ondernomen en gedocumenteerd - data: compleet, accuraat en niet gebiased. ⇒ iedereen wordt er beter van

↔Als GCP niet gevolgd wordt: - subjecten: verhoogd risico - rechten van de subject? - Data: onbetrouwbaar - Studie: verworpen worden door regulatory agencies

Principes van ICH - GCP: 1. Follow ethical principles


2. Benefits outweigh risks 3. Patient / subject protection / safety 4. Adequate Investigational Product information 5. Scientifically sound protocol 6. Obtain favorable IRB/IEC opinion / approval 7. Follow protocol meticulously 8. Qualified physician responsible for study & medical decisions 9. Obtain freely given informed consent 10. Maintain accurate clinical study documents 11. Respect confidentiality and data privacy laws 12. Investigational Product – follow GMP & protocol 13. Quality Assurance procedures


23. Wat is ICH? Wat zijn de doelstellingen ervan en op welke topics heeft het betrekking? 1997: ICH (=international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use) guidelines

- Verenigen richtlijnen Europa, Amerika en Japan → niet onnodig overdoen van testen - Overheden als industrie samen richtlijn opgesteld

ICH doelstellingen:

- veiligheid bewaren omtrent kwaliteit, veiligheid en efficaciteit en regulatorische verplichtingen om de publieke gezondheid te beschermen

- eliminatie van onnodige vertragingen in de globale ontwikkeling en beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen

- economisch gebruik van menselijke, dierlijke en materiële bronnen - aanbevelingen maken om harmonisatie te vergroten

⇒ studies uitgevoerd in Europa ook bruikbaar in rest van wereld Er zijn vier grote topics in de ICH richtlijnen:

- Kwaliteit: stabiliteitstesten, onzuiverheidstesten,… - Veiligheid: in vitro en in vivo preklinische studies (carcinogeniteitsstudies) - Efficaciteit: klinische studies in mensen (dosis-respons studies,…) - Multidisciplinair: topics die niet in de voorgaande passen zoals de standaardisatie van

medische terminologie voor regulatorische doeleinden, elektronische standaarden voor de transfer van regulatorische info en algemene documenten, niet-klinische veiligheidsstudies.


24. Bespreek de procedure voor het bekomen van een geïnformeerde toestemming voor deelname aan een klinische studie (i.e. the “Informed Consent” proces). Waar vindt deze procedure historisch gezien haar oorsprong? Informed Consent Form (ICF):

- belangrijke eerste stap - vrijwillige deelname - beschrijft rechten - details van studie - handtekening en datum noodzakelijk voor start studie

6 opeenvolgende stappen tot ICF

1) Uitleg: o doel van studie o doel van ICF o rechten en plichten

2) Eenvoudige woorden: o begrijpelijke taal → niet-technische, eenvoudige en praktische woorden en

taalgebruik o niet eenvoudig! o Aanpassen aan leeftijd vrijwilliger (als minderjarig) o Minderjarigen: ouders of voogd ook ICF tekenen

3) Beantwoorden van vragen: o voldoende tijd om ICF te lezen o voldoende tijd om vragen te stellen o alle vragen beantwoorden

4) Tijd geven om vrije beslissing te maken: o wel of niet deelnemen? o Zonder dwang of beinvloeding

5) Handtekening en datum: o proefpersoon o persoon die info gaf

6) Kopie voor proefpersoon: o proefpersoon: kopie ↔ administratie trial: orginieel o voor start studie overhandigd

Historische oorsprong van het ICF. WOII → heel aantal rechtszaken ⇒ Nuremberg code (‘47): 10 principes voor uitvoeren van experimenten op mensen:

1) Vrijwillige deelname: belangrijkste! 2) Experiment= nuttig en noodzakelijk 3) Gebaseerd op resultaten bij dieren 4) Fysisch en psychisch lijden vermeden worden 5) dood of invaliditeit niet als verwachte uitkomst 6) Voordelen wegen op tegen risico’s 7) Goede voorbereiding en faciliteiten → schade, invaliditeit en dood voorkomen 8) Uitovern medisch onderzoek: enkel gekwalificeerde personen 9) Deelnemer kan ieder moment uit studie stappen 10) Wetenschapper: bereid zijn op elk moment het onderzoek te stoppen.

⇒ basis voor huidige regelmentering en ethische richlijnen klinisch onderzoek


25. Wat is een IRB / IEC? Bespreek haar functie, samenstelling en verantwoordelijkheden. Zijn er verschillen tussen wat de GCP richtlijn hierover zegt en de Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon? IRB = Institutional Review Board IEC = Independent Ethics Committee Functie: Bescherming van de rechten, veiligheid en het welzijn van proefpersonen die bij een klinisch onderzoek zijn betrokken te waarborgen door (doorlopend) beoordelen en goedkeuren van het gebruikte protocol, amendementen, methoden, materiaal, ICF ⇒ ‘frisse kijk’ risico/baten analyse Samenstelling (volgens ICH-GCP):

- (min 1) niet-wetenschappelijke afgevaardigde → geen wetenschappelijke achtergrond (bv. een priester, verpleegkundige, jurist, …)

- (min 1) onafhankelijke afgevaardigde (bv. iemand van een bedrijf of die trials uitvoert) - (min 3) IRB afgevaardigden, waarvan er 1 de voorzitter van de IRB/IEC is. ⇒ minimum 5 personen

! Alleen leden die onafhankelijk zijn van de onderzoeker mogen stemmen / opinie geven ! Een lijst van de leden en hun kwalificaties Verantwoordelijkheden (volgens ICH-GCP):

1) Inspectie/evaluatie van de voorgestelde trial en de bijhorende documenten 2) Continue inspectie van de trial:

• Opsporen van afwijkingen / veranderingen in protocol • Rapporteren van veiligheid en nieuwe veiligheidsregels doorgeven • Bekendmaking van studie voortgang en afwerking

3) Speciale aandacht aan trials met kwetsbare proefpersonen 4) Inspectie van onderzoekerskwalificaties 5) Beslissingen maken op aangekondigde vergaderingen 6) Onderhouden van de geschikte administratie

Verschillen ICH-GCP richtlijnen en Belgische wetgeving omtrent ethische commissie:

– ‘onafhankelijke’ instantie = ICH-GCP – 8 (minimum) tot 15 (maximum) leden ↔ ICH: min 5 leden – beide geslachten ↔ ICH-GCP: zegt er niets over – meerderheid geneesheren ≈ ICH-GCP: IRB afgevaardigden – minstens 1 jurist ↔ ICH-GCP: minstenst 1 niet-wetenschapper – erkend door de minister van Volksgezondheid ↔ ICH-GCP: zegt er niets over – minstens 20 protocollen per jaar ↔ ICH-GCP: zegt er niets over – melden directe/indirecte banden lid - opdrachtgevers (=COI=conflict of interest) →

geen deelname aan stemming = ICH-GCP ! In België geldt de Belgische wet en niet de ICH-GCP


26. Wat is het verschil tussen: monitoring, auditing en inspectie van een klinische studie? Kwaliteitscontrole → vereisten om klinische studie uit te voeren voldaan?

- continu proces - problemen: indentificeren en oplossing implementern

Kwaliteitsverzekering = al de geplande en systemische acties die gedaan worden om te verzekeren dat een klinische studie die gedaan wordt en de data die gegenereerd, gedocumenteerd en gereporteerd worden in overeenstemming zijn met GCP. Monitoring:

-‐ door CRA (clinical research associate): trainen, controleren, corrigeren, feedback, evalueren → ICH-GCP wel correct uitgevoerd?

o Protocol gevolgd? o Informed consents in orde? o Data klopt? o Administratie GM, staalname juist? o Beoordeling

-‐ Informed consent form: o Rechten van de vrijwilliger o Informatiepagina’s + handtekeningpagina o VERPLICHT

Auditing: = een systematisch en onafhankelijk onderzoek van trial-gerelateerde activiteiten en documenten om te bepalen of de geëvalueerde trial-geassocieerde activiteiten uitgevoerd en de data opgenomen, geanalyseerd en accuraat gerapporteerd werden, volgens het protocol, sponsor’s SOP, GCP en de toepasbare eisen.

Inspectie: = De uitvoering door een regelgevende autoriteit van een officiële evaluatie van documenten, faciliteiten, administratie en alle andere middelen die worden geacht door de autoriteit die worden gerelateerd aan een klinische proef en die zich bevinden op de plaats van de proef of op de faciliteiten van de sponsor

Drie soorten inspectie: -‐ Pre-approval: nieuw product volgen → studie/project specifiek -‐ Routine GCP: QA/QC (kwaliteitsgarantie/kwaliteitscontrole) systeem evalueren -‐ Triggered/directed/for-cause: na klacht ⇒ GCP en lokale wetgeving gevolgd? ⇒ Data accuraat, compleet, gevalideerd en verifieerbaar? ⇒ Vrijwilligers welvaren en veiligheid beschermd?

Auditering vs monitoring:

-‐ A: maar 1 keer kijken ↔ M: altijd toezien -‐ A: bekijkt hele studie tot heden ↔ M -‐ A: focus op proces ↔ M: focus op alles -‐ A: onafhankelijk van de uitvoering van de studie ↔ M

Auditering vs inspectie: -‐ A: sponsor kwaliteitssyteem ↔ I: extern van sponsor -‐ A: regelgeving door de sponsor ↔ I: officiele evaluatie door regelgevende autoriteiten


27. Plaatst de belangrijkste richtlijnen en wetgeving omtrent klinische studies in historisch perspectief. 1947: Nuremberg code:

-‐ Ontstaan na rechtzaken rond nasi-artsen die experimenten deden met gevangenen (onder dwang)

⇒ ‘voluntary informed consent’: geinformeerd en vrijwillig 1961: Talidomide drama 1962: Kefhauver-Harris amendment (IND)

-‐ Ontstaan door talidomide drama -‐ IND applicatie moet bevatten:

o Protocol o Kwalificaties klinisch onderzoeker o Pre klinische en alle bestaande data o Efficientie resultaten !!!!! o Informed consent o Rapporteren en opvolgen adverse event

1964: Verklaring van Helsinki -‐ Vertrokken vanuit nurnberg code maar meer wat kan (niet)? -‐ “statement van ethische principes voor medisch onderzoek met betrekking tot

menselijke subjecten” -‐ niet wettelijk bindend -‐ controversiële update in 2000:

o enkel placebo als er geen bestaande therapie is MAAR mag als nodig voor efficientie en veiligheid te testen EN als patient geen risico loopt op ernstige of onomkeerbare schade

o op einde van studie iedereen recht op beste therapie -‐ Compassionate use: Gratis aanbieden van experimentele therapie als deze beter blijkt

te zijn, zolang het niet commercieel beschikbaar is -‐ Publiceren (+ en – resultaten) verplicht! MAAR moeilijk te verkopen aan tijdschrift

1997: ICH-Good Clinical Practice richtlijnen: -‐ Internationale afspraken want regels waren afhankelijk van het land waar studie was

⇒ Brengen van harmonisatie -‐ Collectie van regels, aanbevelingen en richtlijnen voor uitvoeren van GCP -‐ Nakomen van:

o Rechten vrijwilliger o Wetenschappelijk gefundeerd onderzoek o Gedocumenteerd o Complete en accurate data

2001: European clinical trial directive: -‐ Niet echt verplicht maar enkel registratie in europa mogelijk als GCP gevolgd -‐ Vanaf 2004 moet GCP verplicht in elke nationale wetgeving staan (strenger mag, laxer

niet) à harmonisatie?? 2004: Belgische wet inzake (ALLE) experimenten op de menselijke persoon*:

*Menselijk persoon = geboren, levend of levensvatbaar -‐ Directive: binnen 2 maanden moet onderzoeker weten of hij onderzoek mag uitvoeren

↔ Belgie: maximum 28 dagen -‐ Gestemd op 7 mei maar al in voegen vanaf 1 mei -‐ Niet enkel geldig op GM-studies maar op ALLE experimenten (ook

epidemiologische,...)


! Exclusief: embryo’s in vitro, humaan biologische materiaal los van lichaam, lijken, retrospectief onderzoek ! Experiment=alles binnen klinische onderzoek ↔ Proef=GM-onderzoek (PK en PD)


28. Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: bespreek experiment versus proef? Tussen welke soorten experimenten en proeven maakt de Belgische wet een onderscheid? Experiment: = elke op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of onderzoek met oog op de ontwikkeling van biologische of medische kennis → Geneesmiddelenonderzoek, epidemiologisch onderzoek, onderzoeken met chirurgische technieken of medische hulpmiddelen,… ! Exclusief wetenschappelijk onderzoek: embryo’s, lijken, retrospectief onderzoek, humaan biologisch materiaal gescheiden van het lichaam Proeven:

-‐ Klinische proef: = onderzoek bij de mens bedoeld om farmacokinetische en/of farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen (=clinical trial).

-‐ Proef van fase I: = onderzoek zonder therapeutisch doeleinde bij gezonde vrijwilligers of bepaalde patiënten bedoeld om farmacokinetische en/of farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen ⇒ in de Belgische wet wordt de benaming ‘fase I’ dus eigenlijk gebruikt voor alle exploratief onderzoek (= fase 1 en 2)

-‐ Onderscheid maken: o Interventionele proeven: bewuste, vaak gerandomiseerde blootstelling van

patiënt aan een gekozen interventie ⇒ FAGG en EC toestemming nodig o Niet-interventionele proeven: patient gebruikt GM (sowiso) maar wel

bijkomende informatie verzamelen ⇒ enkel EC toestemming nodig


29. Bespreek de samenstelling en verantwoordelijkheden van de Ethische commissie voor klinisch onderzoek zoals beschreven in de Belgische wetgeving. Stemt dit overeen met de vereisten zoals beschreven in ICH-GCP? Samenstelling:

ICH-GCP Belgische wet Aantal leden Min 5 8 tot 15

Geslacht / Beide geslachten Niet wetenschapper Min 1 Min 1 jurist

Erkenning / Door minister van volksgezondheid

Conflict of intrest Melden → niet stemmen Melden → niet stemmen Onafhankelijk ja Ja

Meerderheid Geneesheren (3/5) Geneesheren minimumcriteria / 20 protocols/jaar

Verantwoordelijkheden: Volgens ICH-GCP:

1) Inspectie/evaluatie van de voorgestelde trial en de bijhorende documenten 2) Continue inspectie van de trial:

• Opsporen van afwijkingen / veranderingen in protocol • Rapporteren van veiligheid en nieuwe veiligheidsregels doorgeven • Bekendmaking van studie voortgang en afwerking

3) Speciale aandacht aan trials met kwetsbare proefpersonen 4) Inspectie van onderzoekerskwalificaties 5) Beslissingen maken op aangekondigde vergaderingen 6) Onderhouden van de geschikte administratie

Volgens Belgische wetgeving:

1) relevantie van het onderzoek → zinvol? 2) risk/benefit analyse 3) Laatste versie van de verklaring van Helsinki gevolgd? (placebo-gebruik) 4) bekwaamheid onderzoekers nagaan 5) onderzoeksdossier bekijken 6) geschiktheid van de faciliteiten nagaan 7) informed consent bekijken (duidelijk? Informatief?) !!!!!

minderjarige: voogd en 2 pediaters 8) vergoeding voor deelnemer 9) verzekering:

‘no fault’ : indien er schade is bij de deelnemer dan moet er schadevergoeding zijn, ook al zijn er geen fouten gemaakt (bv van trap vallen tijdens studie) ⇒ !uniek aan de Belgische wetgeving

10) financiële afspraken/contract (tussen bedrijf en onderzoeker) bekijken 11) wijze van rekruteren en selecteren van de deelnemers

⇒ ICH-GCP = minimumvoorwaarde


30. Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: bespreek het toepassingsgebied van deze wet. In welke mate stemt dit toepassingsgebied overeen met het toepassingsgebied van de Europese Directieve van 2001? Europese richtlijn:

-‐ niet bindend zolang geen opname in nationale wet -‐ verplicht tegen 2004 opname in nationale wet -‐ geen registratie mogelijk bij niet volgen van richtlijn -‐ handelt over implementatie van GCP in klinische studies (ook Multi-centrische

studies) op menselijke subjecten met medicale producten -‐ niet geldig op niet-interventionele studies -‐ zegt niets over wetenschappelijk onderzoek

Belgische wet:

-‐ van kracht sings 7 mei 2004 -‐ op ALLE experimenten op de menselijke persoon

⇒ GMonderzoek, experimenten met medische hulpmiddelen, onderzoek met chirurgische technieken maar ook epidemiologisch (prospectief onderzoek)

-‐ Exclusief wetenschappelijk onderzoek: embryo’s in vitro, humaan biologisch materiaal gescheiden van het lichaam, lijken en retrospectief onderzoek

-‐ Onderscheid: o Experiment = elk op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of

onderzoek met het oog op de ontwikkeling van biologische of medische kennis o Klinische proef = onderzoek bij de mens bedoeld om farmacokinetische en/of

farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen ⇒ Wet is dus veel breder en bevat ook de niet-interventionele proeven. ! Deze wet is bindend, de richtlijn niet.


31. Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: beschrijf de procedure die moet doorlopen worden alvorens een interventionele proef in België kan gestart worden. Interventioneel → toestemming van FAGG en EC nodig! 1)Autorisatie overheid:

- Europees registratie formulier: o Europees EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials)

= databank waarin alle GMstudies een nummer krijgen vanaf 1 mei 2004. o EudraCTnummer (=CTA) aanvragen → op alle documenten vermelden!

- Nationale aanvraag bij de ‘bevoegde overheid’ → FAGG (=federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten)

o begeleidende brief o Europese Clinical Trial Application (CTA): unieke nummer o Uitgebreid chemisch-farmaceutisch dossier (IMPD= investigational medicinal

product dossier) → kwaliteitseisen→ veilig? o Productieproces (GMP) o Protocol: welke patiënten, welk design, dosissen o Onderzoeksdossier: CIB (= clinical investigators brochure) ≈ IND: alle bekende

info over het GM (in dier en mens) - Evaluatie door de bevoegde overheid:

o Kwaliteit van het IMPD o Preklinisch deel van het IMPD

! Overheid moet eigenlijk enkel kijken naar kwaliteit en preklinisch deel maar kijken ook meer en meer naar de inhoud ! Bij verwerping: je kan nog 1 keer proberen ⇒ Toelating:

o Stilzwijgende toelating: indien geen gemotiveerde bezwaren zijn - Fase 1: 15 dagen na indiening (incl 3d validatieperiode: alles aanwezig?) - Andere of mulitmetrisch: 28 dagen na indiening (incl 3d validatieperiode)

o Schriftelijke toelating: voor speciale therapien “advanced therapies” - Gen of celtherapie (+30/+90 dagen) - Producten op basis van biotechnologische processen

2)Autorisatie ethisch comité: ≈ medisch-ethisch toetsingscommissie, institutional review board (IRB), ethical review committee (ERC) Welke EC raadplegen?:

- Monocentrische studie: lokale EC - Multicentrische studie: opinie van centrale EC (ook inspraak andere ECs)

o Leidende/centrale EC: universiataire EC als aanwezig, anders keuze door opdrachtgever → 20d tijd om mening te formuleren→ naar lokale ECs →5d tijd voor ja/nee/opmerkingen → naar leidende EC → 3d voor formuleren opinie

o lokale EC: bekwaamheid onderzoeken, geschiktheid faciliteite, inlichtingen toestemmingsonderzoek onderzoeken

⇒Schriftelijke toestemming van EC


-


32. Bespreek de verschillende types/soorten vaccin die men kan ontwikkelen met telkens hun karakteristieken, voordelen en nadelen.

1) Levend verzwakte vaccines o Veelvuldige replicatie van wild type microorganisme in celcultuur → afgezwakte

stam ⇒ niet meer pathogeen o In patient spuiten → vermenigvuldigen → Ab respons en cel gemediseerde

immuniteit (CMI) o Voordelen:

§ mogelijk bredere immuun respons § mogelijk minder doses § gewoonlijk langere bescherming

o Nadelen: § onzeker venster van attenuatie § onzekere veiligheid voor grootschalig gebruik § stabiliteit § analyse

2) Geïnactiveerde vaccins

o MO wordt gegroeid onder geschikte omstandigheden, opgezuiverd → behandelen met hitte of chemicalien → geinactiveerd maar nog steeds immunogeen

o Geen replicatie in gastheer, vooral Ab respons o Voordelen:

§ kan niet repliceren en kan niet terug pathogeen worden § gewoonlijk minder reactie opwekkend § niet-overdraagbaar § gewoonlijk technisch meer uitvoerbaar

o Nadelen: § mogelijk adjuvant nodig § immunogeen potentie § variabele werkzaamheid

3) Subunit vaccins (gezuiverd of recombinant)

o Opzuivering van oppervlakte Ag gen → in bacterie, gist of cellijn→ fermentatie → extractie en opzuivering van Ag

o Geen replicatie in gastheer, vooral Ab respons o Voordelen:

§ kan niet repliceren en kan niet terug pathogeen worden § gewoonlijk minder reactie opwekkend § niet-overdraagbaar § gewoonlijk technisch meer uitvoerbaar

o Nadelen: § mogelijk adjuvant nodig § immunogeen potentie § variabele werkzaamheid

4) Gene-based vaccines !currently under development – not yet approved!

o Voor recombinant plasmide DNA: zoogdier expressie vectoren brengen Ag gen tot expressie in getransfecteerde cellen na intramusculaire of intradermale aflevering.


o Voor recombinante levende virale vectoren: geattenueerde virus vectoren ondergaan transiënte replicatie na injectie en brengen Ag genen tot expressie.

⇒ stimuleren de Ag synthese in cellen ⇒ vooral CMI uitlokking o Voordelen:

§ gestandaardiseerde methode van productie en analyse § Aanhoudende immuun stimulatie

o Nadelen: § immunogeen potentie

5) Peptide vaccines ??

6) Dendritic cell vaccines ??


33. Farmacovigilantie: wat is het verschil tussen een “ongewenst verschijnsel/voorval” (i.e. adverse event) en een “bijwerking” (i.e. adverse drug reaction)? (vergelijk ook met de definities in de Belgische wetgeving). Wat maakt dat een “ongewenst voorval” of “bijwerking” als “ernstig” beschouwd wordt? Farmacovigilantie:

- Adverse event (AE) = elke medische gebeurtenis die optreedt tijdens de behandeling met een GM maar die niet per se een oorzakelijk verband heeft met het GM

↔ - Adverse drug reaction (ADR) = bijwerking = een reactie op een GM die schadelijk en

ongewild is en die optreedt bij de aangeraden posologie en de toegelaten indicaties ⇒ Bijwerkingen zijn dus een deel van de ongewenste voorvallen. - Serious adverse event (SAE) = ‘ernstige’ bijwerking: ALS

o hospitalisatie of verlenging van de duur ervan o levensgevaar o overlijden o significante of blijvende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid o aangeboren afwijking of misvorming o andere medisch significante gebeurtenis (bv. statines → rhabdomyolyse)

Belgisch Staatsblad:

- Bijwerking = elke schadelijke en niet gewenste reactie op een GM voor onderzoek of op een experiment en, wanneer het om een geneesmiddel voor onderzoek gaat, ongeacht de toegediende dosis

- Ongewenst voorval = schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een deelnemer aan de behandelende groep tijdens een experiment, dat niet noodzakelijk met die behandeling verband houdt.

- Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking = ongewenst voorval of een bijwerking die dodelijk is, levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt, dan wel zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming, en dit, wanneer het om een proef gaat, ongeacht de dosis.


34. Bespreek de beperkingen van de veiligheidevaluatie (i.e. farmacovigilantie) van een geneesmiddel (i) tijdens de klinische ontwikkelingsfase en (ii) na het commercieel beschikbaar komen van het geneesmiddel.

- Tijdens de klinische ontwikkelingsfase zijn: o “Too few”: beperkt aantal testpersonen (gemiddeld 1.500) o “Too simple & Too median-aged”: geselecteerde testpopulatie:

⇒ exclusie van ‘kwetsbare bevolkingsgroepen’: kinderen, zwangere vrouwen/vrouwen die borstvoeding geven, ouderen, patiënten onder polymedicatie of met renale en hepatische insufficiëntie... ⇒ strenge inclusie-criteria: leeftijd, anamnese, comorbiditeit...

o “Too narrow”: gestandaardiseerde omstandigheden, nauwe opvolging van de patiënten

o “Too brief”: beperkte duur van blootstelling en opvolging

- Na het commercieel beschikbaar komen van het geneesmiddel: o Melden bij BCGH (= Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor

geneesmiddelen voor Humaan gebruik) § door gezondheidsbeoefenaars: spontaan alle bijwerkingen rapporteren § door de farmaceutische industrie: verplicht ernstige bijwerkingen melden

o Niet alle bijwerkingen gekend bij commercialisatie → hoe langer op markt en onder niet gecontroleerde omstandigheden in brede patientengroep → meer effecten en zeldzame bijwerkingen zichtbaar dan aanvankelijk gecontasteerd

o Methode: Verzamelen en beoordelen van meldingen van bijwerkingen in het kader van een meldsysteem. → “spontaan meldsysteem”

o Merendeel van veiligheidsproblemn hierdoor aan het licht → grote waarde! ⇒ enige methode om alle GMs gedurende bestaan te bewaken tegen aanvaardbare kosten

Kritiek:

- Altijd sprake van onderrapportering → niet alle bijwerkingen gemeld (slechts 1-5%) - Weinig meldingen vanuit ziekenhuizen naar BCGH

⇒ meer meldingen nodig voor completere databanken, betere inschatting van de incidentie van bijwerkingen en voor een vroegtijdige detectie van signalen

- Onevenwicht in die meldingen: o 25% door gezondheidszorgbeoefenaars o 75% door farma-industrie

- Onvolledige meldingen (ontbreken van data, comedicatie en comorbiditeit)→ moeilijk evalueerbaar en codeerbaar ↔ Volledige meldingen → kwalitatieve evaluatie en codering (+ contact met melder niet nodig → sneller en efficienter werken)

- Niet precies bekend hoeveel mensen een te onderzoeken GM ook gebruikt hebben → geen betrouwbare berekiningen mogelijk over incidentie van bijwerking


35. Wat zijn de doelstellingen van de geneesmiddelenbewaking en hoe is de melding van vermoedelijke bijwerkingen in België georganiseerd? De doelstellingen zijn:

-‐ Opsporen van en informeren over onbekende of onvoldoende gedocumenteerde bijwerkingen

-‐ Verbeteren van de kennis van het veiligheidsprofiel van GMs -‐ Permanent herbeoordelen risico-baten verhouding rekening houdend met

o Doeltreffendheid o Veiligheid o beschikbaarheid/resultaat van aanverwante therapieën o doelgroep o ernst van de ziekte of de toestand waarvoor men het geneesmiddel wenst te

gebruiken... ⇒ GM bewaking→ veiligheid patienten verzekeren MAAR absolute veiligheid bestaat niet! → voorschrijver bij elke patient: risico/baten? ! Hoe zeldzamer een bijwerking → hoe moeilijker detectie bijwerking ! Hoe groter de achtergrondincidentie van een bepaalde afwijking (= voorkomen in afwezigheid van het betreffende GM) → hoe moeilijker detectie van bijwerking Melding:

-‐ Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor Humaan gebruik (BCGH) = onderdeel van afdeling Vigilantie van het Directoraat generaal ‘Post vergunningen’ van het FAGG

-‐ ‘Pharmacovigilance working party’ (PhWP): directe samenwerking op het vlak van GMbewaking tussen de verschillende lidstaten binnen de Europese Economische Ruimte (PhWP: werkgroep van vertegenwoordigers uit de verschillende lidstaten die zetelen in het Europees geneesmiddelenbureau (EMA) in Londen)

-‐ Door: o Gezondheidszorgbeoefenaar (apothekers, artsen en tandartsen): rechtreeks via

gele fishes, elektronische meldingsformulieren, via medische afgevaardigden of rechtreeks aan firma → mogelijk (anoniem) insluiten van laboratoriumverslag, hospitalisatierapport en ontslagbrief

o Farmaceutische industrie: § spontane meldingen en klinische studies naar QPPV en/of rechtstreeks

naar FAGG § via veiligheidsverslagen door QPPV § via wetenschappelijke literatuur QPPV en/of rechtstreeks naar FAGG

QPPV = qualified person responsible for pharmacovigilance = de gekwalificeerde persoon verantwoordelijk voor de GMbewaking binnen een farmaceutisch bedrijf RMP = risk managment plan = beschrijving van activiteiten en interventies om risico’s te identificeren, karakteriseren, voorkomen en beperken


36. Farmacovigilantie: bespreek de taken van een QPPV en het doel van een Risk Management Plan? QPPV = Qualified Person responsible for PharmacoVigilance = gekwalificeerde persoon verantwoordelijk voor de geneesmiddelenbewaking binnen een farmaceutische firma

-‐ gediplomeerd als Apotheker of als Arts -‐ erkenning aanvragen bij het FAGG (1j ervaring in GMbewaking vereist) -‐ Functie is onverenigbaar met die van algemeen bestuurder van een farma bedrijf.

Taken van een QPPV:

1. Oprichting en beleid voor geneesmiddelenbewaking binnen de onderneming van de VHB (Vergunning voor het in de Handel Brengen van een geneesmiddel) -houder → garanderen dat alle informatie betreffende vermoedelijke bijwerkingen wordt verzameld en behandeld→ toegankelijk

2. Opstellen ter attentie van de bevoegde instanties van a. ICSRs (Individual Case Safety Reports): individuele meldingen betreffende ernstige

bijwerkingen b. PSURs (Periodic Safety Update Reports): periodieke veiligheidsverslagen:

o op regelmatige tijdstippen: 1e 2 jaar na commercialisatie: elke 6 maand volgende 2 jaar: elk jaar nadien: elke 3 jaar (ook onmiddellijk op verzoek)

o overzicht van de wereldwijde veiligheidsinformatie o kritische evaluatie van de risico-baten verhouding met vermelding of verder

onderzoek of aanpassing van de VHB of SKP/bijsluiter nodig is c. Verslagen over de postautorisatie veiligheidsstudies (PASS = Post- Authorisation

Safety Studies)→ epidemiologisch onderzoek/ klinische proef → doel: identificeren of kwantificeren van gevaar voor de veiligheid van een GM

SKP = samenvatting van de productkenmerken Risk Management Plan(RMP): = beschrijving van activiteiten en interventies om risico’s te identificeren, karakteriseren, voorkomen of beperken.

-‐ Toekenning VHB: op basis van positieve risico-baten verhouding voor de doelpopulatie en specifieke indicatie

-‐ relatief beperkte veiligheidsinformatie bij toekennen → niet alle potentiële risico’s geïdentificeerd zijn → risico kan groter zijn voor bepaalde subpopulaties

-‐ Voor bepaalde GMs: RMP indienen door de farmaceutische firma verplicht o.a. bij de aanvraag tot VHB (alle producten met een nieuw actief bestanddeel) of pre- of post-VHB als de autoriteiten dit noodzakelijk vinden

-‐ Als ontbrekende kennis/gegevens → voorstellen doen voor nader onderzoek bv. epidemiologische of klinische studies.

-‐ Risk Minimisation Plan: o Deel van RMP o Welke acties zijn gepland om bepaalde individuele risico’s te beperken?


§ Informatie verstrekken bv. contra-indicaties of waarschuwingen in de SKP, educatief materiaal

§ Beschikbaarheid beperken: reguleren van voorschrijven of afleveren of van welk type patiënten het mag gebruiken

§ Informed consent § Restricted access programmes § Patiëntenregistratie.

⇒ RPM:

-‐ aanknopingspunten om reactieve aanpak (na melding) en pro-actieve aanpak te doen -‐ afspraken gemaakt over beste manier om met risico’s van GMgebruik om te gaan -‐ ontbrekende kennis/gegevens → firma doet voorstel voor nader onderzoek

⇒ Doel: risico bij het gebruik van het geneesmiddel zoveel mogelijk te beperken.


37. Farmacovigilantie: de melding van een vermoedelijke bijwerking van een geneesmiddel kan leiden tot een “signaal” na grondige evaluatie van het oorzakelijk verband tussen geneesmiddel en bijwerking. Welke elementen maken deel uit van deze evaluatie? Melding via QPPV naar BCGH De evaluatie van het oorzakelijk verband tussen GM en bijwerking:

1) Kan het GM deze bijwerking veroorzaken? → reeds beschreven voor dit GM? 1. Raadplegen diverse informatiebonnen 2. Niet beschreven voor GM → beschreven voorklasse GMs waartoe GM behoort?

2) Heeft het geneesmiddel daadwerkelijk de bijwerking veroorzaakt bij deze

patiënt? 1. Tijdsverloop en beloop:

o Duidelijk tijdsrelatie? ! Bij onmiddelijk optreden van bijwerking is deze tijdsrelatie duidelijker

o Beloop?: dechallenge-rechallenge test? 1) Stopzetten van verdacht GM = ‘dechallenge’ 2) Verbetering/herstel van de bijwerking = ‘positieve dechallenge’ 3) Opnieuw toedienen van verdacht GM = ‘rechallenge’ 4) Opnieuw optreden van de bijwerking = ‘positieve rechallenge’

⇒ sterk argument voor oorzakelijk verband (zeker als objectief symptoom bv hepatitis, rash)

! Negatieve rechallenge wil niet noodzakelijk zeggen dat er geen oorzakelijk verband is: bv lagere dosis, desensibilisatie-effect of een te korte blootstelling.

2. Specificiteit van het klinisch-pathologisch beeld: o Klinisch beeld vs laboratoriumwaarden o lokalisatie van de bijwerking (bv injectieplaats) o dosis-effect relatie o farmacologische eigenschappen. ! Specifiek ↔ niet specifiek (bv diarree)

3. Uitsluiten andere oorzaken: o Onderliggende oorzaken o Concomittante GMs o Aanwezigheid van risicofactoren (vb. Genetisch, insuff (nier/lever) o Antecedenten van de aandoening kunnen andere oorzaken van de

bijwerking zijn. ⇒ evaluatie van oorzakelijk verband = complex wetenschappelijk proces

-‐ Zeker: komt zeer weinig voor (bv anafylactische shock), komt in bijsluiter -‐ Waarschijnlijk: bij positieve rechallange, komt in bijsluiter -‐ Mogelijk: meestal uit klinische studie, komt in bijsluiter -‐ Onwaarschijnlijk -‐ Niet geclassificeerd: info ontbreekt nog -‐ Niet classificeerbaar: contradictorische info

! Zelden monocausaal, meestal multicausaal ! Soms moeilijk te evalueren (bv polytherapie en comorbiditeit ! Hoe meer en hoe nauwkeuriger informatie→ hoe betrouwbaarder evaluatie


38. Farmacovigilantie: welke reglementaire maatregelen kunnen genomen worden indien naar aanleiding van signaaldetectie en evaluatie blijkt dat een bijwerking van een reeds gecommercialiseerd geneesmiddel bevestigd wordt?

1) Informatie verspreiden naar de gezondheidsbeoefenaars: a. Communicatie via website FAGG

bv Vardasil → 2 gevallen van myoclonus status epilepticus (Spanje) b. Communicatie via DHPC (= Dear Healthcare Professionals Communication)

bv Rituximab → 3 gevallen van leukoencephalopathie → herrinering dat dit niet 1ste lijnsbehandeling is ⇒richtlijn om het gebruik te beperken

2) Aanpassing van de SKP en de bijsluiter a. Toevoegen van bijwerkingen/waarschuwingen en gebruiksvoorzorgen/contra-

indicaties… Vb. Avandia → cardiovasculaire waarschuwing: GM niet aanbevolen voor patienten met ischemische hartaandoeningen en/of perifere arteriele aandoeningen → contra-indicatie: niet bij acuut coronair syndroom (angina pectoris, infarct)

b. Schrappen van indicatie Vb. Minirin neusspray en druppels → orale vorm niet meer voor ‘bedwateren bij kinderen’ want P(waterretentie, HypoNa, convulsies) ↑

3) Aanpassing van het afleveringsstatuut Afleveringsstatuut : zonder voorschift/met voorschrift/door erkend specialist Vb. Roaccutane + generieken in het pregnancy prevention programme.

4) Schorsing van de vergunning voor het in handel brengen (VHB) ⇒ risico/baten niet meer gunstig Vb. Reductil (tegen obesitas) wegens ernstige cardiovasculaire bijwerkingen

5) Intrekking van de VHB = IRREVERSIBEL Vb. Mesulid wegens ernstige hepatotoxiciteit

⇒ In gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium: omgekeerde driehoek bij nieuw (<3j) GM → informatie niet compleet ⇒ bijwerkingen melden!


39. Bespreek: weesgeneesmiddelen. GM= weesGM ⇔ maximum 5:10 000 personen in de gemeenschap aanwezig met die ziekte ⇒ Malaria: Groot probleem is Afrika ↔ weesGM in europa ⇒ gevaarlijke definitie! WeesGM: GMs voor zeldzame ziektes en ze zijn voor de diagnose, preventie of behandeling van levensbedreigende of chronische slopende condities die voorkomen bij niet meer dan 10 000 personen in de EU of het zijn geneesmiddelen die voor economische redenen niet zouden worden ontwikkeld zonder financiële prikkels WeesGMs in Europa:

-‐ Europa: max 1 miljoen patienten van die ziekte -‐ zeer hoge behandelingskost -‐ 300-400 producten -‐ RIZIV: college voor weesgeneesmiddelen

Doel van de wetgeving in de EU voor weesGMs:

-‐ onderzoek te stimuleren -‐ ontwikkeling van GMs te stimuleren

door prikkels te geven aan de farmaceutische industrie. ⇒ helpen van patiënten die lijden aan zeldzame ziektes om dezelfde kwaliteit van behandeling te krijgen als andere patiënten.


40. Welke mogelijkheden bestaan er om een geneesmiddel gratis ter beschikking te stellen van een patiënt? Er zijn drie verschillende mogelijkheden

1) Compassionate use (CU) = gebruik in schrijnende gevallen = beschikbaar stellen, om redenen van medeleven, van een GM dat in aanmerking kan komen voor een gecentraliseerde procedure aan een groep patiënten die lijden aan een chronische ziekte, ziekte die de gezondheid ondermijnt of een levensbedreigende ziekte ⇒ Voorwaarden:

o vergunning voor in handel brengen ingediend OF klinische proeven nog gaande

o ziekte niet op bevredigende wijze te behandelen met bestaand GM, geregistreerd voor deze ziekte

o GM nog niet geregistreerd (voor geen enkel indicatie) o Gratis! o Melden aan FAGG en EC o Schriftelijke aanvraag door arts bij bedrijf

2) Medical need program (MNP)

= medisch noodprogramma = beschikbaar stellen van GM voor menselijk gebruik om tegemoet te komen aan de medische noden van patiënten die lijden aan een chronische ziekete, een ziekte hebben die de gezondheid bedreigt of die een levensbedreigende ziekte hebben en die niet op een bevredigende wijze kan worden behandeld met een geneesmiddel dat in de handel is en dat vergund is voor het geneesmiddel. ⇒ Voorwaarden:

o Ziekte niet op bevredigende wijze te behandelen met bestaand GM, geregistreerd voor deze ziekte

o GM moet onderwerp zijn van aanvraag voor in handel brenging maar indicatie voor deze aandoening niet toegelaten of het is nog niet op de markt met deze indicatie

o Gratis! o Op verpakking: “MNP – mag niet verkocht worden” o Melden aan FAGG en EC o Schriftelijke aanvraag door arts bij bedrijf ⇒ Voor geneesmiddelen met een VHB:

§ aanvraag is lopende voor deze nieuwe indicatie § VHB is toegestaan maar geneesmiddel is nog niet beschikbaar voor

de nieuwe indicatie (vergoedbaarheid) § Indien klinische studie nog lopende of uitgevoerd zijn voor de

nieuwe indicatie

3) Medische monsters (stalen) ⇒ Voorwaarden:

o enkel voor GMs in de handel o inhoud niet groter dan kleinste verpakking o Op verpakking: “gratis monster – mag niet verkocht worden”


o geen stalen voor: § verdovende middelen § psychotrope stoffen § GMs voor oraal gebruik met isotretinoïne (P(zelfmoord)↑)

o Schriftelijke aanvraag door art bij bedrijf o Max 600 monsters/j en max 8/GM/voorschrijver

Geldt niet als in kader van proeftherapie o Bedrijf doet administratieve verwerking (monsters/j en

aantal/GM/voorschrijver) → melden aan FAGG


41. Bespreek de mogelijkheden tot het geven van “informatie” en / of het communiceren over geneesmiddelen aan de patiënt en de bevolking. Informatie geven = rol van de overheid:

-‐ informatie voorzorgverstrekkers o BCFI o RIZIV Consensusvergaderingen

-‐ Informatie aan de bevolking o Media

bv. antibiotica campagnes o BCFI (internet) → zeer interessant

BCFI = Belgisch centrum voor Farmacotherapeutische informatie Doel: systematisch onafhankelijke informatie verstrekken met betrekking tot GMs. Activiteiten:

1) Folia Pharmacotherapeutica: maandelijks tijdschrift m.b.t. GMs 2) Geneesmiddelenfiches: info over recent geregistreerde actieve bestanddelen 3) Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium: “groene boekje”, jaarlijkse uitgave 4) Transparantiefiches: vergelijken behandelingsopties voor een specifieke pathologie 5) Website

Verschillende informatievormen:

-‐ Wetenschappelijke tijdschriften -‐ Bijsluiters -‐ Media -‐ Internet

Wetenschappelijke bijsluiter: Inhoud van een wetenschappelijke bijsluiter wordt bepaald door de overheid op basis van registratiedossier:

-‐ US: Food and Drug administration (FDA) -‐ Europa: European Medicines Agency (EMEA)

De aanpassingen aan de wetenschappelijke bijsluiter wordt gemeld bij de overheid. Elementen in een bijsluiter:

-‐ Beschrijving: producent, samenstelling, vormen, verpakkingen -‐ Farmacologie -‐ Indicaties -‐ Posologie(=dosering), wijze van gebruik -‐ Contra-indicaties, bijwerkingen, interacties, overdosering -‐ Zwangerschap en lactatie -‐ Verenigbaarheden, stabiliteit -‐ Laatste bijwerking van de bijsluiter

Media: ! reclame naar de bevolking is verboden voor voorschriftplichtige geneesmiddelen maar vrij voor geneesmiddelen zonder voorschrift → Direct-to-consumer advertisements Internet: Gevaarlijk!


42. Bespreek de “financiële levenscyclus” van het geneesmiddel. Levenscyclus: Onderzoek(10j):

-‐ octrooi indienen → 20j bescherming -‐ toxiciteits- en farmacologische studies -‐ klinische proeven van fase 1 -‐ fase 2 -‐ fase 3

Administratieve procedures(2-3j): -‐ registratie en doorzichtigheid -‐ prijsbepaling -‐ terugbetaling -‐ GMbewaking ⇒ nog maar 7 jaar over van octrooiperiode

ABC (=aanvullend beschermings certificaat): extra bescherming na octrooiverval (max 5j) Financiele levencyclus:

-‐ Na octrooi (indien goedkopere specialiteit beschikbaar): Referentieterugbetaling ⇒ besparen op oude GMs:

o Na octrooi: -30% (want goedkopere specialiteit) Na 12j terugbetaling: -17% extra Na 15j terugbetaling: -1,19% extra

! Veiligheidsmarge: origineel max 25% duurder dan referentie (max 10,80€) -‐ Na octrooi (indien geen goedkopere specialiteit beschikbaar):

o Na 12j terugbetaling: -15% o Na 15j terubetaling: -2,35%

⇒ Basis van tegemoetkoming:

-‐ referentieterugbetaling -‐ dalingen in kader van duur van vergoedbaarheid -‐ Totale daling t o v start: >40%


43. Bespreek de vergoedbaarheid van geneesmiddelen volgens categorie. Indeling GMs in categorien:

-‐ door minister van sociale zaken en volksgezondheid -‐ op voorstel van CTG (=commisie tegemoetkoming geneesmiddelen)

⇒ Categorie A: levensnoodzakelijke GMs (bv: insuline, anti-epileptica) Categorie B: therapeutisch belangrijk GMs (bv: antibiotica, antihypertensiva) Categorie C, Cs, Cx: GMs bestemd voor symptomatische behandeling (bv: anticonceptiepil) Categorie D: niet vergoedbare geneesmiddelen. Categorie Terugbetaling Remgeld A 100% 0 B 75% 25% (met max) C 50% 50% (met max) Cs 40% 60% (zonder max) Cx 20% 80% (zonder max) Voorwaarden vergoedbaarheid:

-‐ vergoedbaarheid erkende indicaties (bijsluiter) -‐ indicaties op basis van evidence based medicine (EBM) -‐ beperking indicaties om medische en budgettaire redenen (bepaald door minister

op voordracht van CTG) bv bepaalde cytostatica ! GMs die onder voorwaarde vergoedbaar zijn:

-‐ hfdst 1: Farm. Spec. Zonder voorwaarde o indicaties wetenschappelijke bijsluiter o categorieën A,B,C,Cs,Cx

-‐ hfdst 2: Farm. Spec. Met aanbevelingen (a posteriori controle) o indicaties volgens goede medische praktijk en EBM o Doel is administratieve vereenvoudiging, afbouwen complexe

voorschrijfprocedures en adequaat voorschrijven bevorderen o Enkel vooraf bepaalde therapeutische klassen of sub-klassen o Categorieën B, C

-‐ hfdst 3: Perfusievloeistoffen o indicaties wetenschappelijke bijsluiter o enkel categorie B

-‐ hfdst 4: Farm. Spec. Voorafgaande machtiging o indicaties: beperkt omwille van medische en/of budgettaire redenen o A priori controle door adviserende geneesheer mutualiteit o Zeer uitgebreide lijst o Categorieën A, B, C

-‐ hfdst 4 bis: buitenlandse Farm. Spec. Zonder voorafgaande machtiging o invoer conform bepalingen minister van volksgezondheid o a priori controle door adviserende geneesheer mutualiteit o vergoeding op basis van factuurprijs en verhoogd met marge van

afleverende apotheek o specifieke indicaties per product o meestal vermelding met generieke naam o categorieën A, B


44. Bespreek: het systeem van referentieterugbetaling. Referentieterugbetaling: Doel: besparen op oude GMs → middelen beschikbaar voor vegoeding nieuwe GMs ⇒ prijs origineel 30%↓ als goedkopere specialiteit beschikbaar = Referentieterugbetaling = basis van tegemoetkoming ALS geen prijsdaling → ten laste van patient! Generiek:

-‐ zelfde werkzaam bestandde(e)l(en) -‐ zelfde sterkte per eenheid -‐ zelfde farmaceutische vorm -‐ zelfde toedieningswijze ⇒ gelijke bio-equivalentie (= biologische beschikbaarheid na toediening van dezelfde dosis) → effecten gelijk ! minstens 30% goedkoper dan origineel op ogenblik van aanvaarding tot terugbetaling is vergelijkbaar, het heeft dezelfde effecten


45. Bespreek: “off label use” van geneesmiddelen. Off-label = gebruik van GM in niet erkende indicaties ↔ Unlicensed use = gebruik van GM in andere patiëntengroepen, andere dossiers en andere toedieningswegen dan voorzien in de licentie van de firma of zonder rekening te houden met de contra-indicaties en waarschuwingen vermeld door de firma Off-label gebruik:

-‐ veel voorkomend -‐ vaak niet ondersteund door evidentie -‐ 20% off-label gebruik van de 500 meest gebruikte geneesmiddelen -‐ 50-75% off-label gebruik bij anti-kanker geneesmiddelen -‐ Veel off-label gebruik is nooit erkend als indicatie omdat de industrie geen risico’s

neemt voor bijkomende studies om erkende indicatie te bekomen Redenen:

-‐ niet gekende indicaties bij start van geneesmiddel -‐ onderzoek is vooral bij volwassenen -‐ economisch niet aantrekkelijke indicaties en populaties ⇒ off-label use/Unlicenced use: verantwoord of onverantwoord?

Voordelen: -‐ innovatie mogelijk -‐ soms enigste behandeling in ‘wees’situatie -‐ vroegere toegang tot potentieel waardevolle geneesmiddelen

Nadelen: -‐ geen wetenschappelijke basis voor effectiviteit en veiligheid -‐ verhoging van gezondheidskost bij nieuwe, dure gnm.

Conflicten: -‐ verzekeraar stelt ‘off-label’ gebruik in vraag: is de effectiviteit wel bewezen? -‐ Therapievrijheid van arts m.b.t. patiënt die mogelijk baat heeft bij geneesmiddel buiten

indicatie -‐ Farmaceutische industri: uitbreiding van gebruik zonder de investeringen -‐ Patiënt (dualiteit) wenst:

o De nieuwste therapieën o Veilige, evidence based en betaalbare geneesmiddelen

Kinderen: off-label, unlicensed use in 20-80% van GMgebruik → Adverse drug events (ADE) ↑ bij off-label gebruik bij kinderen. Redenen:

-‐ andere farmacokinetiek (lever, nier) door rijpingsproces -‐ andere lichaamssamenstelling -‐ andere toedieningen (capsuleà vloeistof of suppo)

US: GMgebruik buiten indicatie → vergoedbaarheid in toenemende mate aanvaarden indien de indicatie voorkomt in erkende farmaceutische compendia zoals:

-‐ American dispensing formulary service drug information (AHFS) -‐ US Pharmacopeia Dispensing Information -‐ Thomson Micromedex DrugDex MAAR er is een grote variatie in off-label gebruik in literatuur/compendia!


46. Geef een overzicht van de procedures die kunnen gevolgd worden om een geneesmiddel te registreren in Europa, inclusief de voor- en nadelen van de verschillende procedures. Centralised procedure (CP):

-‐ rapporteren en corapporteren (2 landen) die aan CHMP zeggen “wij zijn akkoord” of “wij zijn niet akkoord” → 1 goedkeuring voor heel europa ⇒ alles of niets

-‐ aanvraag bij EMEA -‐ evaluatie door CHMP (=subcommisie van EMEA) ⇒ een enkele marketingtoelating, geldig in hele EU, met unieke merknaam en gelijke labeling (smPC/PL)

Voordelen: -‐ 1 applicatie -‐ 1 goedkeuring voor ganse EU -‐ 10 jaar exclusiviteit over de gegevens in alle landen -‐ consensus bij meerderheidstemming -‐ strikte tijdlijn: na bepaalde tijd goedkeuring/nt goedkeuring ! Noorwegen is geen deel van EG maar doet wel mee ↔ Zwitserland is geen deel van EG en doet niet mee → aparte procedure doen voor goekeuring in Zwitserland

Nadelen: -‐ alles of niets -‐ rapporteurs geselecteerd door CHMP -‐ merknaam hetzelfde in alle landen -‐ heel weinig tijd voor bedrijf om vertalingen te voorzien

Volgens Casteels verplicht voor bepaalde GMs/biotechnologische producten ↔ Volgens Vander Mijnbruggen mag bedrijf zelf kiezen tussen CP of MRP Mutual recognition procedure(MRP):

-‐ indienen in 1 lidstaat (dat je zelf kiest) → evaluatie door 1 land en dan bevestiging (of niet) door andere landen → goedkeuring per land ⇒ in ene land geregistreerd, in andere niet

-‐ bv Aricept wel in Be (want therapeutische waarde voldoende), niet in Ndl (want therapeutische waarde beperkt)

-‐ 2 fasen: o Nationale fase:

applicatie in reference member stat (RMS) → max 210d tot ‘first authorisation’ → max 90d tot ‘issue of the assesment rapport’

o MR fase: validatie (10d) → wederzijdse erkenning (90d) → nationale vergunning (30d)

Voordelen: -‐ zelf RMS te kiezen -‐ mogelijkheid om registraie met RMS te bediscussieren ... -‐ (zelfden) lanceren van medische product vroeg in de RMS -‐ intrekking van vergunning in 1 land → andere landen niet in gevaar -‐ verschillende merknamen mogelijk

Nadelen: -‐ alle CMS zijn opnieuw beoordeeld → veel vraagtekens en bezwaren -‐ bezwaar in 1 lidstaat kan terugtrekking van anderen betekenen


47. Welke taken heeft het FAGG in het geneesmiddelenbeleid? Rol van het FAGG: Verzekert de kwalitiet, de veiligheid en de doeltreffendheid van GMs en gezondheidsproducten in klinische ontwikkeling en op de markt ⇒ belangrijke rol in:

-‐ Voorzien van CHMPleden (1 vertegenwoordiger van elke lidstaat + 1 vervanger) -‐ EU-panel van experten voorzien (van agentschap en van extern) -‐ handelen als rapporteur/co-rapporteur -‐ beoordeling van nationale aanvragen (MRP-DCP) en wijziging van reeds geregistreerde

GMs -‐ evaluatie van preclinische data om First-in-Man studie toe te laten -‐ monitoring van klinische studies in overeenstemming met MEC

CHMP = commitee for medical products for human use → vitale rol in de marketing procedure voor GMs in de EU MEC = medical ethics commitee


48. Bij de terugbetaling van geneesmiddelen wordt een onderscheid gemaakt tussen verschillende klassen en categorieën van geneesmiddelen. Bespreek. Indeling volgens klasse: Klasse 1: GMs die een meerprijs verdienen → max 3j terugbetaling en hierin meerwaarde aantonen met real life data) Klasse 2: goede aanvullingen maar geen grote doorbraak → terugbetaald zolang geregistreerd blijft Klasse 3: generieken Indeling volgens categorien: Categorie A: levensnoodzakelijke GMs (bv: insuline, anti-epileptica) Categorie B: therapeutisch belangrijk GMs (bv: antibiotica, antihypertensiva) Categorie C, Cs, Cx: GMs bestemd voor symptomatische behandeling (bv: anticonceptiepil) Categorie D: niet vergoedbare geneesmiddelen. Categorie Terugbetaling Remgeld A 100% 0 B 75% 25% (met max) C 50% 50% (met max) Cs 40% 60% (zonder max) Cx 20% 80% (zonder max) D 0% 100%


49. Bespreek: registratieprocedure versus terugbetalingsprocedure. Waarin verschillen beide procedures van elkaar? Registratieprocedure:

-‐ Europees → europese commissie -‐ MRP (nationaal MA al goedgekeurd), DCP (nog geen nationaal MA) → minister van

volksgezondheid -‐ Nationaal→ minister van volksgezondheid

→ zie ook vraag 46 Terugbetalingsprocedure: → Zie vraag 50 MAA ↔ terugbetaling:

MAA Terugbetaling Europees gecentraliseerd, MRP of DCP

(of nationaal) Nationaal

Evaluatie gebaseerd op: -‐ farmaceutische kwaliteit -‐ veiligheid -‐ efficientie

Evaluatie verder dan MAA elementen: + doeltreffendheid + geschiktheid + andere

Risico/baten van GM op zichzelf

Relatieve therapeutische waarde t o v alternatieven

Kijkt niet naar economische aspecten Relatieve economische waarde t o v alternatieven

⇒ MAA: GM op zichzelf ↔ terugbetaling: GM t o v alternatieven OTC= over the counter = niet terugbetaalde GMs → geen voorschrift nodig Non OTC= niet over the counter = wel terugbetaalde GMs → voorschrift nodig ! Viagra: op voorschrift en toch OTC ⇒ niet terugbetaald (want markt heel groot)


50. Geef een overzicht van de terugbetalingsprocedure in België met bijzondere aandacht voor de rol van de Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen. Terugbetalingsprocedure:

-‐ op nationaal niveau -‐ terugbetalingsaanvraag:

o meestal door bedrijf o na MA o alleen binnen SmPC (=Summary of Product Characteristics) o soms beperkter dan SmPC

-‐ CTG procedure (CTG=commissie tegemoetkoming GMs) -‐ Doel:

o Procedures versnellen en transparante beslissingen nemen o Integratie van evidence based medicine o Mogelijkheid tot revisie van de terugbetaling van 1 GM of een groep GMs

-‐ Compositie CRM/CTG: 30 leden o 22 stemgerechtigden:

§ 7 academici § 8 ziekenfondsen § 4 artsenvereniging § 3 apothekersvereniging

o 8 adviseerders § 4 afgevaardigden minister § 1 RIZIC § 2 pharma.be § 1 febelgen (=koepelorganisatie van generieken)

-‐ verschillende, vaak uiteenlopende schandpunten ingenomen door belanghebbende -‐ noodzakelijk: grenzen te stellen aan Gmvergoedbaarheid

⇒ werkzaamheid (in gecontroleerde setting), doeltreffendheid (in dagelijkse praktijk), doelmatigheid (kosten-effectief) Wat kan?:

-‐ bedrijf vraagt om GM toe te voegen aan lijst voor terugbetaling and claimt klasse 1-2 of 3 of toont weesGM of parrallelle import aan

-‐ bedrijf vraag om terugbetaling aan te passen -‐ bedrijf vraagt om terugbetaling stop te zetten -‐ revisie van individueel GM of groep GMs -‐ verandering van terugbetalingbasis


51. Welk organisatiemodel lag aan de basis van de Belgische gezondheidszorg? Op welk alternatief model is de gezondheidszorg in het Verenigd Koninkrijk gebaseerd? Vergelijk beide modellen. Bismark model:

-‐ in Belgie, Frankrijk, Duitsland -‐ GZZ=onderdeel van de sociale zekerheid -‐ gegroeid vanuit solidariteit bij ziekte binnen gilden en vakbonden -‐ gefinancierd door sociale lasten op arbeid (‘actieve’ banen)

bv werkgever betaalt je 135euro → jij ‘krijgt’ 100euro → 13 euro gaat van werknemerloon → op dit uiteindelijke loon (87%) word je belast ⇒werkgever betaalt (35euro) en werknemer betaalt (13euro)

-‐ diegenen die afdragen bepalen → mutualiteit en zorgverstrekkers in overleg (bv remgeld)

-‐ Arts is geen werknemer van de staat maar hanteert vastgelegde regels (bv prijs consultatie)

⇒ brede toegankelijkheid van zorg klantvriendelijkheid want ‘concurrentie voor patienten geen wachtlijsten veel terugbetaald (behalve esthetische heelkunde) ⇒ lage kost/eenheid, hoog omzetvolume

Beveridge model:

-‐ in UK -‐ GZZ=staatsorganisatie → volledig beheer door overheid -‐ Gegroeid vanuit politieke keuze (WOII) → iedereen kosteloos verzorgen -‐ minister bepaalt alles → geen overleg -‐ gefinancierd door direct belastingen (‘actieve’ banen + rentenierders)

Bismarck model Beveridge model

Basisprincipe Solidariteit egaliteit Financiering Sociale lasten op arbeid Last op alle inkomens

Inspraak Via sociale partners (werkgever, vakbonden)

Geen rechstreekse inspraak door belastingsbetaler

GZZvoorzieningen Uitbesteding aan privé Eigendom van overheid


52. Bespreek het principe van de forfaitarisering van geneesmiddelen in het ziekenhuis. Basisprincipes:

-‐ ‘Enveloppe’ per ziekenhuis, op basis van APR-DRG (=All Patient Refined - Diagnosis Related Groups) case mix

-‐ Voor: • algemene ziekenhuizen • niet chronisch ziekenhuizen:Sp (functionele revalidatie) en G(geriatrie en

revalidatie) diensten • psychiatrische ziekenhuizen

-‐ Voorlopig enkel voor klassieke hospitalisaties -‐ Uitsluiting bepaalde GMs:

• Klassen van GMs: -‐ Weesgeneesmiddelen -‐ Klasse 1 GM: geneesmiddelen met een therapeutische meerwaarde -‐ Hoofdstuk 4 bis GM: niet geregistreerde specialiteiten -‐ Cytostatica, groeifactoren en –hormonen, stollingsfactoren,

immunoglobulines, anti-retrovirale middelen • Individuele GMs

-‐ Op advies van werkgroep onder koepel CTG(=college tarieven gezondheidszorg)

-‐ Op basis van criteria: a. Duur b. Ter behandeling van zeldzame aandoening c. Die als co-morbiditeit voorkomt

Voorgestelde methodologie:

-‐ berekening nationale gemiddelden: • uitsluiting rest APR-DRG • hergroepering sommige APR-DRG (beperkt aantal verblijven) • uitsluiting outliers (ligduur) • vaststelling percentage (75%)

⇒ vaststellen nationale gemiddelden (per SOI(=severity of illness))

-‐ berekening ziekenhuisenveloppe • inliers: nationaal gemiddelde x aantal verblijven • outliers: werkelijke kost • rest APR-DRG: werkelijke kost

-‐ inpassing ziekenhuisenveloppe in nationaal budget

⇒ uitbetaling van de enveloppe per opname

examenvragen farmaceutische GK -...

Documents

Transcript of examenvragen farmaceutische GK -...