AANVRAAG TOT OPNAME FARMACEUTISCHE SPECIALITEIT KLASSE 1

EVALUATIE rapport dag 60

JEVTANA 60 mg concentraat en oplosmiddel voor infusie 1 injectieflacon concentraat + 1 injectieflacon oplosmiddel

intraveneus cabazitaxel

registratie

Titul.: Sanofi-Aventis Belgium Delegation of Power : - reg.n°: EU/1/11/676/001 reg. datum: 17-03-2011 Procedure:

EU - central - compl.

contract.

SANOFI-AVENTIS BELGIUM, Twin Squares - Navona Building Culliganlaan 1c, 1831 DIEGEM

1. Identificatie van de specialiteit

1.1. volledige naam van de specialiteit JEVTANA 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie 1.2. werkzaam bestanddeel (werkzame bestanddelen) 1 ml concentraat bevat 40 mg cabazitaxel 1 injectieflacon met 1,5 ml concentraat bevat 60 mg cabazitaxel 1.3. galenische vorm concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) 1.4. primaire verpakking 1 injectieflacon concentraat + 1 injectieflacon oplosmiddel 1.5. totaal volume in de verkoopsverpakking 1,5 ml concentraat + 4,5 oplosmiddel 1.6. andere geregistreerde verpakkingen en hun vergoedingsstatuut op datum van de huidige aanvraag - 1.7. toedieningsweg intraveneus 1.8. ATC code

Nieuwe ATC code Nog niet toegekend Advies vragen aan werkgroep « forfait »

1.9. identiteit van de aanvrager SANOFI-AVENTIS BELGIUM

Twin Squares - Navona Building Culliganlaan 1c 1831 DIEGEM

delegation of power: - 1.10. registratie

n° : EU/1/11/676/001 datum : 17-03-2011 uiterste geldigheidsdatum : 17-03-2016 statuut en gevolgde procedure : EU – central – compl.

1.11. Wetenschappelijke bijsluiter : Indicaties JEVTANA in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van een docetaxel-behandelingsschema. Dosering en wijze van toediening Het gebruik van JEVTANA dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxica en het dient alleen te worden toegediend onder de supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker. De faciliteiten en de benodigdheden voor de behandeling van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals hypotensie en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Premedicatie Het aanbevolen premedicatieschema moet minstens 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA uitgevoerd worden met de volgende geneesmiddelen, intraveneus toegediend, om het risico en de ernst van overgevoeligheid te verminderen:

antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent antihistaminicum),

corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd), en met

H2-antihistaminica (ranitidine of equivalent H2-antihistaminica). Een anti-emetische profylactische behandeling is aanbevolen en kan indien nodig oraal of intraveneus toegediend worden. Gedurende de gehele behandeling dient de vochthuishouding van de patiënt nauwgezet gevolgd te worden, om complicaties zoals nierinsufficiëntie te voorkomen. Dosering De aanbevolen dosis JEVTANA is 25 mg/m

2 toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken

in combinatie met 10 mg oraal prednison of prednisolon per dag gedurende de gehele behandeling met JEVTANA. Dosisaanpassingen De dosis dient aangepast te worden als patiënten de volgende bijwerkingen vertonen (de graden verwijzen naar de CTCAE (Common Technical Criteria for Adverse Events) versie 4.0): Tabel 1 – Aanbevolen dosisaanpassingen in geval van bijwerkingen bij patiënten behandeld met cabazitaxel

Bijwerkingen Dosisaanpassing

Langdurige neutropenie ≥ graad 3 (langer dan 1 week) ondanks aangepaste medicatie waaronder G-CSF

Stel de behandeling uit tot het aantal neutrofielen >1500 cellen/mm³ bedraagt, verlaag daarna de dosis cabazitaxel van 25 mg/m² naar 20 mg/m².

Febriele neutropenie of neutropenische infectie

Stel de behandeling uit tot verbetering of verdwijning en tot het aantal neutrofielen >1500 cellen/mm³ bedraagt, verlaag daarna de dosis cabazitaxel van 25 mg/m² naar 20 mg/m².

Diarree ≥ graad 3 of persistente diarree ondanks aangepaste medicatie, incl. vocht- en elektrolytensubstitutie

Stel de behandeling uit tot verbetering of verdwijning, verlaag daarna de dosis cabazitaxel van 25 mg/m² naar 20 mg/m².

Perifere neuropathie ≥ graad 2 Stel de behandeling uit tot verbetering, verlaag daarna de dosis cabazitaxel van 25 mg/m² naar 20 mg/m².

Staak de behandeling met JEVTANA als de patiënt één van deze reacties blijft vertonen bij een dosis van 20 mg/m². Speciale patiëntengroepen Patiënten met leverfunctiestoornissen

Cabazitaxel wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. Er zijn geen formele studies uitgevoerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Als voorzorgsmaatregel mag cabazitaxel niet toegediend worden aan patiënten met leverfunctiestoornissen (bilirubine ≥1 x ULN (Upper Limit of Normal), of AST en/of ALT ≥1,5 x ULN). Patiënten met nierfunctiestoornissen Cabazitaxel wordt in minieme mate uitgescheiden door de nieren. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring (CLCR): 50 tot 80 ml/min). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met matige nierfunctiestoornissen (CLCR: 30 tot 50 ml/min) en er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (CLCR <30 ml/min) of over terminaal nierlijden. Daarom dienen deze patiënten met voorzichtigheid behandeld te worden en zorgvuldig opgevolgd tijdens de behandeling. Ouderen Er wordt geen specifieke dosisaanpassing aanbevolen voor het gebruik van cabazitaxel bij ouderen. Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die sterke inductoren of inhibitoren van CYP3A zijn, dient vermeden te worden. Pediatrische patiënten De veiligheid en de werkzaamheid van JEVTANA bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar zijn niet vastgesteld. Wijze van toediening Gebruik geen PVC infusiecontainers of polyurethaan infusiesets.

2. Voorstel voor terugbetaling en verantwoording, zoals door de aanvrager voorgesteld

INSCHRIJVING IN DE VERGOEDBAARHEID

type specialiteit

Klasse 1

Klasse 1 Punctuele herziening

Termijn blanco

Evaluatiecriteria therapeutische waarde

2. prijs en vergoedingsbasis

3. belang in functie van behoeften

4. budgettaire weerslag

5. kosten / therapeutische waarde

Vergoedingsvoorwaarden

Hoofdstuk IV, nieuwe § XXX0000 Code M: blanco G, C: niet van toepassing *, ** Tariferingseenheid: blanco Tariferingsschijf : blanco

Referentieterugbetaling

neen

Vergoedingscategorie en – groep

A – 28 VIII.1.6. Antitumorale middelen en andere geneesmiddelen voor de behandeling van sommige tumoren, die tot de volgende groepen behoren : andere antitumorlae middelen

basis van tegemoetkoming (EURO)

3834 (= prijs buiten bedrijf)

Bedrijf ECONOM

ter informatie

verkoopprijs publiek (EURO)

Niet van toepassing

Niet van toepassing

verkoopprijs buiten bedrijf (EURO)

3834 Niet toegekend

Hoofdstuk IV, nieuwe § XXX0000 a) De specialiteit komt voor vergoeding in aanmerking als

- ze is toegediend in associatie met prednison in het raam van de behandeling van metastatische hormoon-refractaire prostaatkanker bij patiënten die progressie vertonen van de ziekte tijdens of na de behandeling met een chemotherapie op basis van docetaxel; - de patiënt minstens 3 cycli docetaxel heeft ontvangen voor genoemde aandoening; - de patiënt een ECOG status heeft van 0 tot 2.

Patiënten met meetbare ziekte (≥ 1 viscerale of weke delen metastase) moeten voldoen aan minstens 1 van de volgende criteria van progressie (RECIST progressiecriteria):

- een relatieve stijging van ≥ 20% van de som van de diameters van de meetbare letsels; - een absolute stijging van ≥ 5 mm van de som van de meetbare letsels; - verschijnen van ≥ 1 nieuwe viscerale of weke delen metastase. Patiënten met niet meetbare ziekte moeten voldoen aan minstens 1 van de volgende criteria: 2 of meer opeenvolgende stijgingen van PSA, gemeten met misntens 7 dagen tussentijd - het optreden van minstens één nieuw viscerale of weke delen metastase hebben

b) De vergoeding kan slechts worden toegestaan als de ziekenhuisapotheker die de specialiteit aflevert voor de

aflevering, beschikt over het aanvraagformulier, waarvan het model in bijlage A van de huidige paragraaf is opgenomen, ingevuld en ondertekend door de geneesheer-specialist verantwoordelijk voor de behandeling en die erkend is in de medische oncologie.

Door het formulier volledig in te vullen in de ad hoc rubrieken, vermeldt de geneesheer-specialist van wie hierboven sprake gelijktijdig:

- de elementen die betrekking hebben op de toestand van de patiënt; - dat hij bevestigt dat hij over het rapport van het multidisciplinair oncologisch consult (MOC) beschikt dat het akkoord geeft voor de behandeling die wordt toegepast; - dat hij zich ertoe verbindt om en behoeve van de geneesheer-adviseur de bewijsstukken ter beschikking te stellen die de geattesteerde gegevens bevestigen. Het ingevulde en ondertekende aanvraagformulier opgenomen in bijlage A moet ter beschikking gesteld worden van de adviserend geneesheer.

a) La spécialité fait l’objet d’un remboursement si :

- elle est administrée en association avec la prednisone dans le cadre d’un traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant chez les patients qui présentent pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel une progression documentée de leur maladie ; - le patient a reçu au moins 3 cycles de docétaxel ; - le patient présente un performance status ECOG 0-2 Dans le cas d’une maladie mesurable, le patient doit répondre à au moins un des critères suivants (critères de progression RECIST) : - augmentation relative ≥ 20% de la somme des diamètres des lésions cibles ; - augmentation absolue ≥ 5 mm de la somme des lésions cibles ; - apparition d’une ou plusieurs lésions viscérales ou des tissus mous.

Dans le cas d’une maladie non mesurable, le patient doit répondre à au moins un des critères suivants : - augmentation du PSA sérique (avec un intervalle de minimum 7 jours) ; - apparition d’au moins une nouvelle lésion métastatique.

b) Le remboursement ne peut être accordé que si le pharmacien hospitalier dispose, préalablement à la

dispensation, d’un formulaire de demande, dont le modèle est repris à l’annexe A du présent paragraphe, complété et signé par le médecin spécialiste responsable du traitement et qui est agréé en oncologie médicle ou en urologie avec une compétence particulaire en oncologie.

En complétant de la sorte les rubriques ad hoc de ce formulaire, le médecin spécialiste dont il est question ci-dessus mentionne également : - les éléments relatifs à l’état du patient ; - qu’il atteste disposer du rapport de la consultation oncologique multidisciplinaire (COM) marquant l’accord pour le traitement administré ; - qu’il s’engage à tenir à la disposition du médecin-conseil les éléments de preuve qui attestent de la situation décrite ; Le fomulaire repris à l’annexe A devra être tenu à la disposition du médecin conseil.

BIJLAGE A: model van aanvraagformulier bestemd voor de ziekenhuisapotheker: Aanvraagformulier bestemd voor de ziekenhuisapotheker als noodzakelijke voorwaarde voor facturatie van de specialiteit JEVTANA (§ xxx van hoofdstuk IV van het Koninklijk Besluit van 21 december 2001). I - Identificatie van de begunstigde (naam, voornaam, inschrijvingsnummer bij de verzekeringsinstelling) :

⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ ⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ ⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ II - Elementen te bevestigen door een geneesheer-specialist in de medische oncologie; Ik ondergetekende, dokter in de geneeskunde, specialist in de medische oncologie verklaar dat de voorwaarden gesteld in punt a) van § xxx van hoofdstuk IV van het KB van 21 december 2001 voor de terugbetaling van de toediening van JEVTANA in associatie met prednison bij deze patiënt allemaal voldaan zijn, gezien deze toediening werd uitgevoerd voor de situatie geattesteerd in het punt III hieronder: III - Toestand van de patiënt die de toediening van JEVTANA momenteel nodig maakt (kruis de passende vakjes aan) Ik verklaar dat: □ het om een patiënt gaat die lijdt aan metastatische hormoon-refractaire prostaatkanker die progressie vertoont van

zijn ziekte tijdens of na een behandeling met een chemotherapie op basis van docetaxel;

□ de patiënt minstens 3 cycli docetaxel heeft ontvangen voor zijn aandoening;

□ de patiënt een ECOG status van 0-2 heeft. □ De patiënt heeft meetbare ziekte (≥ 1 viscerale of weke delen metastase) en vertoont minstens 1 van de

volgende criteria van progressie (RECIST progressiecriteria):

□ een relatieve stijging van ≥ 20% van de som van de diameters van de meetbare letsels □ een absolute stijging van ≥ 5mm van de som van de diameters van de meetbare letsels □ verschijnen van ≥ 1 nieuwe viscerale of weke delen metastasen

□ De patiënt heeft niet-meetbare ziekte en vertoont minstens 1 van de volgende criteria van progressie:

□ twee of meer opeenvolgende stijgingen van PSA, gemeten met minstens 7 dagen tussentijd

□ het optreden van minstens één nieuwe viscerale of weke delen metastasen hebben

Ik beschik in mijn dossier over het rapport van het Medisch Oncologisch Consult (MOC), gedateerd van

⊔⊔/⊔⊔/⊔⊔⊔⊔, datum bij de welke de behandeling met JEVTANA beslist werd. Ik verbind mij ertoe om de bewijsstukken die bevestigen dat mijn patiënt zich in de geattesteerde situatie bevindt ter beschikking te stellen van de adviserend geneesheer. Op basis van de hierboven vermelde elementen, verklaar ik dat deze patiënt de terugbetaling van de specialiteit JEVTANA nodig heeft. IV - Identificatie van de geneesheer-specialist in medische oncologie of in de urologie met een speciale bekwaamheid in de oncologie (naam, voornaam, adres, RIZIV nummer):

⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ (naam)

⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ (voornaam)

1-⊔⊔⊔⊔⊔-⊔⊔-⊔⊔⊔ (RIZIV nummer)

⊔⊔ / ⊔⊔ / ⊔⊔⊔⊔ (Datum)

(HANDTEKENING VAN DE ARTS) (STEMPEL) ........................................

ANNEXE A: Modèle du formulaire destiné au pharmacien hospitalier:

Formulaire destiné au pharmacien hospitalier préalablement à la facturation de la spécialité JEVTANA (§ xxx du chapitre IV de l’A.R. du 21 décembre 2001) I – Identification du bénéficiaire (nom, prénom, N° d’affiliation):

⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ ⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ ⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ II – Eléments à attester par un médecin spécialiste en oncologie médicale: Je soussigné, docteur en médecine agréé en oncologie médicale, certifie que les conditions figurant au point a) du § xxx du chapitre IV de l’A.R. du 21 décembre 2001 pour le remboursement de l’administration de la spécialité JEVTANA en association avec la prednisone chez ce patient sont toutes remplies, car cette administration a été réalisée pour la situation attestée au point III ci-dessous : III – Situation du patient nécessitant actuellement l’administration de JEVTANA (cochez les cases appropriées): J’atteste qu’il s’agit d’un patient: □ qui présente un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant et qui exprime pendant ou après une

chimiothérapie à base de docétaxel une progression documentée de sa maladie; □ qui aura reçu au moins 3 cycles de docétaxel; □ qui présente un performance status ECOG de 0-2.

□ avec une maladie mesurable qui répond à au moins un des critères suivants (critères de progression RECIST):

□ augmentation relative ≥ 20% de la somme des diamètres des lésions cibles

□ augmentation absolue ≥ 5mm de la somme des lésions cibles

□ apparition d’une ou plusieurs lésions viscérales ou des tissus mous

□ avec une maladie non mesurable qui répond à au moins un des critères suivants:

□ augmentation du PSA sérique (avec un intervalle de minimum 7 jours)

□ apparition d’au moins une nouvelle lésion métastatique

Je dispose dans mon dossier d’un rapport de la Consultation Oncologique Médicale (COM) datée du

⊔⊔/⊔⊔/⊔⊔⊔⊔, au cours de laquelle a été décidé le traitement par JEVTANA.

Je m’engage à tenir à la disposition du médecin-conseil les éléments de preuve établissant que mon patient se

trouve dans la situation attestée.

Sur base des éléments mentionnés ci-dessus, j’atteste que ce patient nécessite de recevoir le remboursement de la spécialité JEVTANA. IV – Identification du médecin spécialiste en oncologie médicale (nom, prénom, adresse, N°INAMI):

⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ (nom)

⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔⊔ (prénom)

1-⊔⊔⊔⊔⊔-⊔⊔-⊔⊔⊔ (N° INAMI)

⊔⊔ / ⊔⊔ / ⊔⊔⊔⊔ (Date)

(signature du médecin) (Cachet) ........................................

3. Evaluatie

Aanvraag tot terugbetaling (Klasse 1) van JEVTANA (cabazitaxel) 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie als onderdeel van een tweedelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoon refractaire prostaatkanker die progressie vertonen van de ziekte tijdens of na de behandeling met een chemotherapie op basis van docetaxel.

3.1 Toepassingsgebied

JEVTANA in combinatie met prednisone of prednisolone is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoonweerstandige gemetastaseerde prostaatkanker (mCRPC : metastatized castration-resistant (=hormone resistant) prostate carcinoma) die voorheen behandeld werden op

basis van een docetaxel-behandelingsschema.

3.1.1. Toelichting over de ziekte

Bij gemetastaseerde prostaatkanker is de tumor uitgezaaid (gemetastaseerd) naar andere lichaamsdelen (hematogene en lymfogene metastasering). Ongeveer 10-20% van de patiënten met prostaatkanker in de USA heeft gemetastaseerde ziekte op het moment van de diagnose (Jemal et al., 2010; Tannock et al., 2004). Patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker hebben een gemiddelde levensverwachting van 3 jaar en de meeste sterfgevallen als gevolg van prostaatkanker zijn te wijten aan gemetastaseerde ziekte (Chamberlain et al., 1997).

Prostaatkankercellen zijn gevoelig voor androgenen, voornamelijk testosteron. Deze hormoongevoeligheid is meer een continuüm dan een absoluut kenmerk, met verschillende niveaus van gevoeligheid. De meeste prostaattumorcellen zijn hormoonafhankelijk (Kish et al., 2001). Vele behandelingen van prostaatkanker zijn gebaseerd op de hormoongevoeligheid. Een langdurige hormoontherapie kan echter leiden tot tumorcellen die niet langer reageren op een hormonale manipulatie: de gemiddelde responstijd aan een hormonale behandeling bedraagt ongeveer 18-24 maanden (Petrylak et al., 2004). Kish et al. bepaalden drie categorieën van gevoeligheid voor hormoontherapie bij prostaatkanker (Kish et al., 2001): • Androgeenafhankelijk: de tumoren nemen af in grootte als androgenen worden onttrokken of als

anti-androgenen worden toegediend • Androgeenonafhankelijk maar de tumoren zijn nog steeds gevoelig voor andere hormonale

behandelingen, en nemen af in grootte als respons op blokkering van bijnierandrogenen, corticosteroïden, stopzetting van middelen die zich binden aan steroïdhormoonreceptoren, en andere hormonale behandelingen

• Hormoononafhankelijk: de tumoren zijn zowel androgeenonafhankelijk als hormoonongevoelig. Ze reageren op geen enkele hormonale behandeling.

Volgens de meest recente guidelines opgesteld door de European Association of Urology (EAU, 2010), moet een patiënt voldoen aan de volgende criteria om beschouwd te worden als een patiënt met CRPC (Wirth, 2007):

Serum castratiespiegels van testosteron < 50 ng/dL of < 1.7 nmol/L

Drie opeenvolgende PSA stijgingen, met elk 1 week tussen, met een stijging van 2 maal 50% ten opzichte van de nadir PSA, bij een PSA > 2 ng/mL

Progressie van PSA ondanks stopzetting van anti-androgenen gedurende meer dan 4 weken of secundaire hormoonmanipulatie

Progressie van botletsels (ontstaan van botmetastasen of 2 of meer nieuwe botletsels op botscan)

Optreden of progressie van weke delenletsels volgens de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) criteria of lymfekliermetastasen > 2 cm in diameter.

Volgens de National Cancer Institute (NCI) zijn lage performance status, gestegen alkalisch fosfatasen, gestegen creatinine en een korte duur van het antwoord op hormonale therapie geassocieerd met een slechte prognose. Het PSA niveau bij aanvang van de behandeling is als

dusdanig geen prognostische factor. Er is geen consensus over de prognostische betekenis van de evolutie van PSA tijdens chemotherapie.

3.1.2. Epidemiologische gegevens

Prostaatkanker is de tweede meest frequent gediagnosticeerde kanker bij mannen wereldwijd. In het algemeen werd de laatste 20 jaar een trend naar een stijging van de leeftijdsgecorrigeerde incidentie van prostaatkanker vastgesteld. De incidentie van gevorderde vormen van prostaatkanker op het moment van de diagnose toont een trend in de tegenovergestelde richting, met een daling in de jaarlijkse incidentie tijdens de laatste 20 jaar. In 2006 werden in België 9254 patiënten gediagnosticeerd met prostaatkanker. Dit betekent dat prostaatkanker in België verantwoordelijk is voor ongeveer 27,6 % van alle mannelijke kankers. Het aantal mannen, die stierven in 2004 in België aan prostaatkanker, bedroeg 1377. Gezien de evolutie van 1999 tot 2004 stabiel tot lichtdalend was kan worden verondersteld dat het aantal patiënten dat momenteel jaarlijks sterft omwille van prostaatkanker niet hoger ligt dan 1377 (Belgisch Kankerregister). Gezien de patiënten die sterven allemaal geëvolueerd zijn naar een stadium van mCRPC, wordt aangenomen dat het aantal patiënten dat per jaar evolueert naar een mCRPC maximum 1377 patiënten zal zijn. Volgens de firma blijkt uit een nog niet gepubliceerd onderzoek in Antwerpen met betrekking tot de specifieke doodsoorzaak van patiënten opgenomen in het Belgisch Kankerregister, dat 11% van deze patiënten niet zijn gestorven omwille van progressieve ziekte maar door een andere oorzaak. Daarom wordt het aantal patiënten dat per jaar evolueert naar mCRPC gecorrigeerd met een factor 0.89 wat het aantal patiënten dan op 1226 brengt.

Commentaar van de evaluator: Het feit dat 11% van de sterfgevallen toegeschreven aan prostaatkanker eigenlijk overleed o.w.v. een andere oorzaak, betekent nog niet noodzakelijk dat bij deze mensen geen gemetastaseerde prostaatkanker aanwezig zou zijn.

3.1.3. Huidige therapeutische mogelijkheden en therapeutische en sociale

behoeften

Het therapeutisch doel van de behandeling hangt voornamelijk af van het stadium van de ziekte. In een vroegtijdig stadium is het therapeutisch doel gewoonlijk curatief door middel van chirurgie en/of radiotherapie, in combinatie met androgeen deprivatie therapie (ADT) d.m.v. castratie en het gebruik van Gonadotropine Releasing Hormoon Agonisten (NCI, UptoDate_Dawson). Indien progressie onder ADT, worden sequentiële hormonale behandelingen gebruikt met antiandrogenen, cytochroom P450 enzym inhibitoren en corticosteroïden alvorens over te schakelen op cytotoxische chemotherapie, die bij voorkeur bestaat uit docetaxel in combinatie met prednisone (UptoDate_Dawson, NCCN, NICE). Eens de kanker is uitgebreid naar andere lichaamsdelen, is de behandeling erop gericht om de symptomen te verlichten en de overleving te verlengen. Gemetastaseerde prostaatkanker is ongeneesbaar met om het even welke huidige behandeling; het klinisch verloop is kenmerkend progressief en uiteindelijk fataal (Zelefsky, 2008). De meeste patiënten die gemetastaseerde prostaatkanker ontwikkelen, vertonen een initiële respons op hormoontherapie. Bij de meeste patiënten echter, wordt de tumor uiteindelijk resistent tegen hormoontherapie na gemiddeld 18 tot 24 maanden (Petrylak et al., 2004). De meeste mechanismen die leiden tot CRPC zijn gebaseerd op actieve signalisatie via androgeen receptoren (AR). Hoewel het tegenintuïtief lijkt dat dit kan gebeuren als gevolg van androgeendeprivatie, tonen gegevens aan dat de lage androgeenspiegels die bereikt worden tijdens de behandeling, voldoende kunnen zijn voor activering van AR (Mohler, 2004). De beschikbare opties voor patiënten met progressie van de ziekte ondanks castratiespiegels van testosteron zijn beperkt (Petrylak, 2007)

Progressie van de ziekte na behandeling met docetaxel is onvermijdelijk, en gaat gepaard met een slechte prognose (verwachte mediane overleving van ongeveer 12 maanden). Er bestaat geen standaardbehandeling en er zijn momenteel geen middelen goedgekeurd voor de tweedelijnsbehandeling van mCRPC in Europa. Mitoxantron wordt het vaakst gebruikt omwille van zijn bewezen palliatieve voordelen bij mCRPC (metastatized castration-resistant prostate carcinoma). De meest uitgebreide guidelines zijn opgesteld door de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (Mohler, 2010) in de USA en door de European Association of Urology (EAU)(Heidenreich et al., 2008) in Europa. De NCCN guidelines worden waarschijnlijk het meest gevolgd in de USA. Beide richtlijnen hebben cabazitaxel reeds opgenomen en geven het product een duidelijke plaats. Ook de NCI vermeldt de resultaten van de TROPIC studie in een persbericht.

3.2. Werkingsmechanisme, plaats in de farmacotherapeutische groep,

voorgestelde posologie en toedieningswijze

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, ATC code: nog niet toegekend. Cabazitaxel is een nieuw taxaan die het microtubuli-netwerk in de cellen verstoort. Het bindt zich aan tubuline en bevordert de aanmaak van microtubuli uit tubuline en remt tegelijkertijd hun afbraak. Dit leidt tot een stabilisatie van de microtubuli, wat leidt tot de remming van de cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase. Cabazitaxel toonde een breed spectrum van antitumorale activiteit tegen gevorderde humane tumoren die getransplanteerd werden in muizen, waaronder intracraniale humane glioblastomen. Cabazitaxel is actief in docetaxel-gevoelige tumoren. Bovendien toonde cabazitaxel activiteit in tumormodellen die ongevoelig waren voor chemotherapie met inbegrip van docetaxel. Posologie De aanbevolen dosis JEVTANA is 25 mg/m

2 toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze

infusie om de 3 weken in combinatie met 10 mg oraal prednisone of prednisolone per dag gedurende de gehele behandeling met JEVTANA. De dosis dient aangepast te worden als patiënten bijwerkingen vertonen.

3.3. Evaluatie van de therapeutische waarde en het belang van de specialiteit

3.3.1. Evidentie afgeleid uit klinische studies

Cabazitaxel werd onderzocht in drie Fase I studies in vaste tumoren en in één Fase II studie in taxane-weerstandige gemetastaseerde borstkanker. De firma verwijst, voor wat betreft de aangevraagde indicatie, naar één grote Faze III studie, waarbij cabazitaxel werd vergeleken met mitoxantron (beiden in combinatie met prednisone/prednisolone) in 755 patiënten. De fase II studie, in de behandeling van borstkanker, wordt enkel besproken in het Hoofdstuk Bijwerkingen

3.3.1.1. Werkzaamheid

Faze III studie: de TROPIC studie (2007-2009)

Publicatie: De Bono 2010.

open label, gerandomiseerde studie o cabazitaxel 25 mg/m² IV (1 uur) om de 3 weken (CBZ)

verplichte intraveneuze premedicatie tenminste 30 minuten vooraf, bestaande uit antihistaminica, H2 antagonisten en een intraveneuze steroïed.

o mitoxantron 12 mg/m² IV (15-30 min) om de 3 weken (MTX)

premedicatie naar goeddunken behandelende arts, H2 antagonist was aangeraden

inderdaad de aangeraden dosis voor mitoxantron in deze indicatie. Mitoxantron is in België terugbetaald in Hoofdstuk I

Novantrone (sedert 1986)

Mitoxantron Sandoz (sedert 2008)

Xantrosin (sedert 2005) De officieel geregistreerde indicaties voor mitoxantron zijn

Gemetastaseerd mammacarcinoom.

Non-Hodgkin lymphoma, acute niet-lymphocytaire leukemie bij volwassenen (ANLL).

Behandeling van pijn veroorzaakt door gevorderde hormoon-refractaire prostaatkanker in combinatie met lage dosis corticosteroïden, wanneer standaardbehandeling met analgetica ontoereikend of ongeschikt is.

o beide armen : prednisone 10 mg/dag per os (of prednisolone)

o nieuwe cycli afhankelijk van voldoende herstel van neutrofielen, bloedplaatjesgehalte

en niet-hematologische toxiciteit. o Maximaal één dosisreductie per patiënt

Geen dosis-re-escalatie Maximum éénmaal uitstel van cyclus gedurende 2 weken.

o Behandeling te herhalen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of een maximum aantal cycli van 10 cycli. De minimale opvolging van 2 jaar.

o Preventieve anti-emetica volgens noodzaak o Geen preventief gebruik van hematologische groeifactoren (type filgrastim) tijdens de

eerste cyclus, wel therapeutisch gebruik toegelaten in de latere cycli

o stratificatie meetbaarheid (ja of nee) en ECOG Performance Status (0 of 1 versus 2)

o opvolging, inclusief PSA bepaling

bij de start van elke nieuwe cyclus (3 wekelijks) na het einde van de behandeling om de 3 maand linkerventrikelejectiefractie (LVEF), skeletscintigrafie, radiologische opmeting

van de tumor (CT of NMR) op vastgestelde tijdstippen tijdens de behandeling of naar klinische noodzaak, en opnieuw aan het einde van de behandeling.

Selectiecriteria: o Gemetastaseerde prostaatkanker

Gedocumenteerde progressie minder dan 6 maand na hormoontherapie

Heelkundige of medicamenteuze (LH-RH agonisten) castratie

Voorafgaande anti-androgeenbehandeling niet vereist

Gedocumenteerde progressie tijdens of na docetaxel bevattende chemotherapie

o Meetbare ziekte volgens RECIST criteria: tenminste één nieuwe metastase die voldoet aan een aantal criteria ivm afmetingen OF indien niet meetbare ziekte, stijging van PSA in tenminste 2 opeenvolgende bloedstalen, minstens 7 dagen apart.

o ECOG (Eastern Collaborative Oncology Group) Performance Status ≤ 2 o Minstens 2 maand levensverwachting.

Verschillende gewoonlijke uitsluitingscriteria. Specifieke criteria voor bepaalde orgaandysfuncties, andere maligniteiten, overgevoeligheden, met tevens:

< 225 mg/m² cumulatieve dosis docetaxel (vanaf amendement 4)

o 60 à 65 % van de patiënten in beide groepen werden behandeld met doses hoger dan 450 mg/m² hetgeen de aangeraden dosis is voor 6 cycli docetaxel in deze indicatie (75 mg/m² per cyclus)

Radiotherapie > 40% beenmerg

RESULTATEN

146 centra in Europa, Azië, de Amerika’s en Zuid-Afrika.

377 patiënten in groep MTX, 378 patiënten in groep CBZ (gepland was 360 per groep) o 371 patiënten in elke groep kregen ook daadwerkelijk de studiebehandeling

toegediend o Goed vergelijkbaar bij aanvang van de studie

ongeveer 85% had één docetaxel kuur achter de rug o Hoger gebruik van antihistaminica, steroïden en H2-antagonisten: deze producten

waren verplichte premedicatie in de CBZ groep, terwijl dit in de MTX groep aan de behandelende arts werd overgelaten.

o Ook antibiotica, immunostimulantia, anti-diarrheica en transfusies van bloedproducten waren frequenter in de CBZ groep.

o Tijdens de studie goed vergelijkbaar qua relatieve dosering : beide groepen halen meer dan 95% van wat idealiter verwacht kon worden voor de behandelingsduur.

o Patiënten in de CBZ groep bleven duidelijk langer in behandeling: Mediaan aantal cycli: 3 voor MTX, 6 voor CBZ 12.2% van de MTX groep bereikt het einde van de behandelingsperiode t.o.v.

27.8% in de CBZ groep. Mediane totaal toegediende dosis CBZ : 148.5 mg/m² over een mediaan

aantal van 6 cycli, hetgeen dus zeer nauw aansluit bij de vooropgestelde dosis van 25 mg/m² per cyclus (of 150 mg/m² over 6 cycli).

Primair eindpunt: Globale Overleving (Overall Survival of OS) (t.g.v. één interimanalyse werd de nominale significantiedrempel voor de primaire analyse aangepast volgens de O’Brien-Fleming methode naar 0.0452)

ITT MTX (n=377)

CBZ (n=378)

Verschil

Overlijdens (%) 279 (74) 234 (62)

Mediane overleving (maand) (95% BI)

12.7 (11.6 – 13.7)

15.1 (14.1 – 16.3)

2.4

18-maand overleving (95% BI)

28% (23 – 33)

39% (33 – 44)

Gestratifieerde logranktest* p<0.0001

Hazard ratio ** (95% BI)

0.70 (0.59 – 0.83)

* volgens Performance Status en meetbaarheid ** Cox PH-model met behandeling, Performance Status en meetbaarheid

Dit resultaat werd bevestigd in een aantal bijkomende analyses:

Per-Protocol analyse

worst-case-scenario voor de patiënten die voor verdere opvolging verloren gingen

subgroepanalyses volgens verschillende kenmerken bij aanvang van de studie inclusief kenmerken van de voorafgaande docetaxel behandeling (aantal kuren, de tijd sedert laatste kuur, cumulatieve dosis, tijdsduur tot progressie), aan- of afwezigheid van leverfunctiestoornissen

een aantal univariate Cox-PH modellen (met Hazard ratio's variërend van 0.66 tot 0.84, met significantie in de meerderheid van de gevallen)

een multivariate Cox PH analyse, waarbij de CBZ behandeling een duidelijk significant voordeel bleef houden (Hazard ratio van 0.75, 95% BI van 0.62 tot 0.91, p=0.0039). De onderstaande tabel geeft eveneens de andere factoren met een statistisch significante invloed aan, na een stepwise procedure.

Het gebruik van verdere kankerbehandelingen na het vaststellen van progressie of onverdraagbaarheid kan de globale overleving beïnvloeden. Zie tabel hieronder.

Het blijkt dat, na stopzetting van de studiebehandeling, er duidelijk meer patiënten in de CBZ groep verder met mitoxantron werden behandeld (23% versus 9.5%). Voor het overige waren er weinig verschillen tussen de twee groepen.

Opmerking van de evaluator: Het grotere gebruik van mitoxantron in de CBZ groep zou eventueel in het voordeel van de CBZ groep kunnen hebben gespeeld voor wat de globale overleving betreft. De progressievrije overleving, waarin geen overschakeling heeft plaatsgevonden, laat echter eveneens een significant verschil zien.

Secundaire eindpunten:

Progressievrije Overleving (Progression Free survival of PFS) (tijd tot tumorprogressie volgens RECIST criteria, progressie van pijn of van PSA, of overlijden)

ITT MTX (n=377)

CBZ (n=378)

Verschil

Progressie (%) 367 (97) 364 (96)

Mediane PFS (maand) (95% BI)

1.4 (1.4 – 1.7)

2.8 (2.4 – 3.0)

1.4

12-maand PFS (95% BI)

3% (1 - 5)

5% (3 - 7)

Gestratifieerde logranktest* p<0.0001

Hazard ratio ** (95% BI)

0.74 (0.64 – 0.86)

* volgens Performance Status en meetbaarheid ** Cox PH-model met behandeling, Performance Status en meetbaarheid Tijd tot Tumorprogressie (tijd tot tumorprogressie volgens RECIST criteria)

ITT MTX (n=377)

CBZ (n=378)

Verschil

Tumorprogressie (%) 180 (48) 170 (45)

Mediane duur (maand) (95% BI)

5.4 (4.7 – 6.5)

8.8 (7.4 – 9.6)

3.4

21-maand tumorprogressie vrij (95% BI)

0% (0 - 1)

8% (3 - 18)

Gestratifieerde logranktest* p<0.0001

ITT MTX (n=377)

CBZ (n=378)

Verschil

Hazard ratio ** (95% BI)

0.61 (0.49 – 0.76)

* volgens Performance Status en meetbaarheid ** Cox PH-model met behandeling, Performance Status en meetbaarheid Ook in de andere secundaire analyses werd een significant voordeel voor de CBZ groep gezien:

Globaal antwoord (enkel in de meetbare gevallen) o bleef wel beperkt tot partiële antwoorden o 4.4% voor MTX t.o.v. 14.4% voor CBZ, p=0.0005.

Tijd tot PSA progressie o Mediaan duur: 3.1 maand voor MTX t.o.v. 6.4 voor CBZ, p=0.0010 o Hazard ratio: 0.75 (0.63 – 0.90).

PSA antwoord (daling met minstens 50%)(enkel indien > 20 ng/ml bij aanvang) o 18% voor MTX t.o.v. 39% voor CBZ, p=0.0002.

Er was geen statisch significant effect van CBZ op de Performance Status en pijn:

Tijd tot pijn progressie o Mediaan duur: niet bereikt voor MTX t.o.v. 11 maand voor CBZ, p=0.5102 o Hazard ratio: 0.91 (0.69 – 1.19).

Pijn antwoord (daling met bepaald aantal punten of met 50% naargelang de gebruikte pijnschaal)(enkel indien voldoende hoge pijnscore bij aanvang)

o 8% voor MTX t.o.v. 9% voor CBZ, p=0.6286.

Nauwelijks enig verschil in de percentages patiënten met betere, stabiele of verslechterde Performance Status of pijn

De globale pijnbelasting gebaseerd op een “area under the curve” (?) lijkt enigszins een voordeel van CBZ te suggereren wanneer de PPI (Present Pain Intensity op een schaal van 1–5) als basis diende, maar een dergelijk effect is dan weer totaal afwezig met de Analgesia Score (AS) als basis.

Opmerking van de evaluator: Volgens het studierapport werd voor zowel de PPI als de AS een area under the curve berekend per cyclus. Zowel de PPI score als de AS score (gedefinieerd als het gemiddelde gebruik van morfine equivalenten per dag, berekend over de week voorafgaande aan het nieuwe infuus) worden, volgens het studierapport (p.46), slechts éénmaal afgenomen per cyclus.

Pain was assessed using the Present Pain Intensity (PPI) scale from the McGill-Melzack questionnaire]. Pain was also assessed using an Analgesic Score (AS) derived from analgesic consumption (in morphine equivalents). The patiënt was asked to record all analgesic use for the one-week period prior to each evaluation. Mean AS was calculated as the mean daily score of analgesics, averaged over the prior week.

Pain (PPI and AS) was assessed prior to every treatment cycle and at the end of study treatment visit.

En op pagina 93 van het studierapport (mijn onderlijning): Area under the curve (AUC) of PPI and AS was calculated by the trapezoid formula for each cycle.

Het is onduidelijk hoe dus een éénmalig meetpunt per cyclus aanleiding kan geven tot een Area under the Curve. Deze AUC-gegevens worden overigens niet in de publicatie vermeld.

Besluit Werkzaamheid

In een open-label rechtstreekse vergelijking met mitoxantron werd een statistisch significant effect vastgesteld in het voordeel van cabazitaxel voor wat betreft de globale overleving: de mediane overleving steeg van 12.7 naar 15.1 maand (hazard ratio van 0.70 (0.59 – 0.83), p<0.0001). Dit effect werd bevestigd in een groot aantal bijkomende analyses en werd eveneens opgetekend voor een aantal secundaire eindpunten aangaande progressievrije overleving, tijd tot tumorprogressie, globaal antwoord (wel enkel partiële antwoorden) en PSA-evolutie. Alhoewel de statistische significantie buiten kijf staat, is de grootte van het verschil eerder bescheiden: de mediane overleving stijgt met slechts 2.4 maand. De 18-maandsoverleving bedraagt 28% voor MTX en 39% voor de CBZ groep. De progressievrije overleving stijgt slechts met 1.4 maand van 1.4 naar 2.8 maand, maar de uiteindelijke progressievrije overleving na 12 maand bedraagt nog slechts 3% in de MTX groep, nauwelijks verschillend van de 5% opgetekend in de CBZ groep, en dit ondanks een duidelijke langere behandelingsduur met CBZ. In de secundaire eindpunten die betrekking hebben op pijn of de evolutie van de Performance Status werd geen significant voordeel opgetekend. Het effect op de levenskwaliteit werd niet onderzocht. Ook de NCI bestempelen het vastgestelde effect als bescheiden. (http://www.cancer.gov/clinicaltrials/results/cabazitaxel0310.)

3.3.1.2. Bijwerkingen

TROPIC STUDIE (CBZ vs MTX in hormoon-weerstandige gemetastaseerde prostaatkanker na docetaxel bevattende chemotherapie)

Vroegtijdig stopzetten van de behandeling MTX (n=377)

CBZ (n=378)

Totaal 87.8% 72.2%

Ziekteprogressie 70.8% 47.6%

Bijwerking 8.5% 17.7%*

Overige redenen 8.5% 6.9%

* Mediaan aantal cycli: 3 voor MTX, 6 voor CBZ

Er kwamen meer bijwerkingen voor in de CBZ groep, met eveneens meer zware (Gr 3-4) en ernstige bijwerkingen, zelfs indien wordt gecontroleerd voor het groter aantal cycli cabazitaxel.

Talrijke bijwerkingen kwamen beduidend meer voor in de CBZ groep :

MTX %

CBZ %

Neutropenie 10.8 21.8

Neutropenie Gr ≥ 3 7 21.3

Febriele neutropenie 1.3 7.5

Febriele Neutropenie Gr ≥ 3 1.3 7.5

Diarree 10.5 46.6

Diarree Gr ≥ 3 0.3 6.2

Asthenie 12.4 20.5

Asthenie Gr ≥ 3 2.4 4.6

Anemie 5.4 10.8

Anemie Gr ≥ 3 1.3 3.5

Nausea 22.9 34.2

Nausea Gr ≥ 3 0.3 1.9

Braken 10.2 22.6

Hematurie 3.8 16.7

Buikpijn 3.5 11.6

Dyspnoe 4.6 11.9

Koorts 6.2 12.1

Perifere neuropathie 1.1 8.1

Perifere sensoriële neuropathie 1.3 5.4

Dysgeusie 4.0 11.1

Hoest 5.9 10.8

Alopecie 4.9 10.0

Het gebruik van hematologische groeifactoren zoals G-CSF kwam duidelijk meer voor in de CBZ groep: na de eerste cyclus kreeg 32.1% van de MTX patiënten G-CSF t.o.v. 66.8% in de CBZ groep. Volgens de EPAR is de hoge incidentie van neutropenie met risico op infectie en sepsis een bron van bezorgdheid (“an issue”). Het gebruik van G-CSF in de latere cycli is enkel maar bekend in functie van het aantal cycli, niet van het aantal patiënten.

G-CSF gebruik tijdens de eerste cyclus

Profylactisch gebruik (binnen de 3 dagen na dosis): MTX : 2 patiënten op een totaal van 371 = 0.5% CBZ : 3 patiënten op een totaal van 370 = 0.8%

Therapeutisch gebruik (na 3 dagen na dosis):

MTX : 9 patiënten op een totaal van 371 = 2.4% CBZ : 48 patiënten op een totaal van 371 = 13%

Totaal gebruik:

MTX : 11 patiënten op een totaal van 371 = 3.0% CBZ : 51 patiënten op een totaal van 370 = 13.7%

tijdens de latere cycli

Profylactisch gebruik (binnen de 3 dagen na dosis): MTX : 118 cycli op een totaal van 1365 = 8.6% CBZ : 588 cycli op een totaal van 1881 = 31.3%

Therapeutisch gebruik (na 3 dagen na dosis):

MTX : 69 cycli op een totaal van 1365 = 5.0% CBZ : 149 cycli op een totaal van 1881 = 7.9%

Totaal gebruik:

MTX : 187 cycli op een totaal van 1365 = 13.7% CBZ : 737 cycli op een totaal van 1881 = 39.2%

De incidentie van hematologische afwijkingen in de laboratoriumanalyses toont het volgende: Gr 3-4 hematologie afwijkingen

MTX (n=377)

CBZ 25 mg/m² (n=371)

%

Leukopenie 42.3 68.2

Lymfopenie 38.3 33.7

Neutropenie 58.0 81.7

Anemie 4.9 10.5

Thrombocytopenie 1.6 7.0

Afwijkingen in biochemie waren ongeveer even frequent in beide groepen, vooral voor wat alkalische fosfatasen betreft (57.7 en 53.6%), waarschijnlijk door de aanwezigheid van botmetastasen. Slechts een kleine minderheid bereikte graad 3 of meer (9.7 vs 7.3%) Fase II studie (niet-gerandomiseerd open-label) (CBZ , in de dosering van 20 – 25 mg/m² , 3-wekelijks, in taxane-resistente borstkanker)

Deze studie was oorspronkelijk opgezet als een gerandomiseerde studie met twee CBZ-dosissen en een ander nieuw taxaan, maar werd o.w.v. trage patiëntenrecrutering omgevormd tot een niet-gerandomiseerde studie van CBZ, 20 mg/m² , 3-wekelijks. Bij 22 patiënten werd een dosis verhoging uitgevoerd naar 25 mg/m² per drie weken. Desalniettemin werden 13 patiënten behandeld met CBZ 10 mg/m² , dit keer wekelijks. Van deze patiëntengroep zijn enkel de ernstige bijwerkingen bekend gemaakt. Het gaat om 5 patiënten (incidentie van ernstige bijwerkingen: 38.5%)

Subduraal hematoom, mogelijk behandelingsgebonden

Moeheid (fatale ziekte progressie), als niet behandelingsgebonden beschouwd

Ziekte progressie, als niet behandelingsgebonden beschouwd

Lobaire pneumonie, als niet behandelingsgebonden beschouwd

Pleura-uitstorting, als niet behandelingsgebonden beschouwd In de groep behandeld met 3-wekelijks 20 of 25 mg/kg/m² (n=71), kwamen de volgende bijwerkingen het meest voor (onafhankelijk van mogelijke verbondenheid met de studiemedicatie):

CBZ 20 mg/m² (n=50)

%

CBZ 25 mg/m² (n=21)

%

Asthenie (vermoeidheid) 46.0 61.9

Asthenie Gr ≥ 3 12.0 0

Nausea 46.0 38.1

Nausea Gr ≥ 3 2.0 0

Diarree 36.0 47.6

Diarree Gr ≥ 3 4.0 0

Anorexie 24.0 28.6

Braken 24.0 23.8

Gewichtsverlies 24.0 28.6

Spierpijn 20.0 33.3

Hoofdpijn 18.0 19.0

Alopecie 10.0 23.8

Buikpijn 10.0 23.8

Dysgeusie 11.1 11.1

Hoest 10.8 10.8

Alopecie 10.0 10.0

Gr 3-4 hematologie afwijkingen in de 71 patiënten:

CBZ 20 – 25 mg/m² (n=71)

%

Leukopenie 54.9

Neutropenie 73.2

Anemie 2.8

Thrombocytopenie 4.2

De EPAR meldt dat het onduidelijk is of de lagere dosering (met een duidelijk beter bijwerkingen profiel) toch voldoende werkzaam zou zijn, en dat de firma een gerandomiseerde open label studie heeft opgezet in de tweedelijnsbehandeling van hormoonresistente gemetastaseerde prostaatkanker, waarbij cabazitaxel 20 mg/m² zal worden vergeleken met 25 mg/m²

- Voornaamste bijwerkingen van de huidige referentietherapie

Het BCFI meldt de blauw-groene verkleuring van sclerae en urine (tot 24 uur na de toediening) en de belangrijke cardiotoxiciteit die tot jaren na het stoppen van de behandeling kan optreden. Volgens de SPK van Xantrosin is er voorts risico op myelosupressie, infecties, aspecifieke neurologische symptomen (slaperigheid, verwarring, angst …) , misselijkheid en overgeven, diarree, stomatitis-mucositis, vermoeidheid en zwakte, en reversiebele alopecie.

3.3.1.3. Toepasbaarheid

- Gebruiksbeperkingen van de specialiteit (contra-indicaties, interacties, bijzondere voorzorgen, etc.)

Het gebruik van JEVTANA dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxica. De faciliteiten en de benodigdheden voor de behandeling van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals hypotensie en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Contraindicaties

Overgevoeligheid voor cabazitaxel, andere taxanen of voor één van de hulpstoffen van het product,

Aantal neutrofielen < 1500 cellen/mm3.

Leverfunctiestoornis (bilirubine ≥1 x ULN, of AST en/of ALT ≥1,5 × ULN).

Gelijktijdige toediening van het gele koorts vaccin.

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheidsreacties Alle patiënten dienen premedicatie te krijgen voordat de infusie met cabazitaxel wordt gestart Patiënten met antecedenten van overgevoeligheidsreacties op een behandeling met taxanen moeten strikt opgevolgd worden. Patiënten dienen strikt geobserveerd te worden om eventuele overgevoeligheidsreacties op te sporen, in het bijzonder tijdens de eerste twee infusies. Overgevoeligheidsreacties kunnen binnen enkele minuten na het starten van de infusie met cabazitaxel optreden; daarom dienen de faciliteiten en de benodigdheden voor de behandeling van hypotensie en bronchospasmen beschikbaar te zijn. Risico op neutropenie Patiënten die behandeld worden met cabazitaxel, mogen profylactisch G-CSF krijgen, volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) en/of de huidige institutionele richtlijnen om het risico te verminderen of de complicaties van neutropenie te behandelen (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie). Primaire profylaxis met G-CSF moet overwogen worden bij patiënten met klinische kenmerken van hoog risico (leeftijd >65 jaar, slechte functionele index, vroegere episoden van febriele neutropenie, intensieve voorafgaande radiotherapie, slechte voedingstoestand, of andere ernstige comorbiditeiten) die hen vatbaar maken voor toegenomen complicaties als gevolg van langdurige neutropenie. . Neutropenie is de meest frequente bijwerking van cabazitaxel. Het is noodzakelijk om het volledige bloedbeeld wekelijks te controleren tijdens cyclus 1 en daarna vóór elke behandelingscyclus om, indien nodig, de dosis te kunnen aanpassen. Verlaag de dosis in geval van febriele neutropenie of langdurige neutropenie ondanks een geschikte behandeling. Herstart de behandeling alleen als het aantal neutrofielen hersteld is tot ≥1500 cellen/mm

3.

Risico op misselijkheid, braken, diarree en dehydratatie Als de patiënten diarree vertonen na toediening van cabazitaxel, mogen ze behandeld worden met geneesmiddelen die gebruikt worden tegen diarree. Er dienen geschikte maatregelen genomen te worden om de patiënten te rehydrateren. Er dienen geschikte maatregelen genomen te worden om de patiënten te rehydrateren en om de serumspiegels van de elektrolyten, in het bijzonder kalium, op te volgen en te corrigeren. In geval van diarree ≥ graad 3 kan het nodig zijn om de behandeling uit te stellen of de dosis te verlagen. Perifere neuropathie Gevallen van perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie (bijv. paresthesie, dysesthesie) en perifere motorische neuropathie zijn gerapporteerd bij patiënten die cabazitaxel kregen. Artsen dienen vóór elke behandeling de aanwezigheid of verergering van neuropathie te beoordelen. De behandeling dient uitgesteld te worden todat verbetering van de symptomen optreedt. De dosis cabazitaxel dient verlaagd te worden van 25 mg/m² naar 20 mg/m² voor persistente perifere neuropathie ≥ graad 2. Risico op nierinsufficiëntie Nierstoornissen werden gerapporteerd in associatie met sepsis, ernstige dehydratatie als gevolg van diarree, braken en obstructieve uropathie. Gedurende de gehele behandeling met cabazitaxel dient de vochthuishouding in de gaten te worden gehouden. Patiënten dienen het advies te krijgen om elke significante verandering in het dagelijks urinevolume onmiddellijk te melden. Het serum creatinine dient in het begin gemeten te worden, bij elke bloedtelling en telkens als de persoon een verandering in zijn urinedebiet rapporteert. De behandeling met cabazitaxel dient gestaakt te worden in geval van nierinsufficiëntie ≥ graad 3 volgens CTCAE versie 4.0. Risico op hartaritmieën Hartaritmieën zijn gemeld; tachycardie en atriumfibrilleren zijn vaak gemeld (zie rubriek 4.8). Ouderen Ouderen (≥65 jaar) kunnen sneller bepaalde bijwerkingen vertonen waaronder neutropenie en febriele neutropenie (zie rubriek 4.8). Patiënten met leverfunctiestoornissen De behandeling met JEVTANA is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.2 en 4.3).

Patiënten met anemie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hemoglobinegehalte van <10 g/dl en geschikte maatregelen dienen genomen te worden . Interacties Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4 inhibitoren dient vermeden te worden, aangezien deze de plasmaconcentraties van cabazitaxel kunnen verhogen (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4 inductoren dient vermeden te worden, aangezien deze de plasmaconcentraties van cabazitaxel kunnen verlagen (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

- Gebruiksbeperkingen van de huidige referentie therapie

Contraindicaties - overgevoeligheid voor mitoxantron of voor een van de hulpstoffen - reeds bestaande ernstige myelosuppressie - het geven van borstvoeding - niet voor intrathecaal gebruik of voor intra-arteriële injectie. Voorzorgen Mitoxantron dient te worden toegepast onder direct toezicht van een arts die ervaring heeft op het gebied van de oncologie. Hematologisch onderzoek dient tijdens de behandeling regelmatig te worden uitgevoerd in verband met mogelijke myelosuppressie. Indien deze bijwerking optreedt kan aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn. Myelosuppressie kan ernstiger en langer van duur zijn bij patiënten met een slechte algehele conditie of na voorafgaande chemotherapie en/of radiotherapie. In verband met het mogelijke optreden van cardiotoxiciteit dient de hartfunctie regelmatig te worden gecontroleerd. Er wordt aangeraden een elektrocardiogram te maken voor en na elke behandelingscyclus. Bij patiënten met een verhoogd risico is het tevens aan te raden een echocardiogram te maken en de ejectiefractie te bepalen, bijvoorbeeld bij patiënten met coronaire insufficiëntie, patiënten die voorafgaand met andere cardiotoxische oncolytica zijn behandeld of met thorax/mediastinale radiotherapie, patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en patiënten die met cumulatieve doses van meer dan 160 mg/m2 lichaamsoppervlak mitoxantron worden behandeld. Mitoxantron kan genotoxische effecten hebben. Daarom moet alle patiënten in de vruchtbare leeftijd geadviseerd worden effectieve anticonceptie te gebruiken voor henzelf en/of hun seksuele partner tijdens de behandeling en gedurende zes maanden na het staken van de behandeling. Mitoxantron is mutageen gebleken in-vitro en in-vivo in ratten. Mitoxantron kan tot 24 uur na de toediening een blauw-groene verkleuring van de urine en in zeldzame gevallen ook van de sclera veroorzaken. De patiënt dient hierop te worden gewezen. Mitoxantron dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, omdat bij deze patiëntgroep de eliminatie van mitoxantron verminderd is. Infecties dienen behandeld te worden voor aanvang van de behandeling met mitoxantron. Immunisatie gegeven tijdens de behandeling met mitoxantron kan ineffectief zijn. Immunisatie met levende virus-vaccins wordt in het algemeen niet aanbevolen.

3.3.1.4. Gebruiksvriendelijkheid

Elke injectieflacon met 1,5 ml concentraat bevat 60 mg cabazitaxel. De aanbevolen dosis JEVTANA is 25 mg/m

2 toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken.

De beschikbaarheid van slechts één verpakkingsgrootte vergroot het risico op verspilling. De injectieflacons met concentraat en oplosmiddel dienen onmiddellijk gebruikt te worden. Indien dezen niet onmiddellijk worden gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities voor gebruik onder de verantwoordelijkheid van de bereider. Volgens de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie bedraagt de gemiddelde lichaamsoppervlakte voor een man 1.9 m². Dit komt overeen met 47.5 mg per infuus. Indien de meest gebruikte gemiddelde lichaamsoppervlakte van 1.73 m² wordt gebruikt komt men op 43.25 mg per infuus.

In beide gevallen betekent dit dat een belangrijke hoeveelheid product zal worden weggegooid.

- Praktische gebruikscondities van de specialiteit

Premedicatie Het aanbevolen premedicatieschema moet minstens 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA uitgevoerd worden met de volgende geneesmiddelen, intraveneus toegediend, om het risico en de ernst van overgevoeligheid te verminderen: o antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent) o corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd) o H2-antihistaminica (ranitidine of equivalent H2-antihistaminica)

Een anti-emetische profylactische behandeling is aanbevolen en kan indien nodig oraal of intraveneus toegediend worden. Gedurende de gehele behandeling dient de vochthuishouding van de patiënt nauwgezet gevolgd te worden, om complicaties zoals nierinsufficiëntie te voorkomen. JEVTANA dient alleen bereid en toegediend te worden door personeel dat gekwalificeerd is voor de toepassing van cytotoxische middelen. Personeel dat zwanger is dient het product niet te hanteren. Zoals met andere antineoplastische stoffen dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer JEVTANA wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het gebruik van afschermende hulpmiddelen, persoonlijke beschermingsmiddelen (bijv. handschoenen) en procedures voor de bereiding worden aangeraden. Indien JEVTANA, bij welke stap dan ook in het bereidingsproces, in contact met de huid mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien JEVTANA in contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

- Aspecten van reconstitutie van de oplossing

Na opening: De injectieflacons met concentraat en oplosmiddel dienen onmiddellijk gebruikt te worden. Indien dezen niet onmiddellijk worden gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities voor gebruik onder de verantwoordelijkheid van de bereider. Gebruik geen PVC infusiecontainers en polyurethaan infusiesets voor de bereiding en toediening van JEVTANA. Verdun het concentraat voor oplossing voor infusie altijd met het bijgeleverde oplosmiddel voordat het wordt toegevoegd aan de infusieoplossing (2-stappen verdunningsproces op aseptische wijze uit te voeren). Na de initiële verdunning van het concentraat met het oplosmiddel: De chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond gedurende 1 uur bij kamertemperatuur (15°C –30°C). Na de laatste verdunning in de infusiezak/fles: De chemische en fysische stabiliteit van de infusieoplossing zijn aangetoond gedurende 8 uur bij kamertemperatuur (inclusief de 1-uur-durende infusietijd) en gedurende 48 uur bij bewaring in de koelkast. Vanuit microbiologisch standpunt dient het concentraat-oplosmiddel mengsel onmiddellijk gebruikt te worden. Indien dit niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities voor gebruik onder de verantwoordelijkheid van de bereider en zouden normaliter niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2°C – 8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

- Aspecten van toediening door de patiënt zelf of verpleegkundige

Niet van toepassing

- Praktische gebruikscondities van de huidige referentietherapie

Xantrosin 2 mg/ml dient gemengd te worden met tenminste 50 ml van een fysiologische zoutoplossing of een 5% glucose-oplossing als lopend intraveneus infuus. Xantrosin 2 mg/ml mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen in hetzelfde infuus. Men dient te vermijden dat Xantrosin in contact komt met huid, slijmvliezen of de ogen. Het gebruik van bril, handschoenen en beschermende kleding tijdens bereiding en toediening wordt aanbevolen. Xantrosin kan vlekken maken. Wanneer de huid per ongeluk met Xantrosin in aanraking is gekomen, dient overvloedig met warm water te worden gespoeld. Voor de ogen gelden de standaard spoeltechnieken. De SPK vermeldt een specifieke schoonmaakprocedure wanneer mitoxantron geknoeid is op materiaal of ondergrond. Alle met mitoxantron gecontamineerde materialen (zoals spuiten, naalden, doeken) dienen als toxisch afval te worden vernietigd. Verbranden wordt aanbevolen. De beschrijving van de veiligheidsuitrusting dient bewaard te worden.

3.3.1.5. Graad van evidentie van de klinische studies

1 gerandomiseerde rechtstreeks vergelijkende studie versus mitoxantron.

De CHMP meldt in de EPAR dat, ondanks de verhoogde toxiciteit, het effect op de globale overleving vergelijkbaar is met wat voor andere behandelingen van vergevorderde kankers kan worden vastgesteld. De slechte prognose en het gebrek aan alternatieven geven de doorslag in de afweging van risico’s en voordelen. Ook de FDA heeft Jevtana goedgekeurd (Juni 2010).

3.3.2. Evidentie afgeleid uit de dagelijkse praktijk

Doeltreffendheid, bijwerkingen, toepasbaarheid, gebruiksvriendelijkheid

Niet van toepassing 3.4. Methodologische analyse van de farmaco-economische gegevens (klasse 1)

3.4.1. Literatuuroverzicht

Gebaseerd op de resultaten van de TROPIC studie.

3.4.2. Perspectief van de evaluatie

Vanuit het perspectief van de ziekteverzekering

3.4.3. Doelpopulatie

Patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van een docetaxel-behandelingsschema.

3.4.4. Comparatoren

Zoals in de TROPIC studie: mitoxantron. Een Delphi-panel van zeven Belgische universitaire experten bevestigde dat mitoxantron. de meest gebruikte therapie is in deze context.

3.4.5. Analytische Techniek

Kosten-effectiviteitsanalyse Een kosten-utiliteitsstudie werd uitgevoerd als sensitiviteitsanalyse

3.4.6. Studiedesign

Markov state transition model met 3 gezondheidstoestanden: stabiel, progresssie en overlijden.

3.4.7. Berekening van de kosten

Geneesmiddelenkosten:

lichaamsoppervlakte van 1.9 m²

met een verdeling 70/30 voorkeursregeling/gewoon verzekerden

toepassing van de **prijzen (gehospitaliseerde patiënten), zelfs voor toedieningen in daghospitaal

toepassing van de vergoedingsbasis voor de andere medicaties

o Premedicatie volgens behandelingsgroep werd bepaald in een Delphi-panel. Voor CBZ : cetirizine als H1 antihistaminicum, ranidtidine en Litican

gedurende 5 dagen. Voor MTX werd enkel Litican als begeleidende medicatie vooropgesteld.

o G-CSF profylaxe

Volgens het Delphi-panel zal er in België geen profylactisch gebruik zijn aangezien dit niet in de huidige terugbetalingsvoorwaarden is voorzien. (het curatief gebruik van Neulasta werd niet hier, maar in de kost van de bijwerkingen meegerekend (zie verder).

o Gelijktijdige medicatie Volgens het Delphi panel zou dit in België beperkt blijven tot LHRH agonisten

en bifosfonaten (meestal Zometa).

De kost van de geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van bijwerkingen wordt in bij de kost van de bijwerkingen gerekend. Aangezien deze geneesmiddelen in daghospitaal worden toegediend wordt tevens een maxi-forfait van 250 Euro aangerekend.

Kosten van bijwerkingen:

Gebaseerd op de 13 meest voorkomende Graad 3 of 4 bijwerkingen (incidentie van meer dan 2% in één van de armen van de TROPIC studie).

Gezien het niet gebruiken van profylactisch G-CSF (zie hierboven) werden voor neutropenie en febriele neutropenie de relative risks gebruikt zoals opgetekend in een publicatie van Vogel et al. aangaande het effect van al dan niet profylactisch gebruik van Neulasta bij borstkankerpatiënten die met docetaxel werden behandeld.

Voor bijwerkingen in niet-gehospitaliseerde patiënten werd één huisartsconsultatie aangerekend: RIZIV kostprijs van 21.01 Euro (70/30 verdeling)

Ambulante behandeling van febriele neutropenie : 1 voorgevulde spuit Neulasta aan hospitaalprijs= 1259.66 Euro.

De kosten per bijwerking in het hospitaal werden berekend aan de hand van de IMS database.

o de kosten werden beperkt tot die kosten (hotel kost, kost van procedures en medicatiekosten) die aan de bijwerking kunnen worden toegeschreven. Dit werd berekend door het aftrekken van de kosten in geval van kanker zonder één van de 13 bijwerkingen.

o Indien de bijwerking bij minder dan 20 patiënten met hormoonresistente gemetastaseerde prostaatkanker voorkwam in de IMS database, werd in de plaats de dezelfde redenering (bijwerking toeschrijfbare kost) toegepast op de algemene kankerpopulatie.

Kosten van medische procedures:

zoals consultaties oncologie, urologie, huisarts, huisbezoek verpleegkundige, spoedgevallen, ambulant bezoek

verdeling 70/30 voorkeursregeling/gewoon verzekerden

waar van toepassing werd de verstrekking door geaggregeerde zorgverstrekker gebruikt

toepassing van de **prijzen (gehospitaliseerde patiënten) , zelfs voor toedieningen in daghospitaal

toepassing van de vergoedingsbasis voor de andere medicaties

Kosten van hospitalisaties

gemiddelde kostprijs zoals in RIZIV database “verpleegdagprijs ziekenhuizen”= 270.72 Euro

Kosten van labo en medische beeldvorming

afgeleid van de RIZIV nomenclatuurdatabase

verdeling 70/30 voorkeursregeling/gewoon verzekerden waar toepasbaar

Kosten van palliatieve zorgen

enkel de terugbetaalde kosten werden aangerekend: o huisbezoek arts, verpleegkundige (+ palliatief forfait), consultatie hospitaal o hospitalisatie voor palliatieve zorgen (gemiddelde verpleegdagprijs ziekenhuizen)

3.4.8. Schatting en waardering van de resultaten

De basecase geeft een ICER (kost per gewonnen levensjaar) van cabazitaxel t.o.v. mitoxantron. van 90.993 Euro.

Cost item (€): Cabazitaxel vs Comparator mitoxantron.

Incremental cost 31 365

Incremental LYs 0.345

ICER (Cost per LY) 90 993

In de meeste sensitiviteitsanalyses was de ICER van dezelfde grootteorde of zelfs hoger. De laagste ICERs werden behaald bij

een daling van de kosten van zowel cabazitaxel als mitoxantron. met 50% (ICER=59 189).

een daling met 20% van de kost van cabazitaxel (ICER= 78 181)

3.4.9. Evaluatietermijn

Levenslang (in werkelijkheid werden 260 cycli van 3 weken toegepast , equivalent met 15 jaar)

3.4.10. Modellering

Modellering in Excel I.p.v. de mediane overleving werd de gemiddelde overleving gebruikt, door de geobserveerde overlevingscurves te benaderen met een parametrische overlevingscurve. In het geval van de globale overleving werd een Weibull-distributie als de meest passende benadering beschouwd voor beide groepen. De progressievrije overleving werd benaderd met een Weibull verdeling voor CBZ en een lognormale verdeling voor MTX.

3.4.11. Omgaan met onzekerheid en het testen van betrouwbaarheid van de

resultaten

Verschillende sensitiviteitsanalyses werden uitgevoerd: o gebruik van de geobserveerde Kaplan-Meier overleving i.p.v. de parametrische benadering o gebruik van progressievrije overleving zonder pijn i.p.v. de gewone progressievrije overleving o gebruik van Weibull verdeling voor MTX i.p.v. de lognormaal verdeling. o gebruik van profylactisch G-CSF (opnieuw gebaseerd op de publicatie van Vogel) o kosten-utiliteitsanalyse met gebruik van

o utilities zoals bepaald door het KCE

o disutilities per bijwerking toegepast volgens het voorkomen in de TROPIC studie gebaseerd op verschillende literatuurbronnen (waar nodig werd een

gemiddelde waarde gebruikt) vooral in het domein van niet-kleincellige longkanker of borstkanker.

o univariate sensitiviteitsanalyses o probabilistische sensitiviteitsanalyse.

3.4.12. Discontovoet

Kosten: 3% Effecten: 1.5%

Opmerkingen van de evaluator

o Zelfs indien medicatie in daghospitaal werd toegediend, werd enkel gebruik gemaakt van de lagere **prijs (gehospitaliseerde patiënten). De reden hiervoor is onduidelijk. Voor wat betreft de ambulante toediening van Neulasta betekent het gebruik van de lagere **prijs ongetwijfeld een onderschatting van de kosten voor de cabazitaxel groep. Het consequente gebruik van de ambulante prijs (* prijs) zou zonder enige twijfel een meer correcte inschatting toelaten.

o Het model maakt enkel gebruik van kosten voor bijwerkingen voor zover de bijwerking in Gr 3 of 4 voorkwam bij minstens 2% in één van de groepen van de TROPIC studie. Dit zou het geval geweest zijn voor 13 bijwerkingen. Volgens deze criteria hoort nausea daar niet in thuis:

MTX %

CBZ %

Nausea Gr ≥ 3 0.3 1.9

o Het model hanteert prijzen die verschillen van de huidig geldende prijzen (01/04/2011): o Mitoxantron 1 x 10 ml à 2mg/ml :

o ** prijs in het model = 116.96 Euro op 01/04/2011 : ** prijs = 110.54, * prijs = 117.65

Gezien de verwachte overleving van gemetastaseerd CRPC volgens de EAU guidelines van 2010 (en van 2011) zich eerder situeren rond een gemiddelde van 18 maand in het beste geval (minimale metastasen, asymptomatisch).

De bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de mediane overleving in de TROPIC studie in de cabazitaxel arm bedroeg 16.3 maanden.

De base case tijdshorizon van 15 jaar is dan ook onrealistisch. Eén van de sensitiviteitsanalyses betrof variaties in de tijdshorizon:

o ICER met tijdshorizon 2 jaar = 150.301 Euro

3.5. Budgettaire impact

- Kostenberekening zoals voorgesteld door de firma

Er wordt uitgegaan van een terugbetaling vanaf januari 2012. De budgettaire impact wordt bijgevolg

berekend voor 3 volledige kalenderjaren (2012, 2013 en 2014).

Aantal Patiënten dat in aanmerking komt voor 2de

lijnsbehandeling met cabazitaxel.

Het aantal patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker kan geschat worden op 1 226, gebaseerd

op de mortaliteitscijfers van prostaatkankerpatiënten van het Nationaal Kanker Register (1 337)

verminderd met het aantal patiënten gestorven aan een andere doodsoorzaak dan prostaatkanker

(11%).

Cabazitaxel zal enkel kunnen toegediend worden aan patiënten die als 1ste

lijn chemotherapie

docetaxel hebben gekregen. Marktonderzoek gerealiseerd in 2010 door het onderzoeksbureau

Medistrat (bijlage 11: Medistrat, The treatment of castration resistant prostate cancer, 2010) op basis

van 40 face-to-face interviews met oncologen, laat toe deze patiënten verder te segmenteren naar

behandeling (zie ook figuur 12):

23.5% van de patiënten krijgt enkel nog best supportive care (BSC).

De overige 76.5% wordt behandeld met 1ste

lijnchemotherapie (938 patiënten).

Van de patiënten met 1ste

lijnchemotherapie krijgt 95% docetaxel (891 patiënten).

Een aantal van deze patiënten zal overlijden voor ze in aanmerking kunnen komen voor een 2de

lijnsbehandeling. Uit de pivotale studie van docetaxel bij mCRPC (Tannock et al., 2004) blijkt dat

patiënten op een 3-wekelijks docetaxel schema mediaan 9 cycli krijgen. Dit komt overeen met een

behandelingsduur van 6.3 maanden. In de studie van Tannock zijn er in de arm op het 3-wekelijks

docetaxel schema van de initiële 335 patiënten na 6 maanden nog 296 in leven (88.4%). Dit brengt

het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor een 2de

lijnsbehandeling na docetaxel op 787

patiënten (891 patiënten – 11.6%).

Uit de Medistrat studie van 2010 blijkt dat na behandeling met docetaxel 43% (337 patiënten) enkel

nog BSC toegediend krijgen en 57% (450 patiënten) krijgen een 2de

lijnchemotherapie.

Patiënten die enkel nog BSC krijgen, zijn patiënten die volgens de arts te zwak zijn om in aanmerking

te komen voor een 2de

lijnchemotherapie binnen het momenteel beschikbaar therapeutisch arsenaal.

Wij gaan ervanuit dat een patiënt die te zwak is voor een 2de

lijnchemotherapie binnen het momenteel

beschikbaar arsenaal dit evenzeer zal zijn voor cabazitaxel.

Bijgevolg telt de patiëntenpool die in aanmerking komt voor een 2de

lijnchemotherapie 450 patiënten per jaar. Marktpenetratie

Er werd abstractie gemaakt van eventuele andere geneesmiddelen die zich binnen de tijdspanne

van onderhavige budgetanalyse zouden toevoegen aan het therapeutisch arsenaal.

Ook wordt ervan uitgegaan dat geen patiënten op studiemedicatie komen, terwijl dit in de praktijk

een niet te verwaarlozen aantal patiënten betreft.

Op basis van expertadvies wordt de marktpenetratie van cabazitaxel geschat op een maximum van

75%. De overige 25% zijn dan patiënten die de behandeling weigeren of waarvan de lichamelijke

toestand voldoende is voor een chemotherapie van het type mitoxantron, maar onvoldoende voor

cabazitaxel.

Jaar Patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor 2de

lijnchemotherapie

Marktpenetratie Patiënten cabazitaxel

2012 2013 2014

450 450 450

65% 70% 75%

293 315 338

Budgettaire impact

Bepaling van de incrementele kost te bepalen voor het behandelen van de patiënten met

cabazitaxel in plaats van met mitoxantron, rekening houdend met kost van de chemotherapie zelf,

de kost voor de toediening ervan (administratiekost) en tenslotte de kosten voor de behandeling van

bijwerkingen.

Kostprijs geneesmiddelen

Cabazitaxel flacon van 60mg: Af-fabrieksprijs 3 834 EUR = ** prijs 4 064 EUR. Met een gemiddelde BSA van 1.9 m2 en een posologie van 25 mg/m2 is dus 47.5 mg of 1 flacon vereist per cyclus per patiënt. Mitoxantron: Met een gemiddelde BSA van 1.9 m² en een posologie van 12 mg/m2, is een dosis van 22.8 mg nodig per patiënt per cyclus. Bijgevolg heeft men de keuze tussen

3 flacons van 10 mg van Mitoxantron Ebewe aan 58.48 EUR per flacon

1 flacon van 25mg van Xantrosin aan 141.98 EUR. Voor de berekening van de budgetimpactanalyse hebben we deze laatste goedkoopste optie genomen. Zowel voor cabazitaxel als voor mitoxantron wordt dus 1 flacon per cyclus gebruikt. Aantal cycli Het aantal cycli per patiënt is gebaseerd op het mediaan aantal cycli in de TROPIC-trial, met name 6 cycli voor cabazitaxel (overeenkomstig 4.5 maanden) en 4 cycli voor mitoxantron. We maken de assumptie dat het patiëntenaantal niet progressief stijgt, maar dat er elke maand evenveel nieuwe patiënten op cabazitaxel worden gezet, met name 24.4 patiënten (293/12).

Gemiddeld aantal behandelingsmaanden jaar 1 (2012)

Het gemiddeld aantal behandelingsmaanden per patiënt voor het jaar 2012 is dus 3.8 maanden of nog 5.1 cycli. De eerste maanden van de daaropvolgende jaren zetten telkens een aantal patiënten van het voorgaande jaar hun behandeling voort. Zodoende maken we slechts een minieme overschatting door 6 cycli voor 2013 en 2014 te rekenen.

Incrementele geneesmiddelenkost cabazitaxel versus mitoxantron

Jaar Aantal

patiënten

Aantal cycli Geneesmiddelenkost Incremental kost

cabazitaxel vs.

mitoxantron Cabazitaxel Mitoxantron Cabazitaxel Mitoxantron

2012

2013

2014

293

315

338

5.1

6

6

4

4

4

6 072 835

7 680 960

8 241 792

166 401

178 895

191 957

5 906 435

7 502 065

8 049 835

Administratiekost

Aangezien een groter aantal cycli wordt toegediend in het geval van cabazitaxel dan in geval van

mitoxantron, gaat de terugbetaling tevens gepaard met een meerkost voor de administratie van de

chemotherapie. Beide geneesmiddelen worden toegediend tijdens een daghospitalisatie.

De kostprijs per cyclus bestaat bijgevolg uit het maxiforfait (250 EUR).

Incrementele administratiekost cabazitaxel versus mitoxantron

Jaar Aantal patiënten

Administratiekost Incrementele administratiekost cabazitaxel vs. mitoxantron

cabazitaxel mitoxantron

2012 2013 2014

293 315 338

373 575 472 500 507 000

293 000 315 000 338 000

80 575 157 500 169 000

Kost van de behandeling van bijwerkingen

Deze werd op dezelfde wijze berekend als voor de kosteneffectiviteitsanalyse (zie ook hierboven).

Jaar Aantal

patiënten Budget bijwerkingen Incrementeel budget

bijwerkingen cabazitaxel vs. mitoxantron cabazitaxel mitoxantron

2012 2013 2014

293 315 338

149 137 160 335 172 042

41 020 44 100 47 320

108 117 116 235 124 722

Globale budgettaire impact

Jaar Aantal

patiënten

Incrementele kost Globale budgettaire

impact cabazitaxel vs.

mitoxantron Medicatie Administratie bijwerkingen

2012

2013

2014

293

315

338

5 906 435

7 502 065

8 049 835

80 575

157 500

169 000

108 117

116 235

124 722

6 095 127

7 775 800

8 343 557

- Opmerkingen door de CTG over de budgetimpact zoals voorgesteld door

de firma

Het feit dat 11% van de sterfgevallen toegeschreven aan prostaatkanker eigenlijk overleed o.w.v. een andere oorzaak, betekent nog niet noodzakelijk dat bij deze mensen geen gemetastaseerde prostaatkanker aanwezig zou zijn. Het aantal in aanmerking komende patiënten, en daardoor de budgettaire impact, werd dus waarschijnlijk onderschat Aangezien zowel mitoxantron als cabazitaxel in daghospitaal worden gebruikt zou eigenlijk de * prijs moeten worden gebruikt.

Het prijsverschil per cyclus ( a rato van 1 flacon cabazitaxel 60 mg of 1 flacon Xantrosin) dat door de firma wordt gehanteerd bedraagt (gebaseerd op de ** prijzen bedraagt dus 4064 – 141.98 = 3922.02 Euro

Het echte prijsverschil per cyclus ( a rato van 1 flacon cabazitaxel 60 mg of 1 flacon Xantrosin) gebaseerd op de * prijzen van 01/04/2011 is iets hoger bedraagt 4071.11 – 145.28 = 3925.83 Euro (weliswaar van de zelfde grootteorde).

4. Algemene conclusie Aanvraag tot terugbetaling (Klasse 1) van JEVTANA (cabazitaxel) 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie als onderdeel van een tweedelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoon refractaire prostaatkanker die progressie vertonen van de ziekte tijdens of na de behandeling met een chemotherapie op basis van docetaxel.

- Therapeutische waarde (gebaseerd op punten 3.3.1 et 3.3.2)

Werkzaamheid/Doeltreffendheid

In een open-label rechtstreekse vergelijking (TROPIC studie) met mitoxantron werd een statistisch significant effect vastgesteld in het voordeel van cabazitaxel voor wat betreft de globale overleving: de mediane overleving steeg van 12.7 naar 15.1 maand (hazard ratio van 0.70 (0.59 – 0.83), p<0.0001). Dit effect werd bevestigd in een groot aantal bijkomende analyses en werd eveneens opgetekend voor een aantal secundaire eindpunten aangaande progressievrije overleving, tijd tot tumorprogressie, globaal antwoord (wel enkel partiële antwoorden) en PSA-evolutie. Alhoewel de statistische significantie buiten kijf staat, is de grootte van het verschil eerder bescheiden: de mediane overleving stijgt met slechts 2.4 maand. De 18-maandsoverleving bedraagt 28% voor MTX en 39% voor de CBZ groep. De progressievrije overleving stijgt slechts met 1.4 maand van 1.4 naar 2.8 maand, maar de uiteindelijke progressievrije overleving na 12 maand bedraagt nog slechts 3% in de MTX groep, nauwelijks verschillend van de 5% opgetekend in de CBZ groep, en dit ondanks een duidelijke langere behandelingsduur met CBZ. In de secundaire eindpunten die betrekking hebben op pijn of de evolutie van de Performance Status werd geen significant voordeel opgetekend. Het effect op de levenskwaliteit werd niet onderzocht. Ook de NCI bestempelen het vastgestelde effect als bescheiden. (http://www.cancer.gov/clinicaltrials/results/cabazitaxel0310.)

Bijwerkingen

In vergelijking met mitoxantron was de incidentie van talrijke verschillende bijwerkingen duidelijk hoger onder cabazitaxel. (diarree, asthenie, anemie, nausea, braken, hematurie, buikpijn, koorts, dyspnee, perifere neuropathie, …) Maar vooral de sterke toename van neutropenie en febriele neutropenie wekt echter bezorgdheid. Blijkbaar zijn de bijwerkingen dosisgebonden.

Toepasbaarheid Net zoals mitoxantron., dient het gebruik van cabazitaxel gepaard te gaan met een zorgvuldige opvolging, vooral van de neutropenie en andere tekenen van myelosuppressie, maar eveneens van mogelijk ernstige overgevoeligheidsreacties. Ook de impact van braken en diarree op de vocht- en electrolytenbalans en nierfunctie dient te worden opgevolgd.

Gebruiksvriendelijkheid

Cabazitaxel wordt, na een tweestaps-verdunningsproces met een specifiek bijgevoegd oplosmiddel, toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken. mitoxantron. wordt verdund met glucose 5% of een fysiologische zoutoplossing en toegediend als een infuus van 30 minuten. De toediening van cabazitaxel dient te worden voorafgegaan (minstens 30 minuten) door een premedicatieschema met H1 en H2 antihistaminica en corticoïden. Anti-emetische preventie wordt eveneens aangeraden.

De beschikbaarheid van slechts één verpakkingsgrootte vergroot het risico op verspilling.

- Therapeutische meerwaarde versus alternatieven

Alhoewel de statistische significantie van de geobserveerde verschillen buiten kijf staat, is de grootte van het verschil eerder bescheiden: de mediane overleving stijgt met slechts 2.4 maand. De 18-maandsoverleving bedraagt 28% voor MTX en 39% voor de CBZ groep. De progressievrije overleving stijgt slechts met 1.4 maand van 1.4 naar 2.8 maand, maar de uiteindelijke progressievrije overleving na 12 maand bedraagt nog slechts 3% in de MTX groep, nauwelijks verschillend van de 5% opgetekend in de CBZ groep, en dit ondanks een duidelijke langere behandelingsduur met CBZ. Ook de NCI bestempelen het vastgestelde effect als bescheiden. Bovendien is er sprake van een duidelijk hogere incidentie van talrijke bijwerkingen, met vooral neutropenie en febriele neutropenie als zorgwekkend. Het effect op de levenskwaliteit werd niet onderzocht. Een therapeutische meerwaarde is daarom moeilijk te verdedigen. Voor de CHMP is het effect op de globale overleving vergelijkbaar met wat voor andere behandelingen van vergevorderde kankers kan worden vastgesteld. De slechte prognose en het gebrek aan alternatieven gaven voor haar de doorslag in de afweging van risico’s en voordelen.

- Farmaco-economie

De basecase geeft een ICER (kost per gewonnen levensjaar) van cabazitaxel t.o.v. mitoxantron. van 90.993 Euro.

Cost item (€): Cabazitaxel vs Comparator mitoxantron.

Incremental cost 31 365

Incremental LYs 0.345

ICER (Cost per LY) 90 993

In de meeste sensitiviteitsanalyses was de ICER van dezelfde grootteorde of zelfs hoger. De ICER onder de meer realistische tijdshorizon van 2 jaar bedraagt zelfs 150.301 Euro. Cabazitaxel kan dus moeilijk als een kosten-effectieve therapie worden beschouwd.

- Budget

De globale budgettaire impact (medicatie, administratie, behandeling van bijwerkingen) bedraagt 6.1 miljoen EUR voor 2012, 7.8 miljoen EUR in 2013 en 8.3 miljoen EUR in 2014. Waarschijnlijk gaat het hier om een onderschatting (o.w.v. onderschatting van het aantal in aanmerking komende patiënten).

5. Referenties waarop de evaluatie steunt

Chamberlain, J., et a., 1997. The diagnosis, management, treatment and costs of prostate cancer in England and Wales. * Dawson NA. Overview of treatment for advanced prostate cancer. UptoDate. January 2011 De Bono et al., 2010, Prednison plus Cabazitaxel or Mitoxantron for metastatic castration resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open label trial, Lancet, 376, 1147-1154 + Correspondence Lancet 2011 Heidenreich, A., et al., 2010. EAU guidelines on prostate cancer, http://www.uroweb.org/gls/pdf/Prostate%20Cancer%202010%20June%2017th.pdf * Heidenreich, A., et al.,. EAU guidelines on prostate cancer, Update January 2011 * Hussain & Dawson.Chemotherapy in castrate-resistant prostate cancer. UptoDate. January 2011 Jemal, A., et al., 2010. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 60, 277-300. Kish, J. A., et al., 2001. The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Control. 8, 487-95. Mohler et al., 2004, The androgen axis in recurrent prostate cancer, Clin Cancer Res, 10, 440-448. Mohler, J. L., 2010. The 2010 NCCN clinical practice guidelines in oncology on prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw. 8, 145. * NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prostate Cancer Version 1.2011 (13 Dec 2010) * NCI http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/prostate/HealthProfessional/page8 NICE, 2006. Docetaxel for the treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer - NICE Technology Appraisal Guidance. National Institute for Health and Clinical Excellence. Petrylak, D. P., et al., 2004. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantron and prednison for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 351, 1513-20. Petrylak, D. P., 2007. New paradigms for advanced prostate cancer. Rev Urol. 9 Suppl 2, S3-S12. * Scher et al. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008 Mar;26(7):1148-59. Tannock, I. F., et al., 2004. Docetaxel plus prednison or mitoxantron plus prednison for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 351, 1502-12. Wirth, M. P., 2007. Hormone-refractory prostate cancer: what have we learned? BJU Int. 100 Suppl 2, 56-9 Zelefsky et al., 2008, Cancer of the Prostate, In: De Vita VT et al., Principles and Practice of Oncology, 8th ed. Philidelphia: Lippincott-Raven, 1392-1452

* Referenties met een asterisk komen niet van de aanvragende firma

6. Vragen aan de firma (facultatief)

Graag de details betreffende de timing van de in de EPAR vermelde vergelijkende studie van de twee dosissen cabazitaxel (20 mg/m² vs. 25 mg/m²) in de tweedelijnsbehandeling van hormoonresistente gemetastaseerde prostaatkanker.

Graag uw commentaar aangaande het mogelijke gebruik in de gebeurlijke terugbetalingsvoorwaarden van de volgende tekst: (gebaseerd op de criteria voor CRPC zoals voorgesteld door de European Urology Association (versie 2011) en de PCWG2 (Scher 2008))

De specialiteit komt voor vergoeding in aanmerking als ze wordt toegediend in associatie met prednison in het raam van de behandeling van metastatische hormoon-refractaire prostaatkanker bij patiënten die progressie vertonen van de ziekte tijdens of na de behandeling met een chemotherapie op basis van docetaxel;

De patiënt beantwoordt hierbij aan elk van de volgende criteria:

Serum castratiespiegels van testosteron < 50 ng/dL of < 1.7 nmol/L

werd voorheen behandeld met flutamide (laatste behandeling minstens 4 weken geleden) of met bicalutamide (laatste behandeling minstens 6 weken geleden) of met secundaire hormoonmanipulatie

heeft minstens 3 cycli docetaxel ontvangen

heeft een ECOG van 0 tot 2

heeft tekens van ziekteprogressie: Drie opeenvolgende PSA stijgingen, met elk 1 week tussen, met een stijging van 2 maal 50% ten opzichte van de nadir PSA, bij een PSA > 2 ng/ml OF Progressie van botletsels (ontstaan van botmetastasen of 2 of meer nieuwe botletsels op botscan) OF Progressie van weke delenletsels volgens de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) criteria : een toename van minstens 20% en van minstens 5 mm van de som van de diameters van de meetbare letsels . (lymfekliermetastasen van < 2 cm komen niet in aanmerking) OF het verschijnen van ≥ 1 nieuwe viscerale of weke delen (inclusief lymfeklier) metastase

Dit rapport werd opgesteld rekeninghoudend met de Interne Kwaliteitsprocedure;

een tweede lezing door een onafhankelijke interne deskundige was van toepassing

voor dit rapport.