EEN COMPLEXE FRACTUUR VAN DE TIBIA EN FIBULA BIJ EEN ...

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2015-2016

EEN COMPLEXE FRACTUUR VAN DE TIBIA EN FIBULA BIJ EEN

ACTIEVE LABRADOR.

door

Jeroen VERSTREKEN

Promotoren: Professor. Dr. Geert Verhoeven Klinische casusbespreking

Dr. Evelien De Bakker in het kader van de Masterproef

© 2016 Jeroen Verstreken

Vrijwaringsclausule Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van

derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

Voorwoord Bij deze zou ik graag van de gelegenheid gebruik maken om enkele mensen te bedanken voor hun

steun en toeverlaat tijdens het schrijven van deze masterproef. Allereerst zou ik mijn promotor en

copromotor van harte willen bedanken voor het harde werk dat ze in dit project hebben gestoken om

me te begeleiden tot dit resultaat. De snelle feedback en tips waren onmisbaar bij het samenstellen

van deze masterproef. Daarnaast zou ik natuurlijk mijn familie willen bedanken die me door dik en dun

heeft gesteund in elk aspect van het werk en die na elke versie nog steeds even enthousiast hielpen

en een andere kijk boden op zaken waar ik over twijfelde. Dan rest mij nog om mijn vrienden en

collega- studenten te bedanken voor de steun, het luisterende oor en de second opinions die zij gaven

telkens wanneer ik deze nodig had.

UNIVERSITEIT GENT



EEN COMPLEXE FRACTUUR VAN DE TIBIA EN FIBULA BIJ EEN

ACTIEVE LABRADOR.

door

Jeroen VERSTREKEN

Promotoren: Professor. Dr. Geert Verhoeven Klinische casusbespreking

Dr. Evelien De Bakker in het kader van de Masterproef


Inhoudsopgave SAMENVATTING ..................................................................................................................................................... 1

INLEIDING ................................................................................................................................................................ 2

LITERATUURSTUDIE .............................................................................................................................................. 31.PREVALENTIEENETIOLOGIE............................................................................................................................................................32.SOORTENTIBIALEENFIBULAIREFRACTUREN...............................................................................................................................33.DIAGNOSTIEK......................................................................................................................................................................................3

Signalementenanamnese.....................................................................................................................................................33.1.Klinischonderzoek....................................................................................................................................................................43.2.Medischebeeldvorming..........................................................................................................................................................43.3.

4.BEHANDELINGSOPTIES......................................................................................................................................................................4Stabilisatieenwondbehandeling........................................................................................................................................44.1.Reductie.........................................................................................................................................................................................54.2.Fixatie.............................................................................................................................................................................................54.3.Complexetibialefracturen....................................................................................................................................................84.4.Fibulairefracturen....................................................................................................................................................................84.5.Invloedvandeanatomievandetibia...............................................................................................................................84.6.Amputatie.....................................................................................................................................................................................94.7.

5.POSTOPERATIEVENABEHANDELINGENOPVOLGING....................................................................................................................9Wondbehandeling,bandageringenspalken.................................................................................................................95.1.Postoperatieveactiviteit.........................................................................................................................................................95.2.Postoperatievecontroleenverwijderingvanhetimplant...................................................................................105.3.Medicatie....................................................................................................................................................................................105.4.

6.PROGNOSE.........................................................................................................................................................................................107.COMPLICATIES..................................................................................................................................................................................11

Delayedunionennonunion................................................................................................................................................117.1.Deformatieenstandafwijkingen.....................................................................................................................................127.2.Infectie.........................................................................................................................................................................................127.3.Compartimentsyndroom.....................................................................................................................................................137.4.Invloedvanlichaamsgewichtopcomplicaties..........................................................................................................137.5.

CASUS ................................................................................................................................................................... 141.SIGNALEMENT...................................................................................................................................................................................142.ANAMNESE........................................................................................................................................................................................143.KLINISCHONDERZOEKENPROBLEEMLIJST..................................................................................................................................144.DIFFERENTIAALDIAGNOSE..............................................................................................................................................................145.VERDEREONDERZOEKEN................................................................................................................................................................156.DIAGNOSE..........................................................................................................................................................................................157.BEHANDELING..................................................................................................................................................................................16

Preoperatievebehandeling................................................................................................................................................167.1.Reductieenfixatie..................................................................................................................................................................167.2.Chirurgieenpostoperatieveradiografie......................................................................................................................177.3.Postoperatievebehandelingenadvies..........................................................................................................................177.4.

8.PROGNOSE.........................................................................................................................................................................................189.OPVOLGINGENCONTROLE..............................................................................................................................................................18

Controlenaéénmaand........................................................................................................................................................189.1.Controlenatweemaanden................................................................................................................................................189.2.

DISCUSSIE EN BESLUIT ...................................................................................................................................... 19

REFERENTIELIJST ............................................................................................................................................... 22

BIJLAGEN .............................................................................................................................................................. 241.BIJLAGEI...........................................................................................................................................................................................242.BIJLAGEII..........................................................................................................................................................................................253.BIJLAGEIII........................................................................................................................................................................................264.BIJLAGEIV........................................................................................................................................................................................275.BIJLAGEV..........................................................................................................................................................................................28

Samenvatting Deze casus handelt over een fractuur van de rechter achterpoot bij een zeer actieve, jonge,

mannelijke labrador (1j) met overgewicht. Tijdens het spelen, doch zonder duidelijk trauma,

vertoonde de hond plots verlies van steunname op het achterste rechter lidmaat. Op

radiologisch onderzoek vertoonde de hond een complexe spiraalvormige fractuur met een

butterfly-fragment van het distale deel van de tibiale diaphyse en een fractuur van de fibula.

Na pijnstilling en tijdelijke stabilisatie via het aanbrengen van een Robert-Jones verband

werd osteosynthese toegepast. Na open reductie werd een LCP-plaat geplaatst in

combinatie met drie cerclage draden. Postoperatief werd een spalk aangelegd voor 2 weken

en werden pijnstillers en antibiotica voorgeschreven. Gedurende de helingsperiode werd

geopteerd voor lichte sedatie met Kalmivet© en gewichtscontrole werd aangeraden.

Ondanks predisposerende factoren, zoals hoge activiteit en zwaarlijvigheid, werden geen

ernstige complicaties vastgesteld bij controle na 4 en 8 weken. De patiënt kende een gunstig

herstel.

2

Inleiding Tibiale en fibulaire fracturen worden frequent gediagnosticeerd bij de hond. Deze fracturen gaan in

grote mate samen met traumata van de achterhand, in het bijzonder aanrijdingen. Los van deze

traumata kunnen echter ook andere pathologiëen zoals neoplasieën en nutritionele problemen

aanleiding geven tot een fractuur van de tibia en/of fibula. Dankzij de beperkte bespiering is de tibia

gepredisponeerd tot het optreden van open fracturen. Vooral diaphysaire tibiale fracturen worden

frequent gezien. Fibulaire fracturen gaan quasi altijd gepaard met ipsilaterale tibiale fracturen.

Afhankelijk van het type fractuur kan een gesloten of een open reductie uitgevoerd worden waarbij

zowel interne als externe fixatiemethoden toegepast kunnen worden. De keuze van de methode wordt

bepaald door het type fractuur, de patiënt en de eigenaar. Idealiter wordt een initiële stabilisatie van

de fractuur uitgevoerd in afwachting van de definitieve behandeling. Open fracturen dienen een

aangepaste behandeling te ondergaan. Postoperatieve nazorg, medicatie en opvolging van de

fractuurheling dienen te worden voorzien volgens het type patiënt en het type fractuur.

Deze masterproef handelt over een patiënt die werd aangeboden met acuut erg manken op de

rechter-achterpoot. Een complexe tibiale fractuur met een verplaatst butterfly-fragment en een

ipsilaterale fibulaire fractuur werden gediagnosticeerd. De klinische opwerking, behandeling en

uiteindelijke opvolging en nazorg zullen besproken worden.

In de voorafgaande literatuurstudie zal naast op de meest voorkomende fracturen van de tibia ook

ingegaan worden op de diagnostische aanpak van dergelijke patiënten en de verschillende

mogelijkheden van behandeling voor tibiale en fibulaire fracturen bij kleine huisdieren. De aandacht

zal tenslotte gevestigd worden op de mogelijke optredende complicaties bij dit type fracturen en hun

preventie en behandeling.

In de bespreking zal gefocust worden op de eigenschappen die de uiteindelijke keuze van de

behandelingsmethoden beïnvloeden. Met name het afwegen van het streven naar biologische

osteosynthese ten opzichte van het streven naar mechanische stevigheid en stabiliteit van de fixatie

zal hier worden verduidelijkt. Ook het gebruik van scoringssystemen met als doel het objectiveren van

het keuzeproces zal kort worden aangehaald.

3

Literatuurstudie 1. Prevalentie en etiologie Tibiale en fibulaire fracturen vertegenwoordigen 10% van alle fracturen en omvatten 20% van de

fracturen van de lange beenderen (Unger et al., 1990; Johnson et al., 1994; Seaman en Simpson,

2004; Piermattei et al., 2006; Tobias en Johnston, 2013). Tibiale en fibulaire fracturen zijn bij kleine

huisdieren meestal gelinkt aan een trauma zoals een aanrijding hoewel onderliggende pathologieën

zoals neoplasieën en nutritionele problemen steeds in acht moeten genomen worden (Fossum, 2013;

Tobias en Johnston, 2013).

2. Soorten tibiale en fibulaire fracturen Van de tibiale fracturen zijn diaphysaire fracturen het meest voorkomende type (prevalentie van meer

dan 70%) (Unger et al., 1990; Zaal, 1996; Tobias en Johnston, 2013). Men onderscheidt:

− Proximale fracturen. Deze fracturen komen frequenter voor bij dieren met een immatuur skelet

(Boone et al., 1986; Zaal, 1996; Piermattei et al., 2006; Tobias en Johnston, 2013). Vooral

physaire fracturen (Salter Harris type I en II fracturen) komen voor, gevolgd door avulsiefracturen

van de tuberositas tibiae en metaphysaire fracturen. In minder mate ziet men epiphysaire

fracturen, complexe fracturen en intra-articulaire fracturen (Unger et al., 1990; Piermattei et al.,

2006; Tobias en Johnston, 2013).

− Diaphysaire fracturen. Mid-diaphysair komen het meest frequent voor, zowel complete fracturen

als groenhout fracturen (Boone et al., 1986; Seaman en Simpson, 2004; Tobias en Johnston,

2013). Vooral spiraalvormige, schuine en complexe fracturen worden gezien (Unger et al., 1990;

Piermattei et al., 2006).

− Distale fracturen.Ter hoogte van de distale tibia komen naast metaphysaire en physaire fracturen

ook malleolaire fracturen en epiphysaire fracturen voor (Seaman en Simpson, 2004). 28% van

deze fracturen zijn intra-articulair (Unger et al., 1990; Tobias en Johnston, 2013).

− Fibulaire fracturen. Deze komen meestal samen voor met tibiale fracturen (Seaman en Simpson,

2004).

Open fracturen ter hoogte van de tibia en fibula vertonen prevalenties van 12% en 37% bij diaphysaire

respectievelijk distale fracturen (Boone et al., 1986; Tobias en Johnston, 2013). Deze beenderen zijn

hiertoe gepredisponeerd door de geringe hoeveelheid omliggend weefsel (Fossum, 2013).

3. Diagnostiek

Signalement en anamnese 3.1.

Vooral dieren jonger dan één jaar worden aangeboden. Fracturen van de lange beenderen ten

gevolge van traumata worden meer aangetroffen bij mannelijke dieren. Een raspredispositie blijkt niet

aanwezig. De anamnese vermeldt tenslotte vaak een trauma gevolgd door compleet verlies van

steunname (Phillips, 1979; Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013).

4

Klinisch onderzoek 3.2.

Een typische bevinding op inspectie is het complete verlies van steunname op het lidmaat. Bij palpatie

kan pijn, zwelling en/of crepitatie worden uitgelokt. Bijkomend neurologisch onderzoek kan een

abnormale proprioceptie aan het licht brengen. Dit laatste is meestal te wijten aan pijn (Fossum,

2013). Bij een voorgeschiedenis van trauma dient het dier volledig te worden onderzocht om schade

aan andere orgaanstelsels en lichaamsdelen vast te stellen (Fossum, 2013).

Medische beeldvorming 3.3.

Bij zware traumata dient idealiter een radiografie van de thorax te worden genomen. Bij aanrijdingen

die gepaard gaan met fracturen werden immers hoge percentages aan thoraxtraumata vastgesteld.

Longcontusie, pneumothorax en pneumomediastinum worden hierbij het vaakste gediagnosticeerd

(Sigrist et al., 2004). Bloedonderzoek kan hierbij gebruikt worden om orgaanschade aan de

abdominale organen op te sporen. Ter uitsluiting van onderliggende pathologieën en ter beoordeling

van de schade (bot en weke delen) dienen twee orthogonale opnamen van de vermoedelijk

aangetaste regio (inclusief de twee aanpalende gewrichten) te worden gemaakt. Een radiografie van

het contralaterale lidmaat kan gebruikt worden als controle en als hulp voor het opstellen van een

behandeling. Via stressopnamen kunnen tenslotte malleolaire fracturen en instabiliteit van de

gewrichten worden aangetoond. Sedatie of anesthesie is aangewezen bij erge pijn (Fossum, 2013;

Tobias en Johnston, 2013).

4. Behandelingsopties

Stabilisatie en wondbehandeling 4.1.

Om verdere schade aan de omliggende weefsels te

voorkomen en de fragmenten te immobiliseren dient

de fractuur zo snel mogelijk te worden

gestabiliseerd. Door de beperkte omringende

weefsels ter hoogte van de tibia en fibula kunnen

makkelijk open fracturen ontstaan (Piermattei et al.,

2006; Seaman en Simpson, 2004; Tobias en

Johnston, 2013).

Bij open fracturen is wondverzorging noodzakelijk, bestaande uit het scheren van de wonden rondom,

het reinigen en eventueel verwijderen van debris van de wonden. Er wordt best een staal genomen

voor antibiogram en cultuur. Vervolgens wordt best voor verplaatsing een verband aangebracht ter

bescherming tegen contaminatie en verder bloedverlies (Seaman en Simpson, 2004; Piermattei et al.,

2006; Fossum, 2013). De fractuur kan vervolgens door het aanleggen van een (gemodificeerd)

Robert-Jones verband gestabiliseerd worden (fig.1) en beschermd worden tegen contaminatie tot de

operatieve orthopedische ingreep (Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013).

Figuur. 1. Wijze van aanleg van een Robert-Jones verband. Stap B en C dienen idealiter twee maal te worden uitgevoerd (naar Nunamaker, 1985)

5

Reductie 4.2.

Reductie kan zowel op open als gesloten wijze. De keuze tussen deze technieken hangt sterk af van

het type fractuur en patiënt. Gesloten reductie (al dan niet met gebruik van transfixatiemateriaal) wordt

geprefereerd bij fracturen zonder verplaatsing en bij niet anatomisch reduceerbare fracturen. Deze

techniek kent kortere operatie- en anesthesie-tijden en laat een beter behoud van doorbloeding en

omliggende weke delen toe. Appositie van de fractuurdelen is echter moeilijker en er kunnen geen

implantaten worden aangebracht (Seaman en Simpson, 2004; Fossum, 2013).

Fixatie 4.3.

Spalken of gipsen 4.3.1.

Spalken worden liefst enkel gebruikt bij stabiele fracturen met weinig of geen verplaatsing en die

gesloten kunnen worden gereduceerd. Dieren met een immatuur skelet genieten de voorkeur. Deze

technieken worden dan ook vooral gebruikt bij groenhoutfracturen en bij fracturen waarbij behoud van

lengte wordt gegarandeerd door een intacte fibula (Zaal M.D. 1996; Seaman en Simpson, 2004;

Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013). Voor een goede immobilisatie

dienen beide aanpalende gewrichten te worden betrokken waardoor vooral distale diaphysaire

fracturen in aanmerking komen. Dieren met korte poten of sterke bespiering vormen een technisch

probleem (Seaman en Simpson, 2004; Piermattei et al., 2006; Tobias en Johnston, 2013).

Vooraleer een spalk of gips aangelegd wordt, dient men de andere ledematen van het dier te

evalueren. Het dier dient immers zijn gewicht te kunnen dragen met behulp van de resterende

ledematen (Fossum, 2013). Tenslotte worden spalken ook gebruikt als extra ondersteuning na interne

fixatie. Hiervoor worden vaak tweezijdige spalken gebruikt die makkelijk afneembaar zijn voor

wondcontrole en -behandeling (Fossum, 2013).

Externe fixatie 4.3.2.

Externe fixatie kan toegepast worden bij gesloten of gelimiteerde open reductie van een tibia fractuur.

Bovendien zijn externe fixatoren bruikbaar bij open fracturen waarbij de fractuurhaard een minimale

bedekking heeft door weke delen. Hierbij wordt de fractuurhaard niet verder geïnvadeerd. Deze

eigenschappen vormen samen met de minimale verstoring van de periosseuze doorbloeding in

vergelijking met interne fixatoren een groot pluspunt wanneer biologische osteosynthese wordt

nagestreefd. Hiernaast bieden deze fixatoren een betere toegang tot de omliggende weke delen voor

mogelijke nazorg (Roush., 1992; Johnson., 1996; McGrath en Royston, 2003; Puerto en Aronson,

2004; Piermattei et al., 2006). Naargelang het type en de lokalisatie van de fractuur, het signalement

van de patiënt, de eigenaar en de ervaring van de chirurg wordt de keuze van de fixatiemethode

gemaakt (fig.2.) (Seaman en Simpson, 2004).

6

4.3.2.1. Types externe fixatie

− Type I fixatoren bevinden zich mediaal van het lidmaat (Peirmattei et al., 2006).

• Type IA fixatoren bieden de minste stabiliteit en worden vaak gebruikt in combinatie met een

Intramedullaire pin (IM-pin). Deze fixatoren lenen zich goed voor de behandeling van tibiale

fracturen bij immature dieren en bij segmentale, eenvoudige fracturen (Anderson et al.,

2003; Seaman en Simpson, 2004). Ook fracturen met wedge-fragmenten waar er nog een

deel van het gewicht door het lidmaat zelf kan worden gedragen kunnen op deze wijze

worden behandeld (Piermattei et al., 2006).

• Type IB fixatoren worden gebruikt bij zowel reduceerbare als niet-reduceerbare complexe,

oblique of spiraalvormige diaphysaire fracturen (Johnson, 1994; Seaman en Simpson,

2004).

− Type II fixatoren worden vaak toegepast op meer complexe niet-reduceerbare fracturen waar de

fixator het volledige gewicht dient te dragen. De transfixatiepinnen kunnen gebruikt worden voor

het aligneren van de fractuurdelen bij gesloten of minimale geopende reductie. Een nadeel is

echter het noodzakelijke aantasten van spierweefsel (Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013).

− Type III fixatoren worden omwille van hun goede stabiliserende werking en rigiditeit vooral

gebruikt bij breuken waarbij het dragen van gewicht compleet door de fixator moet overgenomen

worden (Harari et al., 1996).

− Circulaire fixatoren bieden de mogelijkheid om complexe niet-reduceerbare fracturen op gesloten

wijze te behandelen (Fossum, 2013). Daarnaast kunnen ze gebruikt worden voor het stabiliseren

van fracturen van de proximale en distale tibia waarbij één van beide segmenten kort is

(Anderson et al., 2003; Tobias en Johnston, 2013). Ondanks de goede weerstand tegen flexie

biedt dit type fixator het voordeel dat lichte axiale instabiliteit aanwezig blijft. Dit laatste wordt

verondersteld de biologische osteosynthese te verbeteren/stimuleren (McGrath en Royston,

2003; Fossum, 2013). Tevens is het mogelijk stelselmatig draden te verwijderen uit het

framewerk waardoor de fractuurplaats meer kan worden betrokken in het dragen van het gewicht

(McGrath en Royston, 2003). Een grondig preoperatieve planning en nabehandeling zijn

vereisten bij plaatsing van dit type fixatoren (Fossum, 2013).

Figuur. 2.: Types van externe fixatoren: type Ia (A), type Ib (B), type II (C), type III (D), en circulaire fixatoren (E) (naar Smith, 1985).

7

Interne fixatie 4.3.3.

4.3.3.1. Intramedullaire pinnen

Intramedullaire pinnen (IM-pinnen) worden door hun gebrek aan rotationele en axiale weerstand liefst

niet alleen gebruikt (Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013). Dwarse en

schuine fracturen met een relatief kort fractuuroppervlak dienen verstevigd te worden via een spalk,

terwijl lange schuine fracturen (langer dan tweemaal de diameter van het bot), spiraalvormige

fracturen en fracturen met wedge-fragmenten dienen verstevigd te worden met cerclagedraden of lag-

screws (Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013). Tenslotte kunnen deze net

zoals pinnen bij externe fixatie worden ingevoerd via een plek die niet betrokken is in de fractuurhaard

of wonde (McGrath en Royston, 2003). Of het mergkanaal dient te worden uitgeboord alvorens de pin

te plaatsen is een punt van discussie. Dit brengt praktische voordelen met zich mee. Zo kan een pin

met een grotere diameter en aldus grotere stevigheid en weerstand tegen buigkrachten worden

ingebracht (Kessler et al, 1986). Dit verkleint ook de ruimte tussen nagel en bot ter hoogte van de

fractuurhaard waardoor de zijdelingse schuifspanning (“shear”) wordt geminimaliseerd (Anglen en

Blue, 1995; Steiner et al., 2014). De uniforme diameter van het kanaal maakt daarbij een grotere

bot/nagel-contactoppervlakte mogelijk wat de stabiliteit van het geheel ten goede komt. Naast langere

operatietijden brengt het proces van uitboren echter ook grote mate van schade toe aan de endostale

doorbloeding en de bloedvoorziening van de cortex (Klein et al., 1990; Anglen en Blue 1995; Kessler

et al. 1986). Sommige studies toonden echter een verhoogde periostale doorbloeding aan na uitboring

waardoor de heling bevorderd werd (McGrath en Royston, 2003). Andere negatieve aspecten zijn de

hoge druk die door de nagel kan worden uitgeoefend, het ontstaan van vetemboli en obstructies

gevormd door stof, necrose van botweefsel door hitteschade en het voorkomen van hogere

percentages aan infecties wanneer reaming wordt toegepast op open fracturen (Klein et al., 1990).

4.3.3.2. Interlocking nails

Interlocking-nails kunnen door hun betere axiale en rotationele stabiliteit in vergelijking met een IM-pin

alleenstaand gebruikt worden bij enkelvoudige en complexe instabiele fracturen. Wanneer adequate

reductie onmogelijk is kunnen grote breukvlakken overbrugd worden (Fossum, 2013). Door de

beperkte torsionele stabiliteit wordt enkelvoudig gebruik echter afgeraden bij instabiele fracturen

(McGrath en Royston, 2003; Pfeil et al., 2005; Tobias en Johnston, 2013). Deze laatste blijkt echter

nog steeds beter dan bij plaatfixatie (Duhautois, 2003). Een belangrijke voorwaarde voor het gebruik

van dit type fixator is de aanwezigheid van voldoende grote proximale en distale segmenten voor de

plaatsing van 2 schroeven die 2cm van de botranden verwijderd moeten geplaatst worden. Fracturen

met een groot schuin oppervlak kunnen in combinatie met cerclagedraden gefixeerd worden

(Piermattei et al., 2006). De nagel kan geplaatst worden na gesloten of minimale open reductie en

door het aanbrengen van de dwarse nagels is uitboren van het mergkanaal minder noodzakelijk dan

bij IM-pinning (McGrath en Royston, 2003; Piermattei et al., 2006). In vergelijking met plaatfixatie

wordt de periostale doorbloeding in mindere mate aangetast (Duhautois, 2003).

8

4.3.3.3. Plaatfixatie

Plaatfixatie is zeer geschikt ter behandeling van diaphysaire fracturen omwille van de goede stabiliteit

die wordt bekomen (Dudley et al., 1997; Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013; Tobias en Johnston,

2013). Ter verdere bescherming tegen buigkrachten bij complexe, niet-reduceerbare fracturen kunnen

deze platen in combinatie met een IM-pin gebruikt worden (Pfeil et al., 2005; Piermattei et al., 2006).

In vergelijking met interlocking-nails veroorzaakt plaatsing van deze techniek echter meer schade aan

de omliggende weke delen en wordt de bloedvloei sterker aangetast waardoor de biologische

osteosynthese wordt benadeeld (Duhautois, 2003; Piermattei et al., 2006).

Complexe tibiale fracturen 4.4.

Wanneer fracturen zeer complex zijn of niet-reduceerbaar zijn dient de belasting van dit lidmaat

grotendeels tot volledig te worden overgenomen door de fixatiematerialen. Hier wordt het gebruik van

interlocking nails, buttress of bridging botplaten en type II fixatoren aangeraden, al dan niet in

combinatie met andere technieken (Duhautois, 2003; Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013).

Fibulaire fracturen 4.5.

Fracturen van de fibulaire diaphyse worden meestal niet hersteld, tenzij problemen voorkomen met de

collaterale banden en bij grote hondenrassen waarbij de fibula na fixatie als extra stabilisatie dienst

doet (Seaman en Simpson, 2004). Plaatfixatie, IM-pinfixatie en lag-screws zijn behandelingsopties

voor dit type fracturen (Tobias en Johnston, 2013; Misaghi et al., 2015).

Invloed van de anatomie van de tibia 4.6.

Omwille van de S-vorm van de tibia mogen IM-pinnen niet meer dan de helft van de medullaire ruimte

bedragen om zo een deformatie van de tibia te voorkomen (Seaman en Simpson, 2004; Piermattei et

al., 2006). De laterale zijde van de tibia is hiernaast onderhevig aan een grotere draagkracht dan het

mediale deel. Bij onvolledige reductie van de laterale cortex zal een mediaal geplaatste plaat aan

hogere krachten worden blootgesteld (Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013). Dit probleem kan

worden opgevangen door het aanbrengen van greffes, het plaatsen van een IM-pin of het gebruik van

externe fixatie (Piermattei et al., 2006).

De minimale bespiering ter hoogte van het distale cranio-mediale deel van de tibia heeft tot gevolg dat

aangelegde plaatfixaties slechts bedekt worden door een geringe hoeveelheid weefsels. Hierdoor

kunnen irritatie, koude overgevoeligheid en complicaties op deze plekken optreden (Fossum, 2013).

Open fracturen bemoeilijken deze situatie nog verder. Bijkomend zorgt de minimale bespiering voor

een minimale extraosseuze doorbloeding (Fossum, 2013). Een voordeel is dan weer dat het plaatsen

van een fixator eenvoudiger wordt. Door de beperkte ruimte en de aanwezigheid van het interosseuse

ligament dienen cerclagedraden ter hoogte van de distale helft van de tibia vaak ook rondom de fibula

te worden aangebracht (Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013).

9

Amputatie 4.7.

Wanneer het redden van het lidmaat niet mogelijk is of tegenaangewezen is voor de algemene

gezondheid van het dier dient amputatie te worden overwogen. Amputatie wordt doorgaans

overwogen bij ernstige, onherstelbare schade aan bot, weke delen, bloedtoevoer of perifere zenuwen.

Anderzijds dient amputatie te worden overwogen bij onderliggende pathologieën die een bedreiging

vormen voor de gezondheid van de patiënt zoals oncontroleerbare infecties of neoplastische

processen. Aandoeningen die na behandeling aanleiding geven tot een ernstige handicap zoals

ernstige artrose dienen ook kritisch te worden geëvalueerd. Tenslotte spelen ook de financiële

mogelijkheden en medewerking van de eigenaar een rol in de beslissing (Tobias en Johnston, 2013).

5. Postoperatieve nabehandeling en opvolging

Wondbehandeling, bandagering en spalken 5.1.

Open wonden dienen correct te worden verzorgd. Bij een externe fixator dient het materiaal van de

huid beschermd te worden door middel van gaasjes. Rondom het geheel kan een verband worden

aangelegd dat wekelijks dient te worden vervangen. De intredeplaats van de pinnen in de huid dient

dagelijks te worden gereinigd en ontdaan van korstvorming (Zych, 2012; Fossum, 2013; Tobias en

Johnston, 2013). Na verwijdering van fixatoren kan het lidmaat nog gedurende een tijd beschermd

worden door het aanbrengen van een verband of spalk. Bij gebruik van interne plaatfixatie kan een

zacht verband worden aangelegd (Fossum, 2013).

Wanneer het dier behandeld wordt met een spalk dienen de plaatsing ervan, de huid onder en rond de

spalk of bandage evenals verwondingen (al dan niet aanwezig voor het spalken) regelmatig te worden

gecontroleerd door zowel de dierenarts als de eigenaar (Tobias en Johnston, 2013). De eigenaar

dient naast de beweeglijkheid van de spalk of het verband ook de staat van het lidmaat te controleren.

De tenen dienen meermaals per dag te worden gecontroleerd op zwelling, gespreide positie, warmte,

afwijkende geur, vochtigheid (eventuele etterproductie of vuil) en ongemak bij palpatie. Het

spalkverband of de bandage dient ten allen tijde proper en droog te worden gehouden. Bij afwijkingen

dient de eigenaar contact op te nemen met de dierenarts (Weinstein en Ralphs, 2004).

Postoperatieve activiteit 5.2.

De eerste 2 weken postoperatief dient de patiënt te worden weerhouden van zware belasting. Indien

dit niet haalbaar is kan een sling gebruikt worden bij interne fixatoren (Piermattei et al., 2006). Tot 6

weken postoperatief dient vervolgens de beweging van de patiënt te worden gelimiteerd tot

gecontroleerde bewegingen aan de leiband (4-6 weken, traag opbouwend tot 3-4 weken na klinische

heling) (Johnson, 1996; Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013). Extra aandacht dient te worden

geschonken aan externe fixatoren om tractie te voorkomen. Een bandage kan worden aangelegd ter

bescherming (Fossum, 2013).

10

Postoperatieve controle en verwijdering van het implant 5.3.

Postoperatief dient de correcte positionering van de fractuur en implantaten te worden gecontroleerd

via RX (radiografie) (Fossum, 2013). Radiografische controle dient vervolgens te worden herhaald op

6 weken (4-6 bij jonge dieren, 6-8 bij oudere dieren) (Piermattei et al., 2006; Fossum, 2013; Tobias en

Johnston, 2013). Bij gebruik van externe fixatie kan partiële destabilisatie van de fractuur overwogen

worden ter stimulatie van de beenremodellering indien voldoende overbrugging van de cortices wordt

waargenomen. Bij complete overbrugging kunnen externe fixatoren worden verwijderd (McGrath en

Royston, 2003). Interlocking-nails zonder complicaties dienen niet te worden verwijderd. IM-pinnen

worden verwijderd na heling en indien nodig kan de plaat verwijderd worden na botheling (Fossum,

2013).

Het verwijderen van plaatfixatie kan plaatsgrijpen omwille van het optreden van complicaties zoals

mechanische irritatie, fracturen, delayed- of nonunion, implantfalen, osteoporotische veranderingen

van het bot, hypersensitiviteit voor het gebruikte metaal, ongemak door koudegeleiding, infecties of

steriele ontstekingsreacties. Platen kunnen ook preventief verwijderd worden om het optreden van

ontstekingsreacties, infecties of tumorale ontaarding van het bot te vermijden. De aanwezigheid van

metalen platen vormt immers een gunstig milieu voor de vorming van biofilms (Peterson, 2005,

Trampuz en Widmer, 2006). De oorsprong van deze pathogenen kan zowel hematogeen zijn als

exogeen door inoculatie. Doorgaans wordt een plaat die nog vast zit bij infectie slechts verwijderd op

het moment dat geen immobilisatie meer nodig is (Piermattei et al., 2006). Andere problemen die

kunnen optreden zijn carcinogene effecten en groeiproblemen bij overbrugging van de groeiplaten.

Fractuurgeassocieerde sarcoma’s werden in verband gebracht met plaatfixaties, gewijzigde

bothelingspatronen en infecties (Piermattei et al., 2006). Verwijdering van de plaatfixatie brengt echter

ook praktische nadelen met zich mee zoals de nood aan en risico’s van een extra operatie en

anesthesie. Tevens is er het risico dat de plaat op een te vroeg stadium wordt verwijderd of dat het bot

breekt door aantasting van de cortex (bv. schroefgaten) (Peterson, 2005; Piermattei et al., 2006).

Medicatie 5.4.

Naast postoperatieve pijnmedicatie kan behandeling met antibiotica aangewezen zijn (vooral bij open

fracturen). Bij het optreden van infecties (pre- of postoperatief) worden antibiotica afgestemd op basis

van een cultuur/antibiogram (Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013).

6. Prognose Algemeen is de prognose na correcte fractuurreductie, -fixatie en -nabehandeling gunstig. Enkel 4,1%

nonunion wordt gerapporteerd (Boone et al., 1986; Fossum, 2013; Tobias en Johnston, 2013). Herstel

na fixatie is echter zeer variabel en bedraagt naargelang de leeftijd van het dier gemiddeld tussen de

3 en de 20 weken waarbij oudere dieren beduidend langere helingstijden vertonen (Johnson, 1996;

Tobias en Johnston, 2013). Open fractuurhaarden die gepaard gaan met grootschalige schade aan de

weke delen vragen langdurige behandeling (McGrath en Royston, 2003).

11

7. Complicaties

Delayed union en nonunion 7.1.

Het voorkomen van laattijdige of uitblijvende heling is een goed gekende complicatie na

osteosynthese of spalken. Naast onvoldoende initiële stabilisatie is het vroegtijdig weghalen van een

fixator (bij onvoldoende overbrugging van de cortices) een belangrijke oorzaak (Zych, 2012; Tobias en

Johnston, 2013). Partiële of volledige tenietdoening van reductie en mechanisch falen van het implant

zijn andere gevolgen. Intra- en idealiter ook postoperatieve controle van de stabiliteit van het frame bij

externe fixatie dient te worden uitgevoerd om deze problemen te voorkomen. Postoperatieve

radiografische controle is aangewezen, vooral bij moeilijk rustig te houden patiënten (Bibbo en

Brueggeman, 2010; Zych, 2012). Het punt van aanhechting van een externe fixator is het belangrijkste

punt inzake de stijfheid en aldus de stabilisatie van het frame en het bot. Aantasting van deze

aanhechting heeft grootschalige gevolgen voor de stabiliteit van het geheel en kent verscheidene

mogelijke oorzaken zoals infectie, overbelasting van de pin, osteopenie en thermische schade of

fouten bij aanbrengen. Of infectie oorzaak of gevolg is van het loslaten van deze aanhechting is een

punt van discussie (Zych, 2012). Andere factoren die deze complicaties kunnen teweegbrengen zijn

onvoldoende steunname, gapvorming door reductie, osteotomie of botverlies, infectie, ernstige

verstoring van de bloedvloei of het periost (door fixatie of trauma), algemeen verzwakte patiënten en

overmatige stabilisatie (Zych, 2012; Tobias en Johnston, 2013).

De ideale fixatie zorgt voor een compromis tussen behoud van reductie en stabiliteit enerzijds en de

mogelijkheid tot beperkte belasting en beperkte instabiliteit anderzijds (Zych, 2012). Axiale

microbewegingen zouden aanleiding geven tot stimulatie van de botheling via het uitoefenen van

tractie en aldus spanning op de buitenzijden van de callus, terwijl de stamcellen centraal in het

callusweefsel compressie ondergaan (beide deformatie of “strain”). De stress die hierdoor op deze

cellen wordt uitgeoefend zou chondrogenese en de aanmaak van botweefsel stimuleren. Overmatige

stress op deze cellen heeft echter negatieve gevolgen. Bij “stress protection” of overmatige rigiditeit

van de fixatie daarentegen worden de bovengaande stimuli geminimaliseerd. Botweefsel wordt aldus

in mindere mate gestimuleerd tot botheling waardoor deze in gebreke kan blijven (Zych, 2012; Tobias

en Johnston, 2013). Zijdelingse bewegingen parallel aan het vlak van de fractuur zouden echter

aanleiding geven tot schuifspanning (“shear”) dewelke nefast is voor weefsels en aanleiding geeft tot

vertraagde botheling (Augat et al., 2003; Tobias en Johnston, 2013).

Tenslotte kan een delayed- of nonunion ook optreden bij beschadiging van de doorbloeding van de

fractuur (Tobias en Johnston, 2013). Dit kan zowel preoperatief (door trauma van buiten-of binnenuit)

als intra-operatief (door invasie van de fractuurhaard bij het plaatsen van fixatiemateriaal of bij open

reductie) optreden. Vroegtijdige stabilisatie door het plaatsen van Robert-Jones verbanden, voldoende

afstand van implantaten zoals pinnen en schroeven ten opzichte van de fractuurhaard en gebruik van

minimaal invasieve technieken dienen dit tegen te gaan en de biologische osteosynthese te

bevorderen (McGrath en Royston, 2003; Tobias en Johnston, 2013).

12

Deformatie en standafwijkingen 7.2.

Vervorming van de tibia (rotationeel of angulaire deformatie) kent verscheidene oorzaken. Een eerste

oorzaak is het verkeerdelijk gebruik van een implant waardoor de tibia een abnormale vorm

aanneemt. Om dit te vermijden dienen platen voor fixatie te worden aangepast aan de vorm van de

tibia en dient de diameter van IM-pinnen kleiner te zijn dan de helft van de diameter van het

medullaire kanaal (Seaman en Simpson, 2004; Piermattei et al., 2006; Tobias en Johnston, 2013).

Een andere oorzaak is het gebrek aan reductie van de tegenoverliggende cortex (vooral de laterale)

bij plaatfixatie, waardoor (vooral mediaal) geplaatste platen aan grote hoeveelheden stress worden

blootgesteld (Tobias en Johnston, 2013). Standafwijkingen door schade aan de groeiplaat ter hoogte

van de tuberositas tibiae of de proximale groeiplaat zijn eerder zeldzaam (Tobias en Johnston, 2013).

Verkorting van het lidmaat is een risico dat in acht moet worden genomen bij het gebruik van spalken.

Dit in het bijzonder wanneer deze worden aangebracht bij spiraalvormige of schuine fracturen

(McGrath en Royston, 2003). Bij het ontzwellen van het lidmaat kan de fixatie losser komen te zitten

waardoor de stabilisatie van de fractuurhaard in het gedrang komt. Reductie van de fractuurdelen kan

hierdoor worden teniet gedaan. Radiografische herevaluatie kan hier een oplossing bieden (McGrath

en Royston, 2003).

Infectie 7.3.

Naast de introductie van kiemen via open

fracturen, hematogene spreiding en uitbreiding van

infecties uit de omliggende weke delen, spelen

fixatoren een belangrijke rol als oorzaak van

infecties (fig.3.) (Scherping en Aaron, 2007; Tobias

en Johnston, 2013). Externe fixatoren krijgen vaak

te maken met infectie ter hoogte van de plaatsen

waar de pinnen het bot binnendringen (McGrath en

Royston, 2003). Dagelijkse controle en reiniging

van de intredegaten in de huid is sterk aangeraden

(Fossum, 2013). De kans op het optreden van

infecties is hierbij groter wanneer pinnen doorheen

grote spiermassa’s dienen te treden (Zych, 2012).

De minimale bedekking van grote delen van de tibia door spieren is hierbij aldus een voordeel (Zych,

2012; Fossum, 2013).

Infectie bij het gebruik van IM-pinnen of interlocking-nails kan erge proporties aannemen daar door

inbrengen en verspreiding van pathogenen via de pin of verspreiding van pathogenen aanwezig op de

fractuurhaard bij open fracturen. Het ganse mergkanaal kan worden aangetast (McGrath en Royston,

2003).

Figuur. 3. Schematische weergave van het voorkomen van de verschillende complicaties bij vier fixatiemethoden. Plaatfixaties vertoonden in deze studie beduidend meer infecties dan fixaties met andere methoden (Uit Coles en Gross. 2000).

13

Eén van de belangrijkste complicaties bij plaatfixatie is het voorkomen van sepsis als gevolg van

wondinfecties en necrose. De tibia is hiertoe gepredisponeerd met zijn minimale bedekking door weke

delen. De mate van voorkomen van deze complicaties wordt deels geweten aan de invasiviteit van

plaatfixatie. In tegenstelling tot bij fixatie met externe fixatoren moet het bot en eventueel de

fragmenten van de fractuurhaard zelf immers worden blootgelegd (Coles en Gross, 2000; McGrath en

Royston, 2003). De introductie van minimaal invasieve plaatfixatie en het afstappen van de nood aan

volledige anatomische reductie bij complexe fracturen hebben hier voor verbetering gezorgd (McGrath

en Royston, 2003).

Compartimentsyndroom 7.4.

Bij toename van de druk binnen een weefselcompartiment kan deze druk de bloedvloei binnen dit

compartiment onderdrukken. Dit verschijnsel wordt het compartimentsyndroom genoemd en gaat

gepaard met ernstige pijn en weefselnecrose door ischemie (McGrath en Royston, 2003). Het

compartimentsyndroom wordt met incidenties tussen de 1% en 29% frequent waargenomen bij tibiale

fracturen bij de mens (Gourgiotis et al., 2007). Behandeling van deze complicatie bestaat uit het

uitvoeren van een fasciotomie en debridering van eventueel necrotisch materiaal (McGrath en

Royston, 2003).

Invloed van lichaamsgewicht op complicaties 7.5.

Bij een te hoog lichaamsgewicht van de patiënt wordt een grotere hoeveelheid gewicht opgevangen

door het lidmaat en hiermee ook door het fixatiemateriaal. Hierdoor vergroot het risico op implantfalen

en problemen met de botheling indien de behandeling niet wordt aangepast (Burrus et al., 2015). Het

voorkomen van hogere ratio’s van nonunion bij obese patiënten wordt echter niet enkel toegeschreven

aan mechanische factoren. Ook biologische factoren zouden hierbij een rol spelen. Mindere mate van

callusvorming en verminderde torsionele stabiliteit bij callusvorming werden teruggevonden bij het

diabetes model van muizen met obesitas (Brown et al., 2005; Burrus et al., 2015). In de humane

geneeskunde werden naast nonunion significant meer complicaties teruggevonden bij mensen met

obesitas. Het risico op infectie wordt vooral in verband gebracht met langere operatietijden (Burrus et

al., 2015). Ook ligwonden komen meer voor bij patiënten met obesitas (Burrus et al., 2015).

14

Casus 1. Signalement

− Species: Hond; Ras: Labrador Retriever; Geslacht: Mannelijk intact; Leeftijd: 1 jaar oud;

Gewicht bij aanbieden: 40 kg.

2. Anamnese De hond in kwestie is een zeer actieve Labrador van één jaar oud. Tijdens het spelen de dag voor het

aanbieden vocaliseerde de hond tijdens het spel. Vanaf dit moment (acuut) vertoonde de patiënt

volledig verlies van steunname op zijn rechter-achterpoot. Bij consultatie bij de eigen dierenarts werd

reeds een radiografische opname genomen waarop een multipele, complexe fractuur van het distale

deel van de rechter tibia werd gediagnosticeerd. Deze fractuur vertoonde tevens verplaatsing. Na dit

onderzoek werd de patiënt per injectie behandeld met Metacam® (meloxicam) en werd een tijdelijk

Robert-Jones verband aangelegd rondom het aangetaste lidmaat. De patiënt werd vervolgens

doorgestuurd naar de Faculteit Diergeneeskunde voor verdere behandeling. Hier was de patiënt nog

steeds alert, at en dronk goed en vertoonde geen afwijkingen tijdens urineren en defeceren.

3. Klinisch onderzoek en probleemlijst Behalve een verhoogde body condition score van 8/9 werden geen afwijkingen gevonden op

algemeen klinisch onderzoek.

Andere kenmerken van belang: Jong dier van een groot ras.

Probleemlijst:

− Acuut verlies van steunname ter hoogte van de rechter-achterpoot tijdens spel

− Vocalisatie tijdens spel

− Overgewicht

4. Differentiaaldiagnose − Trauma:

o Fractuur: Er is acuut volledig verlies van steunname tijdens spel met duidelijke pijnreactie bij

het insult. Het betreft een grote, zware hond met sterke belasting van de lange beenderen.

o Luxatie: Er was acuut geen steunname tijdens spel.

− Infectie: Acuut erg manken stemt overeen met deze diagnose, maar door het volledige verlies

van steunname is dit minder waarschijnlijk. De patiënt had geen koorts.

− Overbelasting van een onderliggend probleem: Meestal (doch niet altijd of niet altijd opgemerkt)

zijn hier eerdere klachten aanwezig.

o Heupdysplasie: Vaak bij grote rassen met hoog lichaamsgewicht. Vaak acute klachten bij

jonge dieren. Meestal zijn er reeds eerdere klachten aanwezig en is er nog steunname.

15

o Kruisbandruptuur: Vaak bij jonge grote honden, vaak verhaal van spelen of trauma. Meestal

is er echter wel nog minimale steunname aanwezig.

o (patellaluxatie): Minder voorkomend bij grote rassen maar Labrador Retrievers worden

relatief vaak aangeboden. Kan acuut ontstaan door trauma. Meestal nog lichte steunname

(intermitterend manken) tenzij volledig geblokkeerd (graad III en graad IV). Weinig pijnlijk

tenzij bij artrose of ten gevolge van trauma. Bij totaal verlies van steunname door

overbelasting meestal reeds eerder problemen aanwezig.

− Neoplasie: Wegens de leeftijd van het dier en het acuut optreden van het probleem is dit minder

waarschijnlijk.

5. Verdere onderzoeken Er werd zowel een cranio-caudale als latero-laterale opname (fig.4., bijlage I) gemaakt om een

correcte driedimensionale lokalisatie te bekomen, om misdiagnose van type fractuur of onderliggende

pathologiën door overlap te vermijden en voor het opstellen van een aangepaste therapie.

Op cranio-caudale opname werd een

multipele/complexe fractuur van het distale derde van

de diaphyse van de tibia vastgesteld met verplaatsing

van een butterfly-fragment naar proximo-mediaal en

verplaatsing van het distale deel van de tibia naar

mediaal De fractuurranden verliepen spiraalvormig en

hadden een onregelmatig aspect. Ter hoogte van het

proximale deel van de tibia liep de fractuur verder als

fissuur. De fibula vertoonde een distale schuine

fractuur. Het distale gedeelte was naar proximo-

mediaal verplaatst. De breuk leek het tibio-tarsale

gewricht en de metaphyse niet aan te tasten. Er was

geen indicatie voor een open fractuur.

Op de medio-laterale opname was een weke delen zwelling zichtbaar craniaal van de fractuurplaats.

Het distale deel van de tibia was licht verplaatst naar proximaal. Opnieuw bleek de fractuur niet intra-

articulair. Er werden geen neoplastische veranderingen of tekenen van infectie waargenomen.

6. Diagnose Uitgaande van de anamnese en de bevindingen op röntgenonderzoek kunnen we concluderen dat

deze patiënt een multipele verplaatste spiraalvormige fractuur had van de distale diaphyse van de

tibia met een verplaatst butterfly-fragment. De fibula vertoonde een schuine distale fractuur naar

mediaal verplaatst. Er waren geen indicaties voor een open of pathologische fractuur.

Figuur. 4. Links: Cranio-caudale opname van de rechter-achterpoot. Mediaal (witte pijl) werd een verplaatst butterfly-fragment waargenomen. Rechts: Medio-laterale opname van de rechter-achterpoot. Craniaal van de fractuurhaard is een weke delen zwelling zichtbaar.

16

7. Behandeling

Preoperatieve behandeling 7.1.

Peroperatief werd een constant rate infusion van fentanyl aangelegd voor analgesie. Aanvullend werd

methadone (IV 1X 0,8ml 10mg/ml, 1X 1,6ml 10mg/ml), meloxicam ( PO, 1,5mg/ml), dexmedetomidine

(0,4ml 0,5mg/ml) en cefazoline (8ml 1g/10ml) toegediend. Ter ondersteuning werd een Ringer-lactaat

infuus aangelegd. Ter stabilisatie van de fractuur werd een spalk aangelegd.

Reductie en fixatie 7.2.

Spalken 7.2.1.

Het gebruik van een spalk als definitieve therapie is tegenaangewezen. Ten eerste is de fractuur niet

voldoende stabiel (spiraalvormig en gefragmenteerd). De botdelen en het butterflyfragment zijn

verplaatst. De fibula is niet intact en zorgt dus ook niet voor behoud van de lengte van het lidmaat. Het

gaat hiernaast om een dier met een matuur skelet. Het hoge lichaamsgewicht, actief karakter en de

instabiliteit van de fractuur tonen de noodzaak aan voor een rigide fixatiemethode. Open reductie is

tenslotte noodzakelijk om het deels dragen van het gewicht door de cortex mogelijk te maken.

Externe fixatie 7.2.2.

Gebruik van een externe fixator als enige therapie is niet aangeraden. Door de spiraalvormige

fractuurranden is fixatie van het fragment door middel van cerclage noodzakelijk om gedeeltelijk

dragen van het gewicht mogelijk te maken. Door anatomische reductie van het fragment kan

gedeeltelijke ondersteuning van het gewicht door de cortex plaatsvinden. Het hoge gewicht en het

activiteitsniveau van de patiënt vereisen een rigide fixatie. Door de minimale lengte van het distale

deel van de tibia is enkel het gebruik van een circulaire fixator een mogelijkheid bij deze patiënt.

Interne fixatie 7.2.3.

Gebruik van een enkelvoudige IM-pin biedt onvoldoende stabiliteit en wordt afgeraden. Het gebruik

van een interlocking-nail biedt een hogere mate van stabiliteit ten opzichte van een IM-pin. Het distale

tibiale fragment is echter te kort om twee nagels te kunnen plaatsen. Plaatfixatie geeft een goede

stabiliteit en rigiditeit. Compressie-plating wordt echter niet aangeraden omwille van de noodzaak aan

blootlegging van de fragmenten ter bekomen van een anatomische reductie en het streven naar

complete stabiliteit bij deze fractuurbehandeling (Piermattei et al., 2006; Ezekiel Tan en Balogh,

2009). Daarnaast dienen bij deze techniek de schroeven tot dicht bij de fractuurhaard te worden

aangebracht. Het gebruik van Buttress-of bridging-plates met relatieve stabiliteit laat een betere

benadering van biologische osteosynthese toe. Daar het fragment bij deze breuk kan worden

gereduceerd door middel van cerclagedraden kan de herstelde cortex deels het gewicht opvangen.

Plaatfixatie zorgt hierbij voor een toename van de rigiditeit van het geheel (deze werd reeds vergroot

dankzij de anatomische reductie van het fragment). Combinatie met een IM-nagel zorgt voor een

verdere versteviging en weerstand tegenover buigkrachten.

17

Chirurgie en postoperatieve radiografie 7.3.

Ter behandeling van deze fractuur werd geopteerd voor interne fixatie met

behulp van een “gecontourde” LCP-plaat van Synthes volgens het

buttress-principe (3,5 mm breed). Operatief blootleggen van de

fractuurhaard gebeurde door het uitvoeren van een cranio-mediale incisie

met verdere dissectie van de fascia. Hierbij werd acht geslagen op

overkruising van de mediale vena saphena en nervus saphenicus ter

hoogte van het middenste tot distale derde van de tibia. Het butterfly-

fragment werd gereduceerd en gefixeerd aan de fibula en distale tibia door

middel van 3 cerclagedraden (0,8). Omwille van de longitudinale fissuur

van dit fragment was cerclage nodig vooraleer de bicorticale schroeven

werden aangebracht. De plaat werd gefixeerd met 4 bicorticale schroeven

distaal (waarvan 2 transfragmentair) en 4 bicorticale schroeven proximaal

van de fractuurhaard ter hoogte van de tibia. De fibula werd niet

gereduceerd of gefixeerd. De distale zijde van de fibula werd echter

meegenomen in de cerclage rond het butterfly-fragment en de distale

diaphyse van de tibia. De wonde werd standaard gesloten.

Postoperatieve radiografieën (fig.5, bijlage II) toonden een goede reductie

en fixatie van de fractuur. Het implantaat toonde een correcte plaatsing.

Postoperatieve behandeling en advies 7.4.

Postoperatief werd de pijnmedicatie met methadone diezelfde dag verdergezet. De dag na de operatie

werd IV cefazoline (1g/10ml, 8ml) verdergezet in combinatie met amoxicilline-clavulaanzuur (500mg)

en amoxicilline-clavulaanzuur (100mg) per oraal. Ter vervolg van de therapie werd amoxicilline-

clavulaanzuur (500mg) en KYNOSIL®- voedingssupplement (glucosamine) (10ml 1x/dag)

meegegeven.

Voor verdere stabilisatie werd geopteerd voor de aanleg van een laterale spalk. Dagelijkse

spalkcontrole door de eigenaars ter controle van de beweeglijkheid en properheid van de spalk en ter

controle van zwelling, gespreide positie, warmte, afwijkende geur, vochtigheid (eventuele

etterproductie of vuil) en ongemak bij palpatie en inspectie van de teentjes werd aangeraden. Twee

weken na de operatie was een spalkcontrole voorzien. Radiografische controle ter opvolging van de

fractuurheling diende te worden uitgevoerd na 1 maand. Gedurende deze tijd diende de patiënt rustig

te worden gehouden en weerhouden van bruuske bewegingen. Verdere therapie met KYNOSIL®,

antibioticum en NSAID’s (gedurende 3 weken) werden voorgeschreven. Tenslotte werd aangeraden

om het gewicht van de patiënt in de toekomst te controleren om de belasting te verminderen en

algemene klachten te voorkomen.

Figuur. 5. Cranio-caudale opname van de rechter-achterpoot onmiddellijk postoperatief. De tibiale fractuur werd gefixeerd door middel van plaatfixatie en cerclage van het fragment (witte pijlen).

18

8. Prognose

Herstel van deze fractuur kent een gunstige prognose indien de stabilisatie van de fractuur succesvol

is en het advies van rust wordt opgevolgd. Echter, obesitas en het actieve karakter van de hond

vormden belangrijke complicerende factoren.

9. Opvolging en controle

Controle na één maand 9.1.

Één maand na de operatie werd de patiënt aangeboden ter controle van de

fractuur. Volgens de eigenaars verliep de revalidatie gunstig en was de hond

gedurende 4 weken rustig gehouden. De hond had sinds de operatie geen

last meer van manken of gebrek aan steunname. De operatiewonde was

goed geheeld. Ter hoogte van de schroeven waren nog steeds twee

zwellingen te voelen ten gevolge van de botreactie. De spalk was gedurende

twee weken ter plaatse gebleven. Twee weken postoperatief werd Kalmivet®

voorgeschreven ter kalmering van de hond. Bij inspectie werd geen manken

meer geobserveerd. Palpatie toonde afwezigheid van spieratrofie en een

harde regelmatige verdikking ter hoogte van de tibia/fibula (callusvorming).

De schroefpunten waren voelbaar lateraal maar de hond reageerde niet

pijnlijk. Controle radiografieën (fig.6., bijlage III) toonden callusvorming ter

hoogte van de fractuur van tibia en fibula en een gunstige heling van de

fractuurlijnen. Samengevat kende deze patiënt een gunstige postoperatieve

evolutie. Verdere rust en controle na 4 weken werd geadviseerd. Kalmivet®

werd voorgeschreven en KYNOSIL® werd verder gegeven.

Controle na twee maanden 9.2.

De verdere revalidatie verliep goed. De hond was

reeds 1 kg vermagerd. Inspectie toonde een licht

stijve gang van de achterhand en een naar buiten

draaien van het getroffen lidmaat. De hond was

echter zeer actief en nam duidelijk steun op deze

poot. De zwelling was nog steeds aanwezig. Op

controle radiografieën (fig.7, Bijlage IV) was

duidelijke nieuwbeenvorming zichtbaar en waren de

fractuurranden quasi niet meer te onderkennen. Er

was geen osteolyse zichtbaar. Het materiaal was nog steeds intact en op de correcte plaats aanwezig.

Er werd een lichte weke delen zwelling teruggevonden lateraal ter hoogte van de meest distale

schroef. Verdere controle werd niet nodig bevonden.

Figuur.6. Postoperatieve radiografie na één maand. De fissuurlijnen waren reeds partiëel geheeld (minder scherp afgelijnd (blauwe pijl) en callusvorming was duidelijk aanwezig (witte pijl).

Figuur. 7. Controle radiografische opname na twee maanden. De fractuurranden (blauwe pijl) zijn minder scherp afgelijnd dan op de vorige opname. Er werd een weke delen zwelling opgemerkt lateraal van de meest distale schroef (witte pijl).

19

Discussie en besluit Deze casus bespreekt een vrij typisch geval van een patiënt met een tibiale en fibulaire fractuur. De

leeftijd (één jaar oud) en het geslacht van de patiënt komen overeen met de hogere prevalentie bij

jonge mannelijke dieren die werd teruggevonden in de literatuur. Het voorval vertoonde echter geen

gemotoriseerd trauma, een factor die sterk mee lijkt te spelen in de verhoogde prevalentie bij

mannelijke dieren. Het feit dat het insult zich heeft voorgedaan tijdens het spel sluit tevens aan op de

in de literatuur teruggevonden samenhang van dit type fracturen met traumata. Het grote ras en het

hoge lichaamsgewicht van de hond zorgen voor een hoge belasting van de ledematen, een echte

raspredispositie kon echter niet worden aangetoond in de literatuur. De patiënt vertoonde een typische

klinische presentatie met volledig verlies van steunname op het aangetaste lidmaat. De op radiografie

gevonden diafysaire, multipele, spiraalvormige, gefragmenteerde fractuur is een vaak voorkomend

beeld bij fracturen van de tibia.

Deze case vormt echter een uitdaging voor behandeling. Deze uitdaging bevindt zich zowel op

mechanisch als biologisch vlak. Omwille van de verwachte hoge belasting van het lidmaat (hoog

lichaamsgewicht en activiteitsniveau), de instabiele aard van de fractuur (spiraalvormig,

gefragmenteerd en de aanwezigheid van een fissuur) en het korte distale deel van de tibia wordt

adequate mechanische stabilisatie bemoeilijkt. Daarnaast is uit biologisch standpunt de lokale

doorbloeding en de intactheid van het periost benadeeld door de verplaatsing van de

fractuurelementen. De reduceerbare aard van de fractuur, de geringe mate van trauma en de

afwezigheid van een open fractuur vormen mechanische en biologische voordelen.

In recente studies wordt gebruik gemaakt van “fracture assessment“ voor de bepaling van de juiste

behandeling bij fracturen. Hierbij wordt een score toebedeeld op verschillende vlakken die eigen zijn

aan de fractuur, de patiënt, de eigenaar en mogelijk de faciliteiten. In bijlage I bevindt zich een korte

opsomming van enkele relevante eigenschappen bij deze casus. Indien we deze score toepassen op

deze patiënt kan een 3/10 quotatie toegekend worden aan de fractuur. De patiënt is met zijn één-

jarige leeftijd jong wat een significant voordeel is voor de termijn van botheling. Bovendien zijn de

andere ledematen gezond. Het hoge lichaamsgewicht van het dier en het actieve karakter zorgen

echter voor een hoge graad van belasting van het lidmaat. Samengevat zou ook hiervoor een quotatie

van 3-5/10 kunnen worden toegekend. De eigenaar van het dier was zeer gemotiveerd en bereid om

mee te werken. Indien we hier een 10/10 toekennen komen we voor deze casus uit op een score van

16-18/30. Dit leidt ons tot de conclusie dat de score op het randje van het ongunstige is. Een degelijke

mechanische stabilisering, i.e. een rigide fixatie, is noodzakelijk.

Wanneer enkel de mechanische fixatie van de fractuur in beschouwing wordt genomen lijken de

stevigste fixaties aldus de meest veelbelovende. Bij de chirurgische behandeling werd hierop als volgt

ingespeeld. Met behulp van cerclage en twee transfragmentaire schroeven werd het fragment

anatomisch gereduceerd waardoor de cross-sectional area werd vergroot en hiermee een grotere

mate van de inwerkende krachten werden opgevangen door de “herstelde” cortex. Hierbij wordt

20

essentieel het area moment of inertia vergroot op dit niveau evenals de (axiale) stijfheid. Het area

moment of inertia staat (samen met de materiaaleigenschappen van een voorwerp) in nauwe relatie

met de weerstand tegenover buigkrachten van een voorwerp (hier de fractuurhaard samen met de

fixatie). Reductie van het fragment was noodzakelijk voor het stabiliseren van de aanwezige fissuur.

Hierdoor konden 2 transfragmentaire schroeven aangebracht worden in het fragment wat een

noodzaak was daar slechts twee schroeven in de distale tibia konden worden geplaatst. Door het

aanbrengen van de plaat wordt de cross-sectional area opnieuw vergroot waardoor het area moment

of inertia en hiermee de weerstand tegen buigen van het geheel (inclusief de plaat) verder toeneemt.

De reductie van het fragment vormt aldus ook een bescherming van de plaat tegen de buigkrachten

die dienen te worden opgevangen. Het nut van het aanbrengen van de plaat berust hiernaast op het

verplaatsen van de neutrale as van het geheel (bot en plaat). Verder werd de plaat in deze fractuur

aangelegd als “buttress-plaat”. Dit betekent dat de plaat de fractuur overbrugt (bridging) met als

functie de krachten die inwerken op de fractuurhaard (vooral aan de ipsilaterale zijde) volledig over te

nemen. Er wordt aldus vooral gefocust op de rigiditeit en weerstand van het geheel (mechanische

factoren).

Onderzoek toonde echter aan dat naast mechanische stevigheid van de fixatie ook het behoud van

biologische factoren ter hoogte van het fractuurgebied een rol spelen inzake de botheling en dat deze

niet steeds zonder problemen samen kunnen worden nagestreefd. Idealiter wordt er een evenwicht

gevormd tussen enerzijds voldoende stevige mechanische fixatie, die vaak invasieve technieken vergt

met disruptie van de oorspronkelijke fractuurhaard en wegname van veel stressfactoren op het

callusweefsel met zich meebrengt, en anderzijds behoud van de oorspronkelijke micro-omgeving (en

hiermee groeifactoren) via minimale invasie chirurgische handelingen en met behoud van een

voldoende hoge hoeveelheid axiale stress op de cellen van het callusweefsel. Deze laatsten zijn

concepten die worden nagestreefd bij biologische osteosynthese. Ten opzichte van bridge-plating

(tevens overbrugging van de fractuurhaard maar met toelaten van meer micromotion) is buttress-

plating hierbij minder aangepast aan het principe van biologische osteosynthese. Bij bridge-plating

wordt de plaat daarnaast vaak minimaal invasief aangebracht en worden de schroeven verder van de

fractuurhaard geplaatst.

Bij het behandelen van de fractuur op de bovenstaande manier wordt aldus minder gefocust op het

biologische aspect van de fixatie. De volgende vragen kunnen hier worden gesteld. (1) Is de rigiditeit

en weerstand tegen buigkrachten hier voldoende voor deze combinatie fractuur/patiënt? (2) Is deze

fixatie uit het standpunt van biologische osteosynthese niet “te stevig”?. En tenslotte (3) Zijn er andere

alternatieven die het evenwicht gunstiger benaderen? Indien we dit construct verder zouden willen

verstevigen zou het invoeren van een intramedullaire pin een optie bieden. Hierdoor wordt wederom

het area moment of inertia vergroot waardoor de weerstand tegenover buigkrachten verder toeneemt.

Dit zou echter (mede door invasie als door verdere wegnamen van “strain” of vervorming en daarmee

samengaande “stress” of kracht/oppervlakte op de cellen van het callusweefsel) de biologische

osteosynthese verder benadelen. Een mogelijke alternatieve benadering die kan overwogen worden is

21

het gebruik van een circulaire fixator ter bevordering van de biologische osteosynthese. Hier dienen

echter opnieuw de voor- en nadelen te worden afgewogen en dient te worden geëvalueerd of de

nodige stevigheid kan worden bereikt. De case duidt hiermee op het wankele evenwicht tussen teveel

en te weinig fixatie. Ter verdere versteviging werd uiteindelijk postoperatief een spalk geplaatst.

Aanvullend werd het actieve karakter van de patiënt deels omzeild via kalmerende medicatie zodat

beide de implant en het helende bot zo weinig mogelijk werden blootgesteld aan overmatige belasting.

Postoperatief werd zowel klinisch als radiografisch een positieve evolutie opgemerkt en volledig

herstel kan verwacht worden. Met behulp van een postoperatief scoresysteem kan de uitkomst van

een ingestelde behandeling geëvalueerd worden. Hierbij dient naast de evaluatie via radiografie

(normale uitlijning, appositie van de fractuurdelen, positie van het implantaat, callusvorming,

callusactiviteit en kwaliteit en zichtbaarheid van de fractuurranden) de functionaliteit van het lidmaat

en comfort van de patiënt in acht te worden genomen. Ondanks de ongunstige elementen van deze

casus, i.e. activiteitsniveau van de patiënt, het hoge lichaamsgewicht en de instabiliteit van de

fractuur, werd aldus een succes geboekt en werden naast een weke delen zwelling ter hoogte van de

distale schroef geen complicaties opgemerkt.

De ‘fracture assessment score’ biedt dus een behulpzame richtlijn voor de keuze van de

fractuurbehandeling en een inschatting van de prognose. De score die bekomen wordt dient echter

steeds te worden gekoppeld aan de eigenschappen van elke fractuur, patiënt en eigenaar. De keuze

van de juiste behandelingsmethode vergt aldus de nodige ervaring op het gebied van biomechanica

en een voldoende grondige preoperatieve opwerking van fractuur, patiënt en leefomgeving.

22

Referentielijst − Anglen J. O., Blue J. M. (1995). A comparison of reamed and unreamed nailing of the tibia. Journal

of Trauma and Acute Care Surgery, 39 (2), 351-355. − Anderson G. M., Lewis D. D., Radasch R. M., Marcellin-Little D. J., Degna M. T., Cross A. R.

(2003). Circular external skeletal fixation stabilization of antebrachial and crural fractures in 25 dogs. Journal of the American Animal Hospital Association, 39 (5), 479-498.

− Augat P., Burger J., Schorlemmer S., Henke T., Peraus M., Claes L. (2003). Shear movement at the fracture site delays healing in a diaphyseal fracture model. Journal of orthopaedic research, 21 (6), 1011-1017.

− Bibbo C., Brueggeman J. (2010). Prevention and management of complications arising from external fixation pin sites. The Journal of Foot and Ankle Surgery, 49 (1), 87-92.

− Boone E. G., Johnson A. L., Hohn R. B. (1986). Distal tibial fractures in dogs and cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, 188 (1), 36-40.

− Brown C. V., Neville A. L., Rhee P., Salim A., Velmahos G. C., Demetriades D. (2005). The impact of obesity on the outcomes of 1,153 critically injured blunt trauma patients. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 59 (5), 1048-1051.

− Burrus M. T., Werner B. C., Yarboro S. R. (2015). Obesity is associated with increased postoperative complications after operative management of tibial shaft fractures. Injury, doi:10.1016/j.injury.2015.10.026.

− Coles C. P., Gross M. (2000). Closed tibial shaft fractures: management and treatment complications. A review of the prospective literature. Canadian Journal of Surgery, 43 (4), 256.

− Dudley M., Johnson A. L., Olmstead M., Smith C. W., Schaeffer D. J., Abbuehl U. (1997). Open reduction and bone plate stabilization, compared with closed reduction and external fixation, for treatment of comminuted tibial fractures: 47 cases (1980-1995) in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 211 (8), 1008-1012.

− Duhautois, B. (2003). Use of veterinary interlocking nails for diaphyseal fractures in dogs and cats: 121 cases. Veterinary Surgery, 32 (1), 8-20.

− Fossum, T. W. (2013). Orthopedics. In: Small animal surgery textbook, Elsevier Health Sciences, Missouri, p.1033-1214.

− Gourgiotis S., Villias C., Germanos S., Foukas A., Ridolfini M. P. (2007). Acute limb compartment syndrome: a review. Journal of Surgical Education, 64 (3), 178-186.

− Harari J., Seguin B., Bebchuk T., Lincoln J. (1996). Closed repair of tibial and radial fractures with external skeletal fixation. The Compendium on continuing education for the practicing veterinarian, 18 (6), (651–664)

− Johnson J. A., Austin C., Breur G. J. (1994). Incidence of canine appendicular musculoskeletal disorders in 16 veterinary teaching hospitals from 1980 through 1989. Vet Comp Orthop Traumatol, 7 (2), 5-18.

− Kessler S. B., Hallfeldt K. K. J., Perren S. M., Schweiberer L. (1986). The effects of reaming and intramedullary nailing on fracture healing. Clinical orthopaedics and related research, 212, 18-25.

− Klein M. P. M., Rahn B. A., Frigg R., Kessler S., Perren S. M. (1990). Reaming versus non-reaming in medullary nailing: interference with cortical circulation of the canine tibia. Archives of orthopaedic and trauma surgery, 109 (6), 314-316.

− McGrath L., Royston S. (2003). Fractures of the Tibial Shaft (including Acute Compartment Syndrome). Surgery (Oxford), 21 (9), 231-235.

− Misaghi A., Doan J., Bastrom T., Pennock A. T. (2015). Biomechanical Evaluation of Plate Versus Lag Screw Only Fixation of Distal Fibula Fractures. The Journal of Foot and Ankle Surgery, 54 (5), 830-835.

− Nunamaker D. M. (1985). Methods of closed fixation In: Newton C. D., Nunamaker D. M. (Editors.) Textbook of Small Animal Orthopaedics. International Veterinary Information, Ithaca.

23

− Peterson H. A. (2005). Metallic implant removal in children. Journal of Pediatric Orthopaedics, 25 (1), 107-115.

− Pfeil D. J. V., Déjardin L. M., DeCamp C. E., Meyer E. G., Lansdowne J. L., Weerts R. J., Haut R. C. (2005). In vitro biomechanical comparison of a plate-rod combination-construct and an interlocking nail-construct for experimentally induced gap fractures in canine tibiae. American journal of veterinary research, 66 (9), 1536-1543.

− Piermattei D. L., Flo G. L., DeCamp C. E. (2006). Brinker, Piermattei, and Flo's handbook of small animal orthopedics and fracture repair, Elsevier Saunders, Missouri, p.24-707

− Puerto D. A., Aronson L. R. (2004). Use of a Semitendinosus Myocutaneous Flap for Soft-Tissue Reconstruction of a Grade IIIB Open Tibial Fracture in a Dog. Veterinary Surgery, 33 (6), 629-635.

− Roush J. K. (1992). Fractures of the tibia. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 22 (1), 161-170.

− Seaman J. A., Simpson A. M. (2004). Tibial fractures. Clinical techniques in small animal practice, 19 (3), 151-167.

− Scherping Jr S. C., Aaron A. D. (2007). Orthopedic Infections. In : Wiesel S. W., Delahay J. N. (Editors) Essentials of Orthopedic Surgery. Springer New York, New York, p.84-105

− Sigrist N. E., Doherr M. G., Spreng D. E. (2004). Clinical findings and diagnostic value of post-traumatic thoracic radiographs in dogs and cats with blunt trauma. Journal of veterinary emergency and critical care, 14 (4), 259-268.

− Smith G. K. (1985). Biomechanics pertinent to fracture etiology, reduction, and fixation. In: Newton C. D., Nunamaker D. M. (Editors.) Textbook of Small Animal Orthopaedics, Newton, International Veterinary Information Service, Ithaca.

− Steiner M., Claes L., Ignatius A., Simon U., Wehner T. (2014). Disadvantages of interfragmentary shear on fracture healing—mechanical insights through numerical simulation. Journal of Orthopaedic Research, 32 (7), 865-872.

− Tan S. E., Balogh Z. J. (2009). Indications and limitations of locked plating. Injury, 40 (7), 683-691. − Tobias K. M., Johnston S. A. (2013). Veterinary Surgery: Small Animal: 2-Volume Set, Elsevier

Health Sciences, Missouri, p.566-1013. − Trampuz A., Widmer A. F. (2006). Infections associated with orthopedic implants. Current opinion

in infectious diseases, 19 (4), 349-356. − Unger M., Montavon P. M., Heim U. F. A. (1990). Classification of fractures of long bones in the

dog and cat: Introduction and clinical application. Vet Comp Orthop Traumatol, 3 (2), 5-14. − Weinstein J., Ralphs S. C. (2004). External coaptation. Clinical techniques in small animal practice,

19 (3), 98-104. − Zaal M. D., Hazewinkel H. A. (1996). Classifications of 202 tibial fractures in dogs and cats.

Tijdschrift voor diergeneeskunde, 121 (8), 218-223. − Zych G. (2012). Complications of External Fixation. In: Seligson D., Mauffrey C., Roberts C. S.

(Editors), External Fixation in Orthopedic Traumatology, Springer London, London, p. 173-184.

24

Bijlagen 1. Bijlage I

Positievekenmerken NegatievekenmerkenDe fractuur • Diafysair (M) • Niet intra-articulair (M) • Metafyse intact (B) • Gesloten fractuur / gelimiteerde weke

delen schade (low velocity) (B) • Reduceerbaar fragment (butterfly-

fragment). (M)

De patiënt • Jong (B) • Geen onderliggende ziekten (B) • Andere ledematen in orde (M) • Huishond (M) • Goed handelbaar (M)

De eigenaar • Zeer gemotiveerd • Correcte controle (B) • Correcte nabehandeling/rust (M) • Geen financiële beperkende factoren (Voorzieningen) • Ervaren chirurg / anesthesist • Postop-controle

De fractuur • Multipel/gefragmenteerd (M) • Spiraalvormig breukvlak (M) • Weinig ruimte distaal van fragment (M) • Fissuur doorheen butterfly fragment (M) • Verplaatst (M, B) • Open reductie noodzakelijk (B) De patiënt • BCS: 8/9 (M, B) • Groot ras (M) • Zeer actief karakter (M)

25

2. Bijlage II

Bijlage II. Links: Cranio-caudale opname van de rechter-achterpoot. Mediaal (witte pijl) werd

een verplaatst butterfly-fragment waargenomen. Rechts: Medio-laterale opname van de

rechter-achterpoot. Craniaal van de fractuurhaard is een weke delen zwelling zichtbaar.

26

3. Bijlage III

Bijlage III. Cranio-caudale opname van de rechter-achterpoot onmiddellijk postoperatief. De

tibiale fractuur werd gefixeerd door middel van plaatfixatie en cerclage van het fragment

(witte pijlen).

27

4. Bijlage IV

Bijlage IV. Postoperatieve radiografie na één maand. De fissuurlijnen waren reeds partiëel

geheeld (minder scherp afgelijnd) (blauwe pijl) en callusvorming was duidelijk aanwezig (witte pijl).

28

5. Bijlage V

Bijlage V. Controle radiografische opname na twee maanden. De fractuurranden (blauwe

pijl) zijn minder scherp afgelijnd dan op de vorige opname. Er werd een weke delen zwelling

opgemerkt lateraal van de meest distale schroef (witte pijl). De callus vertoont een gaver

aspect (groene pijl).

UNIVERSITEIT GENT



MYOTONIA CONGENITA BIJ EEN BORDER COLLIE.

door

Jeroen VERSTREKEN

Promotoren: Promotor: Kenny Bossens Klinische casusbespreking in het kader

Copromotor: Sofie Bhatti van de Masterproef deel II


Vrijwaringsclausule Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van

derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

Voorwoord Bij deze zou ik graag van de gelegenheid gebruik maken om enkele mensen te bedanken voor hun

steun en toeverlaat tijdens het schrijven van deze masterproef. Allereerst zou ik mijn promotor en

copromotor van harte willen bedanken voor het harde werk dat ze in dit project hebben gestoken om

me te begeleiden tot dit resultaat. De snelle feedback en tips waren onmisbaar bij het samenstellen

van deze masterproef. Daarnaast zou ik natuurlijk mijn familie willen bedanken die me door dik en dun

heeft gesteund in elk aspect van het werk en die na elke versie nog steeds even enthousiast hielpen

en een andere kijk boden op zaken waar ik over twijfelde. Dan rest mij nog om mijn vrienden en

collega- studenten te bedanken voor de steun, het luisterende oor en de second opinions die zij gaven

telkens wanneer ik deze nodig had.

UNIVERSITEIT GENT



MYOTONIA CONGENITA BIJ EEN BORDER COLLIE.

door

Jeroen VERSTREKEN

Promotoren: Promotor: Kenny Bossens Klinische casusbespreking in het kader

Copromotor: Sofie Bhatti van de Masterproef deel II


INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING ..................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................... 2 1. LITERATUURSTUDIE ...................................................................................................... 3 1.1. INLEIDING ......................................................................................................................... 3 1.2. PATHOGENESE ................................................................................................................. 4 1.3. OVERERVING .................................................................................................................... 6 1.4. ANDERE OORZAKEN VAN MYOTONIE .................................................................................. 7 1.4.1. Erfelijke of vermoedelijk erfelijke oorzaken .................................................................. 7 1.4.2. Verworven vormen van myotonia ............................................................................... 10 1.5. DIAGNOSTIEK ................................................................................................................. 11 1.5.1. Signalement ................................................................................................................ 11 1.5.2. Anamnese .................................................................................................................. 11 1.5.3. Klinisch en neurologisch onderzoek ........................................................................... 12 1.5.4. Verder onderzoek ....................................................................................................... 13 1.5.5. DNA-testen en stamboomanalyse .............................................................................. 15 1.6. BEHANDELING ................................................................................................................ 16 1.7. PREVENTIE ..................................................................................................................... 17 1.8. PROGNOSE .................................................................................................................... 17 1.9. COMPLICATIES ................................................................................................................ 17 2. CASUS ............................................................................................................................ 19 2.1. SIGNALEMENT ................................................................................................................ 19 2.2. ANAMNESE ..................................................................................................................... 19 2.3. ALGEMEEN KLINISCH ONDERZOEK ................................................................................... 19 2.4. SPECIFIEK KLINISCH ONDERZOEK .................................................................................... 19 2.5. PROBLEEMLIJST ............................................................................................................. 19 2.6. DIFFERENTIAALDIAGNOSE ............................................................................................... 20 2.7. VERDERE ONDERZOEKEN ................................................................................................ 20 2.7.1. Bloedonderzoek .......................................................................................................... 20 2.7.2. Onderzoek van de mondholte en muscle-dimple-test ................................................ 21 2.7.3. Elektromyografie ......................................................................................................... 21 2.7.4. Elektrofysiologisch onderzoek van de perifere zenuwen ............................................ 21 2.8. GENETISCHE SEQUENCING EN STAMBOOMANALYSE ......................................................... 22 2.9. DIAGNOSE ...................................................................................................................... 22 2.10. BEHANDELING EN PROGNOSE ........................................................................................ 23 2.11. OPVOLGING EN RESULTAAT ........................................................................................... 23 3. DISCUSSIE EN BESLUIT ............................................................................................... 24 4. REFERENTIELIJST ........................................................................................................ 27

1

Samenvatting Deze casus handelt over een border collie met symptomen van myotonie. Deze klachten

manifesteerden zich in rigiditeit van de nekspieren en de spieren van de ledematen, abnormale gang,

protrusie van het derde ooglid en dysfagie. Enkele verwanten van dit dier vertoonden gelijkaardige

klachten. De anamnese, het klinisch onderzoek, het bloedonderzoek, de muscle-dimple-test, het

elektrofysiologisch onderzoek en het histopathologisch onderzoek wijzen in de richting van myotonia

congenita. Dit kon niet worden bevestigd met behulp van genetische analyse. Verdere genetische,

klinische, endocriene en elektromyografische opwerking dient idealiter te gebeuren. Fenotypische

variatie bij eenzelfde mutatie werd vermoed bij de verwanten en de patiënt. De ergere presentatie bij

het mannelijke dier komt overeen met humane waarnemingen. Myotonia congenita is een zeldzame

aandoening bij de hond. De hond werd behandeld met slow-release fenytoïne (50mg/kg Epitard, AST

FARMA). Een wondinfectie na spierbioptie werd behandeld met antiseptische zalf. Verergering van

de myotonieklachten wordt niet verwacht maar volledige genezing is onwaarschijnlijk. In de

literatuurstudie wordt gefocust op de gelijkenissen tussen myotonia congenita en andere types van

myotonie bij de mens en de mogelijke toepassingen van kennis bij de mens voor diagnose en

behandeling bij de hond en vice versa.

2

Inleiding Myotonia congenita werd reeds in 1876 beschreven bij de mens door Asmus Julius Thomas Thomsen

die de dominant overervende vorm bij zichzelf en zijn familieleden ontdekte. Dit dominante type

myotonia congenita werd naar hem vernoemd (Thomsen, 1876). Later zou ook een recessief

overerfbaar type ontdekt worden en teruggevonden worden bij verschillende diersoorten (Becker,

1977). Tot op heden werd zowel bij de mens, de muis, het paard, de geit, de waterbuffel, de kat en de

hond de diagnose van myotonia congenita gesteld (Vite et al., 2002).

Met een prevalentie tot 7 à 10 op 100000 in de Scandinavische landen is myotonia congenita de

meest frequent voorkomende niet-dystrofische myotonie bij de mens (Matthews et al., 2010). Zoals de

naam doet vermoeden wordt bij deze aandoening myotonie teruggevonden als voornaamste

symptoom, wat slaat op een vertraagde relaxatie van de skeletspieren na een al dan niet willekeurige

contractie. De oorzaak van deze afwijking is teruggebracht tot een mutatie ter hoogte van het CLCN-1

gen dat codeert voor chloorkanalen ter hoogte van het sarcolemma. Mutaties ter hoogte van dit gen

geven een zeer variabel fenotype van myotonia congenita (Heatwole & Moxley. 2007). Er wordt geen

uitgesproken verlies van spiermassa waargenomen. Andere oorzaken van myotonie verschillen met

myotonia congenita op het vlak van hun oorzaak, klinisch beeld, elektromyografische en

histopathologische eigenschappen. Paramyotonia, kalium-geactiveerde-myotonie en

hyperkaliëmische periodische paralyse vertonen een afwijking ter hoogte van de natriumkanalen (Vite

et al., 2002). DNA-analyse vormt een laatste mogelijkheid om een onderscheid te maken en sinds het

uitvoeren van DNA-sequencing is het aantal vaststellingen van oorzakelijke mutaties sterk

toegenomen (Matthews et al., 2010).

In de literatuurstudie zal ingegaan worden op de eigenschappen, pathogenese en overerving van

myotonia congenita bij de hond, en wordt de situatie bij de mens aangehaald. Dit om een achtergrond

te scheppen van de kennis die in de humane geneeskunde reeds werd opgedaan. Myotonia congenita

bij de hond werd tot op heden immers slechts sporadisch gediagnosticeerd. Er wordt dan ook gefocust

op de gelijkenissen met de humane situatie. Hiernaast zullen de andere oorzaken van myotonie bij de

mens en het dier kort worden aangehaald om het opstellen van een theoretische differentiaaldiagnose

mogelijk te maken aan de hand van de humane en diergeneeskundige literatuur. De diagnostiek van

myotonia congenita wordt in dit licht vergeleken met de humane werkwijze. Behandelingen en

preventieve maatregelen die mogelijk extrapoleerbaar zijn worden uitgelicht en mogelijke complicaties

waarmee dient rekening gehouden te worden zullen worden aangehaald. Deze zaken zullen worden

toegelicht aan de hand van een casus.

In de discussie wordt de mogelijkheid tot het gebruik van de hond als een proefdiermodel voor de

mens aangehaald. Hiernaast wordt het belang van het in acht nemen van sterke fenotypische variatie

besproken en wordt de casus getoetst aan de literatuur.

3

1. Literatuurstudie 1.1. Inleiding Myotonia congenita, ook bekend als myotonia hereditaria, wordt gekenmerkt door een vertraagde

relaxatie na contractie van de skeletspieren. Deze contractie kan zowel willekeurig zijn, als reflexmatig

uitgelokt worden met behulp van mechanische of elektrische stimuli (Rhodes et al., 1999; Podell,

2004; Matthews et al., 2010; Gandolfi et al., 2014). Soms zijn herhaaldelijke contracties nodig om de

klachten uit te lokken. In tegenstelling tot musculaire dystrofieën gaat deze aandoening niet typisch

gepaard met ernstige musculaire dystrofie of spierzwakte (Rhodes et al., 1999; Matthews et al., 2010;

Gandolfi et al., 2014). Myotonie bij myotonia congenita wordt door humane patiënten typisch ervaren

als een pijnloze stijfheid van de spieren. Deze pijnloosheid staat echter ter discussie bij de mens

(Dewey & Cerda-Gonzalez, 2003; Podell, 2004; Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010;

Gandolfi et al., 2014).

Humane myotonia congenita kent volgens studies in Scandinavische landen een prevalentie van 7 -

10 op 100000. Deze prevalentie lijkt sterk verbonden met de bestudeerde regio (Sun et al., 2001;

Matthews et al., 2010). Thomsen’s myotonia of de dominante vorm van myotonia congenita kent een

prevalentie van ongeveer 2 op 50000 bij de mens (Heatwole & Moxley, 2007). Het voorkomen van

deze aandoening werd naast bij mensen ook bij de hond, het paard, de kat, de geit en de muis

vastgesteld. In het verleden werden echter vooral de muis en de geit als model bestudeerd (Steinberg

& Botelho, 1962; Bryant, 1973; Jameson et al., 1987; Hickford et al., 1998; Rhodes et al., 1999, Vite et

al., 1999).

Specifiek bij honden werd deze aandoening als eerste teruggevonden bij

de chow chow. Onderzoek bij dit ras deed reeds een erfelijke basis

vermoeden (Jones et al., 1977). Tot op heden is de aandoening reeds

teruggevonden in een groot aantal verschillende hondenrassen. Zo werd

de aandoening teruggevonden bij de miniatuur schnauzer (fig.1.) (Vite et

al., 1996; Rhodes et al., 1999), chow chow (Jones et al., 1977; Farrow &

Malik, 1981), poedel (Poncelet et al., 1991), ierse terriër (Wentink et al.,

1972), cocker spaniël (Hill et al., 1994), staffordshire terriër (Shires et al.,

1983), deense dog (Honhold & Smith, 1986), rhodesian ridgeback,

golden retriever, west highland white terriër (Griffiths & Duncan, 1973),

australian cattle dog (Finnigan et al., 2007), samoyeed (Cardinet &

Holliday, 1979) en labrador retriever (Duncan & Griffiths, 1983). De

aandoening is onder meer experimenteel onderzocht bij miniatuur

schnauzers met behulp van een kweekprogramma (Vite et al., 1999).

Figuur 1. Hypertrofische bespiering ter hoogte van de nek en de schouder van een miniatuur schnauzer (uit Vite et al., 2002).

4

Caniene myotonia congenita vertoont vele gelijkenissen met de humane vorm. Overeenkomsten op

het vlak van pathogenese, etiologie en symptomen werden bij verschillende diersoorten meermaals

waargenomen (Rhodes et al., 1999; Vite et al., 2002). Onwillekeurige spiercontracties, moeilijke gang,

spierhypertrofie en spierrigiditeit zonder verkramping komen frequent voor bij de gekende aangetaste

diersoorten. Actiemyotonie of het voorkomen van een gestoorde spierrelaxatie na een willekeurige

beweging vormt het belangrijkste symptoom. Verlengde contracties worden daarenboven zowel bij de

mens als bij de hond minder significant na het plaatsvinden van een periode van activiteit. Dit is ook

gekend als het “warm-up” of opwarmingsfenomeen. Er is tot op heden geen verklaring voor dit

fenomeen (Russel et al., 1994; Rhodes et al., 1999; Colding-Jørgensen, 2005; Matthews et al., 2010).

Het negatieve effect van koude, met name de verergering van de myotonische klinische en

elektromyografische symptomen, is tot op heden een onderwerp van discussie bij de mens en het

dier. Natriumopname blijkt de symptomen niet te verergeren. Dit in tegenstelling tot sommige andere

oorzaken van myotonia zoals hyperkaliëmische periodische paralyse. Tenslotte is er geen aantasting

van andere orgaansystemen. Belangrijk is dat elektrofysiologische afwijkingen reeds kunnen worden

waargenomen bij patiënten in de subklinische fase of bij latente aanwezigheid. Onderscheid met

insertionele activiteit bij normale individuen is niet altijd eenvoudig en niet alle heterozygote dragers

blijken deze activiteit te vertonen (Becker, 1977; Farrow & Malik, 1981; Hickford et al., 1998; Colding-

Jørgensen, 2005; Heatwole & Moxley, 2007).

1.2. Pathogenese Myotonia congenita maakt met zijn twee entiteiten deel uit van de niet-dystrofische chloor-

kanalopathieën (Heatwole & Moxley, 2007). Bij de geit, de mens, de miniatuur schnauzer en de

australian cattledog werden via in-vitro onderzoeken problemen in de chloorgeleiding aangetoond ter

hoogte van het sarcolemma van gebiopteerde skeletspiercellen (Lipicky et al., 1971; Bryant, 1973;

Vite et al., 2002). Deze problemen uitten zich als een verhoogde rustmembraanweerstand (Colding-

Jørgensen, 2005). Hiernaast kon de kenmerkende vertraagde relaxatie na willekeurige contractie

worden nagebootst met behulp van chemische chloorkanaalblokkade (9-anthraceen carbonzuur) en

via depletie van chloor in een in-vitro model (Bryant & Morales-Aguilera, 1971; Russel et al., 1994;

Finnigan et al., 2007). Studies met transfectie van het gemuteerde gen bij een miniatuur schnauzer en

de geit in cellijnen toonden een duidelijke verandering van de kans op opening van de chloorkanalen

rond het rustpotentiaal (Vite et al., 2002).

Zowel bij de geit, de muis, de mens, de miniatuur schnauzer en de australian cattle dog werden

mutaties ter hoogte van het CLCN-1 gen als oorzaak teruggevonden voor het ontstaan van myotonia

congenita. Dit gen codeert mede voor de CIC-1 proteïne-subunits van de voltage-afhankelijke

transmembranaire chloorionkanalen van het sarcolemma van de skeletspieren (fig.2.). Deze

chloorkanalen hebben een vermoedelijk dimeer-structuur en bevatten twee poriën met een traag

gemeenschappelijk openingssysteem en twee aparte snelle openingssystemen (Rhodes et al., 1999;

Vite et al., 1999; Vite et al., 2002; Colding-Jørgensen, 2005; Finnigan et al., 2007). Ze zijn

verantwoordelijk voor 80% van de geleiding over het sarcolemma in rust (Gandolfi et al., 2014).

5

Mutatie van dit gen gaat gepaard met een gestoorde opening van deze chloorkanalen rond het

rustmembraanpotentiaal. Deze storing houdt een wijziging van de voltage-afhankelijkheid van deze

chloorkanalen in waardoor de waarschijnlijkheid van het openen rond het rustpotentiaal afgenomen is

(Rhodes et al., 1999; Vite et al., 2002). De verlaagde geleiding van chloorionen over het transversaal

tubulair systeem brengt een verhoging van de rustmembraanweerstand met zich mee (Hickford et al.,

1998).

Repetitieve actiepotentialen zorgen voor de opstapeling van kaliumionen ter hoogte van de transverse

T-tubuli. Bij het verlies van de buffering via Cl- ionen gaat deze kaliumopstapeling gepaard met een

sterke depolarisatie van het membraanoppervlak (Hickford et al., 1998; Rhodes et al., 1999; Vite et

al., 2002). Zodra de depolarisatie een voldoende graad bereikt, treden spontane actiepotentialen op.

De repolarisatie en daarmee gepaard gaande relaxatie wordt hier uitgesteld met myotonie tot gevolg

(Podell, 2004).

Op dit moment dient onderscheid gemaakt te worden tussen paralyse en myotonie. De graad van

depolarisatie is hier een cruciaal verschilpunt. Waar deze bij paralyse zodanig hoog en langdurig is

dat deze de kaliumkanalen inactiveert, openen de kaliumkanalen bij myotonie nog steeds na

depolarisatie (Vite et al., 2002). Een verregaande depolarisatie bij patiënten met recessieve myotonia

congenita zou echter aan de basis kunnen liggen van de episodische zwakte door de inactivatie van

natriumkanalen en hiermee samengaande verminderde exciteerbaarheid van het sarcolemma

(Colding-Jørgensen, 2005). Dit laatste is het principe achter de episodische paralyse bij

natriumkanalopathieën (Cannon, 2006; Matthews et al., 2010).

Figuur. 2. Lokalisatie van de CLCN-1-kanalen (rode cirkel) en de SCN4A-kanalen oorzakelijk voor de erfelijke myotonia’s (blauwe cirkel). Figuur b geeft een weergave van de contractie en relaxatie bij normale en met myotonie aangetaste spiervezels. De myotonische spiervezels vertonen repetitieve actiepotentialen na het eindigen van de willekeurige contractie. Dit heeft een onwillekeurige vertraagde relaxatie tot gevolg (Naar Ashcroft, 2006).

6

1.3. Overerving Zowel bij de mens, de geit, de waterbuffel, de kat, het paard, de miniatuur schnauzer, de australian

cattledog en de adr/adr muis (arrested development of righting) zijn mutaties ter hoogte van het

orthologe CLCN1 gen geïdentificeerd als oorzaak voor myotonia congenita (Heatwole & Moxley. 2007;

Matthews et al., 2010). Dit gen bevindt zich op chromosoom 7 bij de mens. Het codeert voor het CIC-

1-proteïne dat deel uit maakt van de voltage-afhankelijke chloorkanalen van het sarcolemma van de

individuele skeletspiervezels (fig. 3.). Men onderscheidt twee types overerving inzake myotonia

congenita. Een eerste vorm is een autosomaal dominant overerfbare vorm. Deze vorm is ook bekend

onder de naam “ziekte van Thomsen” en wordt onder meer bij de mens en de geit teruggevonden.

Een tweede vorm van overerving is de autosomaal recessieve overerving of “Becker’s myotonia” zoals

deze wordt teruggevonden bij de muis, de mens, de kat, de miniatuur schnauzer, de australian

cattledog en vermoedelijk de chow chow (Hickford et al., 1998; Rhodes et al., 1999, Vite et al., 2002;

Colding-Jørgensen, 2004; Heatwole & Moxley, 2007). Verdere studies met de inbrenging van mutant

en wild-type allelen in oöcysten van xenophus en humane cellijnen bracht zowel duidelijke dominante

als recessieve mutaties aan het licht, als minder duidelijke associaties (Colding-Jørgensen, 2005).

1.3.1.1. Fenotypische variatie De overervingswijze (recessief of dominant) komt echter niet altijd overeen met de ernst van de

symptomen. Een rechtstreekse verhouding tussen het genotype van een individu en de graad van

aantasting van de chloorgeleiding, of de graad van de symptomen is niet aanwezig (Colding-

Jørgensen, 2005). Niet elk individu dat de mutatie bezit en de ziekte tot uiting brengt, doet dit volgens

een soortgelijke graad of volgens een soortgelijk patroon. Zo vertonen sommige humane patiënten

slechts klachten tijdens de zwangerschap of worden de klachten hierbij erger en zouden mannelijke

individuen soms ergere symptomen vertonen bij Becker’s myotonia (Colding-Jørgensen, 2005).

(F307S/1437–1450del; G285E/R894X; F307S/F413C). Thecombination of mutations is interesting and particularlyimportant for genetic counselling. The F307S mutationhas been described in two unrelated patients. One of themwas a compound heterozygote with a small deletion inthe C-terminus of the channel on the second allele(Colding-Jorgensen et al., 2003). The parents of this patientwere said to be unaffected. The other patient had adominant family history and functional expression showeda dominant negative effect in co-expression studies(Kubisch et al., 1998). Our own data on this mutationfrom cohort 2 supports the evidence that this mutation canact dominantly in some and recessively in other pedigrees.Similarly, while G285E is known to behave in an autosomalrecessive manner, R894X has also been described indominant MC (Colding-Jorgensen et al., 2003) and has amild dominant negative effect when expressed (Meyer-Kleine et al., 1995). Each of these three probands thereforehas a mixture of a recessive and a (partially) dominantmutation.

Functional expression and structure^functionimplicationsElectrophysiological expression studies are an invaluabletool to establish pathogenicity of ion channel mutationsidentified in patients with neurological diseases. For MC, inparticular, it has been useful to resolve patterns ofinheritance. As confirmed by X-ray crystallographic studiesof bacterial CLC proteins (Dutzler et al., 2002) CLCchannels exists as a homodimer with each individualsubunit forming a gated pore. Although these prokaryoticCLC proteins are transporters and not channels,their structure and behaviour is thought to be closelyrelated to that of mammalian CLC channels (Miller, 2006).Recessive mutations often result in a complete loss of the

protein due to nonsense-mediated decay, impaired trans-port to the membrane or inability to form dimers (typicallyearly nonsense, frame-shifting insertion/deletions or splice-site mutations). If functional subunits are formed recessivemutations do not interfere with the function of theco-assembled WT subunit (typically missense mutations).In dominant MC, the mutant subunit has an adverseeffect on the function of the co-expressed WT subunit,i.e. a dominant negative effect. The four newly identifieddominant mutations in this study all showed a significantdominant negative effect in the co-expression studies inkeeping with our clinical observation. While CLCN1mutations are scattered across the whole of the channel ithas been reported that dominant mutations may be morecommon at the dimer interface of the channel consisting ofhelices H, I, P and Q (Duffield et al., 2003) (Fig. 3).Interestingly, three out of the four dominant mutations(W303R, F306L and A313V) are located within the I helixand these showed little if any current when expressed ontheir own. In contrast, the F297S mutation located within

the H–I linker region revealed more physiological currentamplitudes but with a significant right-shift of the openprobability curve. All mutations are located three to fourAA (or a multiple of) apart from each other indicatingthat the affected AA are orientated towards the same sideof an a-helix.

ConclusionThis UK study has highlighted important clinical andmolecular genetic features of chloride channel MC. Weobserved recurrent novel dominant chloride channelmutations. Overall this study has resulted in the additionof 23 new disease-causing CLCN1 mutations to the list of

C

D

B

E F

G H

I

J

K

L

M N O

P Q

A

C-terminus

N-terminus

F297S

W303 F306L

A313V

E67X

C242X

R377X

C271R

G276D

A566T

1

2

3

45

6

78

9

10

R

CBS1

CBS2 11

12

1183-1187del

H

N

B

I

R D

H

P

O

Q

extracellular

intracellular

Membrane

N-terminusC-terminus

A

R

Fig. 3 Structure of a CLC subunit according to Dutzler et al.(2002). Topç2-dimensional CLC subunit with location of novelmutations indicated. Circles represent mutations from cohort 1with dominant mutations underlined. Squares represent mutationsfrom cohort 2, for numbers seeTable 2. Bottomç3-dimensionalpicture of a single CLC subunit as seen from the dimer interface.The helices H, I, P and Q forming the channel interface arerepresented in white. The approximate location of the dominantmutations F297S,W303R, F306L and A313V are indicated aswhite circles. The black circle represents a chloride ion withinthe pore.

Myotonia congenita in the UK Brain (2007), 130, 3265^3274 3273

by guest on April 5, 2016

http://brain.oxfordjournals.org/D

ownloaded from

(F307S/1437–1450del; G285E/R894X; F307S/F413C). Thecombination of mutations is interesting and particularlyimportant for genetic counselling. The F307S mutationhas been described in two unrelated patients. One of themwas a compound heterozygote with a small deletion inthe C-terminus of the channel on the second allele(Colding-Jorgensen et al., 2003). The parents of this patientwere said to be unaffected. The other patient had adominant family history and functional expression showeda dominant negative effect in co-expression studies(Kubisch et al., 1998). Our own data on this mutationfrom cohort 2 supports the evidence that this mutation canact dominantly in some and recessively in other pedigrees.Similarly, while G285E is known to behave in an autosomalrecessive manner, R894X has also been described indominant MC (Colding-Jorgensen et al., 2003) and has amild dominant negative effect when expressed (Meyer-Kleine et al., 1995). Each of these three probands thereforehas a mixture of a recessive and a (partially) dominantmutation.

Functional expression and structure^functionimplicationsElectrophysiological expression studies are an invaluabletool to establish pathogenicity of ion channel mutationsidentified in patients with neurological diseases. For MC, inparticular, it has been useful to resolve patterns ofinheritance. As confirmed by X-ray crystallographic studiesof bacterial CLC proteins (Dutzler et al., 2002) CLCchannels exists as a homodimer with each individualsubunit forming a gated pore. Although these prokaryoticCLC proteins are transporters and not channels,their structure and behaviour is thought to be closelyrelated to that of mammalian CLC channels (Miller, 2006).Recessive mutations often result in a complete loss of the

protein due to nonsense-mediated decay, impaired trans-port to the membrane or inability to form dimers (typicallyearly nonsense, frame-shifting insertion/deletions or splice-site mutations). If functional subunits are formed recessivemutations do not interfere with the function of theco-assembled WT subunit (typically missense mutations).In dominant MC, the mutant subunit has an adverseeffect on the function of the co-expressed WT subunit,i.e. a dominant negative effect. The four newly identifieddominant mutations in this study all showed a significantdominant negative effect in the co-expression studies inkeeping with our clinical observation. While CLCN1mutations are scattered across the whole of the channel ithas been reported that dominant mutations may be morecommon at the dimer interface of the channel consisting ofhelices H, I, P and Q (Duffield et al., 2003) (Fig. 3).Interestingly, three out of the four dominant mutations(W303R, F306L and A313V) are located within the I helixand these showed little if any current when expressed ontheir own. In contrast, the F297S mutation located within

the H–I linker region revealed more physiological currentamplitudes but with a significant right-shift of the openprobability curve. All mutations are located three to fourAA (or a multiple of) apart from each other indicatingthat the affected AA are orientated towards the same sideof an a-helix.

ConclusionThis UK study has highlighted important clinical andmolecular genetic features of chloride channel MC. Weobserved recurrent novel dominant chloride channelmutations. Overall this study has resulted in the additionof 23 new disease-causing CLCN1 mutations to the list of

C

D

B

E F

G H

I

J

K

L

M N O

P Q

A

C-terminus

N-terminus

F297S

W303 F306L

A313V

E67X

C242X

R377X

C271R

G276D

A566T

1

2

3

45

6

78

9

10

R

CBS1

CBS2 11

12

1183-1187del

H

N

B

I

R D

H

P

O

Q

extracellular

intracellular

Membrane

N-terminusC-terminus

A

R

Fig. 3 Structure of a CLC subunit according to Dutzler et al.(2002). Topç2-dimensional CLC subunit with location of novelmutations indicated. Circles represent mutations from cohort 1with dominant mutations underlined. Squares represent mutationsfrom cohort 2, for numbers seeTable 2. Bottomç3-dimensionalpicture of a single CLC subunit as seen from the dimer interface.The helices H, I, P and Q forming the channel interface arerepresented in white. The approximate location of the dominantmutations F297S,W303R, F306L and A313V are indicated aswhite circles. The black circle represents a chloride ion withinthe pore.

Myotonia congenita in the UK Brain (2007), 130, 3265^3274 3273

by guest on April 5, 2016

http://brain.oxfordjournals.org/D

ownloaded from

Figuur. 3. 2-dimentionele en 3-dimentionele weergaven van het CLCN-1-kanaal en de subunits verantwoordelijk voor myotonie bij myotonia congenita. Links-boven: Bovenaanzicht CLCN-1-kanaal toont de dimere oorsprong. Links-onder: 3D-weergave van een monomeer van het CLCN-1-kanaal. Rechts: voorbeeld van de verscheidene lokalisaties van voorkomende humane mutaties (Naar Fialho et al., 2007; Matthews et al., 2010).

7

Een sterke fenotypische variatie op het vlak van klinische symptomen kan teruggevonden worden in

verwanten die dezelfde mutatie vertonen (Thomsen, 1876; Heatwole & Moxley, 2007). Een dominante

overerving met onvolledige penetrantie werd in deze optiek reeds gesuggereerd voor meerdere

mutaties (Colding-Jørgensen, 2005). Een andere mogelijke oorzaak van dit fenomeen is het

voorkomen van verschillen in allelische expressie bij heterozygote dragers van dominante myotonia

(Pusch et al., 1995; Mazón et al., 2011). Dit laatste werd reeds aangetoond bij humane dragers

(Colding-Jørgensen, 2005). Een gebrek aan grote studiegroepen met dezelfde mutaties zorgt voor

problemen voor het onderzoeken van de oorzaken van deze fenotypische variatie (Matthews et al.,

2010).

1.4. Andere oorzaken van myotonie Er dient een onderscheid te worden gemaakt

tussen myotonia congenita en andere al dan

niet erfelijke oorzaken van myotonie (fig.4.).

Vaak wordt een eerste onderscheid gemaakt

op basis van de het al dan niet optreden van

spierdystrofie (Heatwole & Moxley, 2007). De

grote verschilpunten tussen deze niet-

dystrofische en de dystrofische myotonie zijn

de multisystemische effecten van deze

laatste en de progressieve zwakte (Mattews

et al., 2010). Omwille van de aard van deze

case zal echter een onderverdeling gemaakt

worden op basis van de erfelijkheid.

1.4.1. Erfelijke of vermoedelijk erfelijke oorzaken 1.4.1.1. Myotonische dystrofie Myotonische dystrofie wordt gekenmerkt door progressieve zwakte van de skeletspieren en verlies

van spiermassa met myotonie klachten. Er worden daarnaast duidelijke stijgingen van serum creatine

kinase teruggevonden (Matthews et al., 2010). Klachten van andere stelsels zoals cataract of

immuniteitsstoornissen worden frequent teruggevonden bij de mens (Hickford et al., 1998). Bij de

hond is op dit moment enkel het geassocieerd voorkomen van hartritmestoornissen gekend (Simpson

& Braund, 1985; Vanhaesenbrouck et al., 2006). In de humane geneeskunde wordt een verdere

onderverdeling gevormd in type-I en-II myotonische dystrofie. Het type-II kan voor diagnostische

problemen zorgen daar een beeld gelijkende aan myotonia congenita zich soms voordoet (Fialho et

al., 2007; Matthews et al., 2010).

2094 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 17 september;149(38)

komen naast myotonie ook periodieke paralysen en blijven-de spierzwakte voor. De periodieke paralysen zijn vaak te provoceren door kalium- of koolhydraatrijk voedsel, rust na inspanning en koude. De blijvende spierzwakte is een uiting van myopathie. Paramyotonia congenita verschilt op een aantal punten van myotonia congenita. De myotonie neemt toe na her-haalde activiteit (paradoxe myotonie) én de myotonie wordt geprovoceerd door koude.8 De myotonie treedt hierbij voor-al op aan spiergroepen van het gelaat en de handen. Boven-dien is er naast myotonie een spierzwakte aanwezig die door koude of inspanning is te provoceren. In tegenstelling tot de transiënte parese bij myotonia congenita kan deze zwak-te soms uren aanhouden. De paramyotonie en paroxismale spierzwakte blijven gedurende het leven onveranderd aan-wezig. Hyperkaliëmische periodieke paralyse is een aandoening met aanvallen van ernstige gegeneraliseerde spierzwakte. Tijdens een aanval is er vaak, maar niet altijd, een hyper-kaliëmie. De ziekte komt meestal tot uiting op de lagere-schoolleeftijd en komt voor met en zonder (para)myotonie.9 Kaliumrijk voedsel, koude en een periode van rust na in-spanning kunnen een aanval uitlokken.9 De aanvallen duren vaak minuten tot uren en nemen in de loop van het leven in frequentie toe tot soms dagelijkse aanvallen. Aanvankelijk

figuur 1. De erfelijke skeletspierkanalopathieën. *Bij sommige aandoeningen is de spiervezelmembraan overprikkeld, waardoor (para)myotonie ontstaat. †Bij andere aandoeningen is de spier-vezelmembraan inactief, waardoor periodieke paralyse ontstaat.

chloorkanalopathieën

recessievemyotonia congenita(ziekte van Becker)*

hypokaliëmischeperiodieke paralyse

type 2†

paramyotoniacongenita*

hyperkaliëmischeperiodieke paralyse†

kaliumgevoelige myotonie*– myotonia fluctuans– myotonia permanens– acetazolamide-responsieve myotonia congenita

hypokaliëmischeperiodieke paralyse

type 1†

dominante myotoniacongenita

(ziekte van Thomsen)*

natriumkanalopathieën

erfelijke skeletspierkanalopathieën

calciumkanalopathieën

figuur 2. (a) Myotonie aan de rechter hand van een patiënt met myotonia congenita. (b) De patiënt werd gevraagd gedurende 3 secon-den een zo stevig mogelijke vuist te maken om daarna de hand zo snel mogelijk te ontspannen. Het duurde 6 seconden voordat de vuist volledig open was.

a b

Figuur. 4. Schematische onderverdeling van de verschillende skeletspier-kanalopathieën (Uit: Trip et al., 2005).

8

Een verband tussen het optreden van type-II dystrofie en het gelijktijdig voorkomen CLCN1 mutaties

werd geopperd maar tot op heden nog niet bewezen (Suominen et al., 2008; Matthews et al., 2010).

De oorzaak van deze dystrofische aandoening ligt in een mutatie ter hoogte van het gen coderend

voor het myotonine proteïne kinase maar zou ook gekenmerkt zijn door een problematische

chloorgeleiding. Dit laatste is vermoedelijk verantwoordelijk voor de myotonische klachten (Brook et

al., 1992; Vite et al., 2002; Colding-Jørgensen 2005; Matthews et al., 2010). Ook deze aandoening

werd vermoedelijk reeds gediagnosticeerd bij de hond en het paard (Vite et al., 2002). Het

ziektebeeld werd onder meer teruggevonden bij de rhodesian ridgeback, de boxer en de poedel

(Simson & Braund, 1985; Smith et al., 1997; Haenbroucke et al., 2006). Bij de kat geeft de X-linked

musculaire dystrofie een gelijkaardig rigiditeitsbeeld, EMG-beeld en hypertrofische eigenschappen op

histopathologisch onderzoek. (Hickford et al., 1998).

1.4.1.2. Natrium-kanalopathieën Deze aandoeningen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van oorzakelijke autosomaal

dominant overervende gain-of-functionmutaties ter hoogte van het SCN4-A-gen (Matthews et al.,

2010). Dit zorgt voor een hyperactivatie of gebrekkige inactivatie van het kanaal met

hyperexciteerbaarheid van het sarcolemma tot gevolg (fig.5.) (Cannon, 2000; Matthews et al., 2010).

Er heerste lange tijd onzekerheid omtrent het bestaan van paramyotonia en dystrofische myotonia als

aparte ziekte entiteiten (Colding-Jørgensen, 2005). De symptomen van de ziekten overlappen sterk

met dominante myotonia congenita en in zeldzame gevallen blijken deze aspecifiek voor het

onderscheid van de ziekten (Colding-Jørgensen, 2004; Matthews et al., 2010). Ooglidbewegingen en

elektromyografische verschillen dienen in de humane geneeskunde als middel tot het maken van een

onderscheid met myotonia congenita (Trip et al., 2009; Matthews et al., 2010). Ook pijnklachten

komen frequenter voor bij dit type (Trip et al., 2009). Verder onderscheid kan worden gemaakt met

behulp van elektromyografie, histopathologie, afwijkingen met het effect van beweging en koude en

door genetische sequencing (Matthews et al., 2010).

Figuur. 5. Schematische voorstelling van de structuur van het SCN4A-kanaal. Dit kanaal bestaat uit 4 subunits (Uit Matthews et al., 2010).

9

1.4.1.2.1. Paramyotonia congenita Paramyotonia congenita of de ziekte van Eulenburg vertoont net zoals myotonia congenita de

typische op vroege leeftijd optredende klachten van spierstijfheid en spierhypertrofie. Een langdurige

episodische zwakte en slappe paralyse na een periode van activiteit worden waargenomen. De

symptomen bevinden zich vooral ter hoogte van het aangezicht en de voorste ledematen bij de mens.

Typisch vinden deze slechts plaats na een latentieperiode van enkele seconden tot minuten. De

myotonie wordt in tegenstelling tot bij myotonia congenita meestal erger na beweging (paradoxale

myotonie) maar ook bij koude temperaturen en na kaliumopname (Eulenburg, 1886; Vite et al., 2002;

Trivedi et al., 2004; Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010). Koude temperaturen zouden

door bevordering van de natriumkanaalgeleiding voor een verdere depolarisatie zorgen die bij normale

temperaturen grotendeels gecompenseerd wordt door de natrium/kalium-pomp (Russel et al., 1994).

Ook is de graad van hypertrofie minder extreem dan wordt teruggevonden bij myotonia congenita

(Matthews et al., 2010). Een soortgelijke aandoening werd reeds teruggevonden bij de cavalier kings

charles spaniël (Jones & Johnstone, 1982).

1.4.1.2.2. Kalium-geactiveerde-myotonie Kalium-geactiveerde-myotonie wordt gekenmerkt door variërende klachten van sterke myotonie die

optreedt na een periode van rust die voorafgegaan wordt door activiteit. Deze vorm van myotonie

reageert sterk op kaliumopname, doch blijkt niet te reageren op koude (uitgezonderd acetazolamide-

responsieve myotonie) (Vite et al., 2002; Matthews et al., 2010). In tegenstelling tot paramyotonia

congenita gaat deze aandoening niet gepaard met ernstige zwakte. Ook in deze vorm van myotonie

ligt een defect ter hoogte van het SCN4A gen aan de basis. Myotonia fluctuans gaat gepaard met

sterk variabele optredende graden van myotonie afgewisseld met klinisch normale perioden en met

een lange latentieperiode na contractie. Myotonia permanens gaat gepaard met continue myotonische

ontladingen en erge myotonie die mogelijke ernstige gevolgen zoals ademhalingsstilstand kan

hebben. Acetazolamide-responsieve myotonie gaat vaak gepaard met pijnklachten. (Tudell et al.,

1987; Lennox et al., 1992; Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010).

1.4.1.2.3. HyperkalIëmische periodische paralyse met myotonie Hyperkaliëmische periodische paralyse met myotonie werd teruggevonden bij honden, mensen en

paarden (Jezyk, 1982; Rudolph et al., 1992). Deze aandoening wordt naast myotonie, vooral

gekenmerkt door episodes van gegeneraliseerde of focale slappe paralyse (Venance et al., 2006;

Matthews et al., 2010). Elektrische myotonie en hoge kaliumwaarden in het bloed zijn in beide

aanwezig. Een mutatie ter hoogte van het SCN4-A gen ligt ook hier aan de basis en werd bevestigd

bij de quarterhorse en de mens (Rudolph et al., 1992; Heatwole & Moxley, 2007). Recent werd een

experimenteel transgeen muismodel ontwikkeld met gelijkaardige symptomen en histopathologische

eigenschappen (Hayward et al., 2008). Inductie door koude temperatuur en rust na inspanning en een

opwarmingsfenomeen zijn ook hier aanwezig (Heatwole & Moxley, 2007). Myopathische

eigenschappen kunnen ook hier worden teruggevonden op histologisch onderzoek van vele humane

patiënten samen met vacuolisatie en tubulaire aggregaten (Matthews et al., 2010).

10

1.4.1.3. Chondrodystrofische myotonia Chondrodystrofische myotonie of het Schwart-Jampel syndroom is een zeldzame entiteit bij jonge

kinderen die tot op heden nog niet werd gediagnosticeerd bij de hond en de kat. Deze aandoening

vindt zijn oorsprong in een mutatie ter hoogte van het gen coderende voor een proteoglycaan van het

basale membraan. Schwart-Jampel syndroom wordt naast myotonie ook gekenmerkt door misvorming

van het skelet en een onderbroken groei (Hickford et al., 1998; Vite et al., 2002). Er worden geen

duidelijke elektrofysiologische tekenen teruggevonden (Heatwole & Moxley, 2007).

1.4.2. Verworven vormen van myotonia 1.4.2.1. Hyperadrenocorticisme

Hyperadrenocorticisme zowel van iatrogene oorsprong als van

zuiver verworven aard kan worden gelinkt aan het voorkomen

van typische klachten van myotonie (fig.6.). De mogelijke

unilaterale start, de gegeneraliseerde spieratrofie en zwakte

(met uitzondering van de proximale appendiculaire spieren), de

vertraagde houdingsreacties en reflexen die aanwezig kunnen

zijn, de mogelijke bijkomende symptomen typisch voor de ziekte

van Cushing en de milde stijging van AST, AF en creatine kinase

zijn factoren die kunnen helpen om onderscheid te maken met

myotonia congenita (Greene et al., 1979; Braund et al., 1980;

Vite et al., 2002; Swinney et al., 2006). Een laatste verschil kan

soms gevonden worden in de vormen van de ontladingen

teruggevonden op het EMG. Deze activiteit kent in sommige gevallen een complex repetitief aspect

dat niet volledig aansluit bij het typische “waxing & waning” bij myotonia congenita. In tegenstelling tot

bij myotonia congenita kennen deze ontladingen ook een abrupt einde (pseudomyotonische

ontladingen) (Swinney et al., 2006). Op histopathologisch gebied vertonen vooral de type-2

spiervezels aantasting (Vanhaesebrouck et al., 2007). Diagnose van de ziekte van cushing via het

uitvoeren van een lage dosis dexamethasone suppressie-test, meting van urinaire

cortisol/creatinineratio’s, ACTH-stimulatietests samen met eventuele echografie van de bijnier kan

helpen bij het stellen van deze diagnose. Tenslotte kan een diagnostische proefbehandeling voor de

ziekte van Cushing een laatste criterium bieden (Vite et al., 2002, Swinney et al., 2006; Koostra &

Galac, 2012).

1.4.2.2. Andere oorzaken

Intoxicaties werden in het verleden in twee groepen ingedeeld namelijk deze die een remmende

invloed hebben op de werking van het chloorkanaal en deze die een inhiberende werking hebben op

de cholesterolsynthese. Oorzakelijke stoffen zijn onder meer Anthraceen-9-carboxylzuur, Dicamba,

2,4-dichlorophenoxyacetylzuur, Furosemide, Propanolol, Terbutaline, Colchicine, Diazocholesterol,

Pencillamine, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, Fenoterol, Cyclosporine, Monocarbonzuren,

Mersalyl en Ethacrynezuur (Vite et al., 2002; Heatwole & Moxley, 2007).

Figuur.6. Caudale oorstand en protrusie van de tong bij een patiënt met cushing-geassoieerde myotonia (uit. Swinney et al., 2006).

11

Acid-maltase deficiëntie wordt gekenmerkt door milde myotonische klachten en erge zwakte van de

ademhalingsspieren. De oorzaak zou gelegen zijn in een glycogeenstapelingsziekte (Russel et al.,

1994). Veranderingen in de extracellulaire ionconcentraties zoals hypocalcemie en hyperkaliëmie

zorgen mede voor hyperexciteerbaarheid van het sarcolemma (Vite et al., 2002). Ook hypothyroïdie

werd als oorzaak aangewezen (Venables et al., 1978).

1.5. Diagnostiek 1.5.1. Signalement Symptomen zijn typisch aanwezig vanaf een zeer jonge leeftijd en kunnen optreden vanaf het moment

dat de pups in staat zijn om te lopen (Jones et al., 1977; Vite et al., 2002). Jones et al vond reeds

symptomen terug bij chow chow pups van 2-3 maanden en myotonische ontladingen werden bij

miniatuur schnauzers reeds opgemerkt vanaf een leeftijd van 4 weken (Vite et al., 2002). Bij de mens

treden klachten van recessieve myotonie typisch later op. Mogelijk is dit het gevolg van

onoplettendheid door de afwezigheid van aangetaste voorouders (Beckers, 1977; Colding-Jørgensen,

2005). Een progressie met toenemende leeftijd is atypisch voor deze aandoening al werd een

verergering aangetroffen tijdens de puberteit (Colding-Jørgensen, 2005).

Bij mannen wordt meer hypertrofie gezien. Ook werd meermaals een erger symptomenbeeld

teruggevonden bij mannelijke individuen met Becker’s myotonie (Colding-Jørgensen, 2005).

Zwangerschap zou de situatie bij de vrouw echter verergeren en in zeldzame gevallen als enige

symptomatische periode kunnen voorkomen (Colding-Jørgensen, 2005). Een duidelijke

geslachtspredispositie wordt door de gelijke verdeling van aangetaste individuen in

kweekprogramma’s niet vermoed bij de hond (Vite et al., 1999; Heatwole & Moxley, 2007).

1.5.2. Anamnese Een uitgebreide anamnese, liefst samengaand met een video-opname is noodzakelijk voor een

correcte opwerking van de patiënt (Podell, 2004). Typische symptomen van myotonia congenita

waarop gefocust kan worden zijn:

− abnormale, brede, stijve stand en gang, moeite bij het rechtkomen, bunnyhopping tijdens het

rennen, spreiding van de poten en moeite met traplopen (fig.7.)

− hypertrofie van de proximale spieren van de ledematen en axiale spieren

− langdurige contractie of spasmen van de spieren van het aangezicht, blefarospasmen, prolaps

van het derde ooglid, protrusie van de tong tijdens rust en slikproblemen door contractie van de

hypertrofische tongspieren en orofaryngeale spieren

− ademhalingsproblemen, veranderd stemgeluid en stridor door aantasting van de stembanden,

regurgitatie en speekselen.

12

− Een verkorting van de onderkaak en gebitsafwijkingen werden opgemerkt bij aangetaste

miniatuur schnauzers en een australian cattledog maar werd niet teruggevonden bij niet-

aangetaste nestgenoten (fig.7.) (Jones et al., 1977; Hickford et al., 1998; Vite, 1998; vite et al.,

2002; Gaschen et al., 2004; Podell, 2004; Finnigan et al., 2007; Gandolfi et al., 2014).

De aanwezige symptomen verbeteren naarmate er beweging plaatsvindt (warm-up) maar verergeren

bij plotse veranderingen van houding of plotse acties na rust (Jones et al., 1977; Hickford et al., 1998;

Vite et al., 1999; Colding-Jørgensen, 2005; Heatwole & Moxley, 2007; Gandolfi et al., 2014).

Naarmate het dier ouder wordt, worden de symptomen meer uitgesproken, een factor die niet typisch

is voor de mens (Vite et al., 2002; Colding-Jørgensen, 2005).

Een potentiële diagnostische hulp is de respons van de patiënt op koude of stress. Koude blijkt de

klinische symptomen van myotonie immers te verergeren of zelfs uit te lokken in het geval van

paramyotonia (Colding-Jørgensen, 2005). Dit verschijnsel werd tevens waargenomen bij katten en

wordt bij de mens in combinatie met elektromyografiestudies toegepast. Rond dit onderwerp vindt

echter veel discussie plaats en humane studies hieromtrent zijn schaars en moeilijk reproduceerbaar

(Colding-Jørgensen, 2005; Heatwole & Moxley, 2007). Ook een mogelijke therapie met

corticosteroïden, symptomen van hyperadrenocorticisme en hypothyroïdie en de aanwezigheid van

aangetaste nestgenoten of familieleden dient te worden achterhaald (Podell, 2004). De afwezigheid

van aangetaste verwanten is echter geen exclusiecriterium voor myotonia congenita (Vite et al., 2002;

Swinney et al., 2006). Mogelijke intoxicaties dienen te worden nagevraagd (Vite et al., 2002).

1.5.3. Klinisch en neurologisch onderzoek Algemene klachten behalve eventuele stridor worden niet verwacht bij patiënten met myotonia

congenita (vite et al., 1999; Gandolfi et al., 2014). Inspectie tijdens het uitvoeren van de anamnese en

het algemene klinische onderzoek of tijdens stap kan bovenstaande symptomen aan het licht

brengen. Plotse wijzigingen van houdingen en bewegingen na een periode van rust worden gebruikt

om de klinische symptomen verder te verduidelijken. Gedurende de bewegingsperiode verbeteren de

klachten van myotonie (Finnigan et al., 2007; Heatwole & Moxley. 2007; Gandolfi et al., 2014).

abnormalities were noted. Myofiber hypertrophy withoutother relevant pathologic abnormalities is consistent withmyotonia and not with forms of muscular dystrophy.

The dog subsequently was observed at home at 4 yearsof age. Her owners reported that muscle stiffness hadprogressed, but that the dog did not appear to be in painat any time. After snapping at a housefly several times inrapid succession her levator nasolabialis and other facialmuscles remained contracted for approximately 10 sec-onds, leaving her with an expression resembling a fiercesnarl even after her attention had returned to her owner.When chasing a kicked soccer ball from a standstill aftera short period of rest, the dog’s muscles would stiffenseverely after a few strides so that she either rolledsideways with limbs rigidly extended or performed aninvoluntary somersault (see the video available at http://dx.doi.org/10.1892/06-165v1). Within seconds she wasable to rise and run with only moderate stiffness andwithout falling, unless she rested for more than approx-imately 1 minute before additional sudden activity. Thisphenomenon was repeated numerous times in a grassypasture during a 1-hour visit. At no time did the dogexhibit any signs of pain. Rather, she appeared to enjoythe activity, sometimes running on her own when ignored.These attacks of rigidity occurred on a hot (33uC) sunnyday, and the owners reported that muscle stiffness wasmore pronounced in hot weather than in cold. Insummary, the history, neurologic abnormalities, electro-myographic findings, and histopathology results wereconsistent with congenital myotonia.

A Novel Mutation in the Muscle-SpecificVoltage-Gated Chloride Channel Gene CLCN1

Although documented cases of nondystrophic myo-tonia exist for several canine breeds, a genetic basis forthe condition has only been identified in MiniatureSchnauzers, for which a nonsynonymous base sub-stitution in the CLCN1 gene results in a loss-of-function

mutation.11 Based on this and other mammalianmyotonias, we hypothesized that myotonia in theAustralian Cattle Dog of this report was caused bya mutation in CLCN1 and investigated this question bycloning and sequencing CLCN1 cDNA and genomicfragments from this animal. Multiple regions throughthe entire cDNA of CLCN1 were cloned and sequenced.Sequence discrepancies between the dog of this reportand other breeds of dog are shown in Table 2. In 2clones obtained from mRNA and 8 clones obtainedfrom gDNA an insertion of a single (deoxy)adenylate atposition 2665 (numbered from the start of the openreading frame) was found, which would result in a frame-shift with a stop codon generated 51 base pairs (bp)downstream. This mutation effectively truncates ClC-1after amino acid 888 (of 977) because the last 17 aminoacids are heterologous (Fig 3). No clones were obtainedthat did not contain this mutation. A second, silentvariation among breeds was noted at nucleotide 2709.The Australian Cattle Dog and English Bulldog havecytosine at this position, whereas the Miniature Schnau-zer has thymine (Table 2). This sequence variation is 39to the insertion mutation in the Australian Cattle Dog.

A Genetic Screen for CLCN12665insA in the At-LargeAustralian Cattle Dog Population

The absence of any wild-type sequences at nucleotides2665 and 2666 of the CLCN1 gene of the dog in thisreport strongly suggested that she was homozygous forthe mutation. To confirm this, we took advantage of thefact that the mutation results in a restriction fragmentlength polymorphism because the insertion createda recognition site for DdeI. A DNA fragment spanningthe mutation was amplified from this dog and anunaffected German Shepherd and digested using thisendonuclease. The 405 bp fragment from the myotonicAustralian Cattle Dog was completely cleaved toa 350 bp fragment (Fig 4, compare lanes 1 and 2) and

Fig 1. An Australian Cattle Dog with myotonia hereditaria showing marked muscle hypertrophy in the shoulders and limbs (A) as well ashypertrophy in the neck and pronounced brachygnathia (B).

460 Finnigan et al

Figuur.7. Een met myotonia congenita aangetaste Australian cattle-dog met duidelijke spierhypertorfie van de nek en het proximale deel van de voorste ledematen. Ook een verkorte onderkaak is te zien (Uit: Finnigan et al., 2007).

13

Tijdens palpatie dient vooral gelet te worden op hypertrofie en rigiditeit van de skeletspieren (vooral

proximaal en axiaal) en het aanwezig zijn van percussiemyotonie (Vite et al., 2002; Gandolfi et al.,

2014). Gebrekkige verzorging, problemen bij het openen van de mond en tandproblemen werden

opgemerkt bij aangetaste katten (Gandolfi et al., 2014). Stress onder de vorm van plotse geluiden

werd bij kittens geïdentificeerd als een mogelijke trigger van episoden van spierstijfheid maar is niet

universeel aanwezig (fig.8.) (Hickford et al., 1998; Gandolfi et al., 2014).

Neurologische symptomen zoals ataxie, verlies in proprioceptie, verlies

van spinale of craniale reflexen en erge zwakte zijn normaliter afwezig

(Vite et al., 1999; Heatwole & Moxley. 2007). Visuele plaatsingsreacties

kunnen wel afnemen naarmate deze worden uitgevoerd (Gandolfi et al.,

2014). Ook de panniculusreflex is soms afwezig (Gandolfi et al., 2014).

Bij Becker’s myotonie bij de mens werden echter frequenter dan bij de

ziekte van Thomsen vertraagde reflexen teruggevonden van de onderste

ledematen (Fialho et al., 2007; Heatwole & Moxley. 2007; Matthews et

al., 2010). Misinterpretatie van de reflexen omwille van de aanwezige

rigiditeit dient te worden vermeden (Swinney et al., 2006). Na het

uitvoeren van de ooglidreflex en de dreigreflex kunnen blepharospasmen

optreden (Gandolfi et al., 2014). Eventuele ventroflexie kan worden

opgemerkt bij de kat (Gandolfi et al., 2014).

1.5.4. Verder onderzoek 1.5.4.1. Bloedonderzoek Creatine kinasewaarden worden frequent gebruikt als diagnostische hulp bij patiënten die verdacht

worden van spieraandoeningen. Dit enzym kent een stijging door lekkage uit de spiercel ten gevolge

van destructie van spiercellen of de toename van membraanpermeabiliteit. In tegenstelling tot bij

andere spierziekten zoals musculaire dystrofieën of kalium-geactiveerde myotonie, wordt bij myotonia

congenita typisch geen of slechts een lichte stijging van dit enzym waargenomen (Crews et al., 1976;

Hickford et al., 1998; Vite et al., 1998; Gaschen et al., 2004; Finnigan et al., 2007; Heatwole & Moxley,

2007; Gandolfi et al., 2014). In de humane vorm van recessieve gegeneraliseerde myotonie wordt

frequent een verhoging teruggevonden (Heatwole & Moxley, 2007).

Kaliumspiegels kunnen gestegen of normaal zijn bij humane patiënten met myotonia congenita en

tonen een duidelijke stijging tijdens aanvallen van hyperkaliëmische periodische paralyse (Heatwole &

Moxley, 2007). Afwijkingen op het vlak van cholesterolwaarden werden opgemerkt bij een chow chow

met myotonia congenita (Farrow & Mallik, 1981). Geiten vertonen dan weer typisch een verlaagd

cholesterolgehalte. Afwijkende cholesterolwaarden werden tevens teruggevonden bij de mens

(Hickford et al., 1998). Eventuele afwijkingen samenhangende met cushing of hypothyroïdie kunnen

bijkomende informatie leveren (Vite et al., 2002).

muscular dystrophies (Wentink and others 1372, Braund 1986) and occasionally in metabolic diseases such as hyperadrenocor- ticism (Duncan and Griffiths 1977, Creene and others 1979) and hypothy- roidism (Braund and o thers 198 1 ) .

Congenital myotonia has not been reported previously in cats. The purpose of this paper is to detail the clinical findings of myotonia in four related domestic shorthair kittens, and the electrornyo- graphical and muscle histopathology findings in three of the animals.

Animals The kittens were from four separate litters, from two related queens and with unknown sire(s). The first case was a five- month-old female tortoiseshell domestic shorthair kitten. The second kitten was a five-month-old male tabby and white domestic longhair, the third a four-month- old male ginger domestic shorthair, and the fourth, a seven-week-old female black and white domestic shorthair kitten. Cases I and 2 were produced from the same queen, and cases 3 and 4 were from that queen's daughter. The queens lived at the same location in New Zealand.

History and clinical findings The first two affected kittens were detected o n a clinical examination before vaccination, when the veterinarian had difficulty opening their mouths. On fur- ther questioning, the owners reported that the kittens walked awkwardly, with a stiff gait and their claws would become trapped in carpet. Occasionally there was difficulty prehending and chewing food. 'The third and fourth kittens were pre- sented when their owners recognised sim- ilar problems.

All kittens walked with a stiff, stilted gait. with the hindlimbs more severely affected. The limbs were abducted when walking, due to inadequate flexion of prox- imal limb joints, although passive manipu-

lation of these joints indicated that the potential range of movement was normal.

When the kittens were startled, all four limbs became hyperextended, they would fall into lateral recumbency and remain in this position for up to I0 seconds before rising. Their stiff gait was worse after rest and at cold temperatures, but was reduced with exercise (ie, the kittens appeared to warm out of their stiffness). Startling of cases 3 and 4 also resulted in spasm of the orbicularis oculi muscle and, in cases 1, 2 and 4 , prolonged prolapse of one or both of the nictirating membranes occurred. Flattening of the ears would often occur simultaneously (Fig 1). Case 4 showed intermittent dysphonia; its miaow would become very hoarse and purring was so quiet as to be almost inaudible.

There were no significant findings on neurological examination, although one kitten showed delayed relaxation of the cutaneous truncii muscle after testing the panniculus reflex. Fundoscopic examina-

FIG 1. Case 4 at flve months of age, showing prolapse of the nictltating membranes and flattening of one ear due to muscle spasm after receiving a fright

tion revealed no abnormalities and the testes were of normal size for the age of the male kittens.

Laboratory tests A haemogram, serum biochemical profile and urinalysis were completed for each kitten. Total serum thyroxine and bile acid concentrations were measured in cases 1 and 2.

Anaesthesia and muscle percussion Electromyography and tongue percussion were performed under general anaesthesia in cases 1 , 2 and 3. After acetylpromazine and atropine premedication, anaesthesia was induced with thiopentone and main- tained with halothane and oxygen via a Bain apparatus. The tongue of the anaesthetised kittens was percussed with the handle of an artery forcep.

Electromyography Electromyographical recordings (EMGs) were obtained using an improvised biolog- ical amplifier, with potentials recorded differentially between two insulated elec- trodes inserted in parallel into the muscle, 2 to 5 mm apart.

Muscle biopsy Muscle biopsies obtained from the sartorius muscle of case 1, from the biceps brachii of case 2, from the long head of the triceps, biceps brachii and gracilis muscles of case 3, and the rectus abdominis in case 4 were futed in 10 per cent buffered formalin. They were embedded in paraffin, cut in transverse and longitudinal planes and stained with haematoxylin and eosin. Tri- ceps, biceps brachii and gracilis muscle tissue from case 3 was shipped on ice at 0°C to the University ofAlabama School ofVet- erinary Medicine Neuromuscular Diagnos- tic Laboratory. Muscle specimens were cut on a freezing microtome, and stained for histochemistry using conventional methods at the above reference laboratory (Sewry and Dubowitz 1994, Braund and others 1995).

282 - JOURNAL OF SMALL ANlMAL PRACTICI. VOL 39 IUNF I998

Figuur .8. Prolaps van het derde ooglid en spasme van de oorspieren na een schrikreactie bij een kat met myotonia congeita (Uit: Hickford et al., 1998).

14

1.5.4.2. Muscle dimple test Deze test kan uitgevoerd worden op meerdere plaatsen zowel bij

de hond als de kat zowel onder anesthesie als wakker. Het

resultaat is onafhankelijk van de toediening van succinylcholine

(Jones et al., 1977). Percussie van een gerelaxeerde skeletspier

veroorzaakt een indeuking die geleidelijk aan verdwijnt (fig.9.)

(Jones et al., 1977; Hickford et al., 1998; Vite et al., 1999; Vite et

al., 2002). Een goed zichtbare plaats is de tong. Gedurende 20-30

seconden na percussie blijft een indeuking van het spieroppervlak

aanwezig (Jones et al., 1977).

1.5.4.3. Elektromyografie Elektromyografie is onmisbaar bij het stellen van de

diagnose van myotonie en bij het onderscheiden van

de verschillende oorzaken. Idealiter wordt er getest op

drie verschillende plaatsen per spierbuik. De eindplaat

dient hierbij te worden vermeden (Heatwole & Moxley,

2007; Matthews et al., 2010).

In het geval van myotonia congenita worden na het inbrengen van de naald, spontane, verlengde,

ritmische, repetitieve elektrische ontladingen teruggevonden ter hoogte van het sarcolemma (fig.10.)

(Heatwole & Moxley, 2007; Mazón et al., 2011). Dit wordt ook een verlengde insertionele activiteit

genoemd (Gandolfi et al., 2014). Typisch worden herhaaldelijke bifasische of trifasische golven

(myotonische runs) met een hoge frequentie waargenomen. De amplitude en frequentie nemen

oorspronkelijk toe om vervolgens af te nemen na enkele seconden (Jones et al., 1977; Hickford et al.,

1998; Vite et al., 2002; Heatwole & Moxley, 2007; Gandolfi et al., 2014). Dit verschijnsel wordt ‘waxing

and waning’ genoemd. De ontladingen nemen op geleidelijke wijze af maar kunnen opnieuw worden

uitgelokt door herplaatsing van de naald of stimulatie via percussie. Auditief kunnen de signalen

vergeleken worden met “bommenwerpergeluiden”, geluiden te vergelijken met een zwerm bijen, een

motorfiets of een kettingzaag (Jones et al., 1977; Hickford et al., 1998; vite et al., 2002; Heatwole &

Moxley, 2007; Gandolfi et al., 2014).

In de humane geneeskunde wordt elektromyografie vaak uitgevoerd tijdens korte of langdurige

spierarbeid al dan niet in combinatie met koude, kaliumtoediening of solbutamol toediening om zo een

verder onderscheid te maken tussen de oorzaken van myotonie. Deze tests zijn bij honden moeilijker

uit te voeren door de nood aan anesthesie voor EMG (Jones et al., 1977; Russel et al., 1994; Finnigan

et al., 2007; Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010) .

218 NEW ZEALAND .vETERINARY JOURNAL VOL 25

Fig. I: Dimpling of the tongue 5 sec after percussion with forceps.

was splaying and stiffness of the fore and hindlimbs. Both hindlimbs were often moved together, in a "bunny hopping" type of gait. The dogs had difficulty flexing their elbows and this resulted in excessive abduction of the forelimbs when walking and turning of the toes medially when standing. These signs decreased with exercise but were accentuated when the dogs were made to walk up steps or jump into their kennel.

In two dogs there was some difficulty eating and occasional regurgitation of food. Clinical Pathology: Haematology, serum protein electrophoresis and estimations of serum electrolytes, serum glutamic pyruvic transaminase, serum alkaline phosphatase and blood urea nitrogen revealed nothing abnormal. However, the serum levels of creatine phosphokinase were consistently elevated in all three dogs. Levels obtained were between 98 and 354 i.u.jl. Radiography: No abnormalities were detected in radiographs of the cervical spine in one dog or of the oesophagus after the oral administration of barium sulphate in the other two animals. Muscle percussion: When the muscle of the tongue, the upper limb muscles or the latissimus dorsi of the anaesthetised dog -were struck with artery forceps an obvious dimple was ob-served at the site of percussion. The dimple persisted from 20-30 seconds (Fig. I). An incidental observation was that when succinyl-choline was administered intravenously there was prolonged muscle spasm which lasted about 45 seconds. The dimpling was still elicited after the administration of this muscle relaxant. After the administration of succinyl-choline to a normal animal there is only a short period of muscle fas-ciculation which occurs before the onset of muscle relaxation.

M

Electromyography Electromyography was performed, in two dogs under general

anaesthesia. Electromyograms (EMGs) were obtained by in-serting a concentric needle electrode (external diameter 0.47mm) through the skin and into the body of various limb muscles. A lead attached to a suture needle inserted into the skin acted as a common electrode for the EMG amplifier which had 3db points of 17 Hz and 12k Hz frequency response. The EMG was monitored visually and audibly using an oscillos-cope and speaker and was recorded on a frequency modulated tape recorder (Epsylon, Labcorder) with a zero to 5kHz band-width. The EMG trace was subsequently printed by an ultra-violet oscillograph with an 8kHz galvanometer and the trace photographed, On insertion of the needle electrode into a muscle or percussion of the muscle close to the needle, prolonged bursts of repetitive high frequency discharges which increased in frequency and amplitude initiaily and then decreased were recorded (Fig. 2) and were associated with the "dive bomber" sound on the loudspeaker. These electromyo-graphic findings are characteristic of myotonia.

I

Fig. 3: Transverse sec/ion of the semitendinosus muscle showing variation in the diameter offibres and a single central nucleus. Toluidine blue and basic{uschin (x 300). Muscle Biopsy

Biopsies were obained from the left sternocephalicus, del-toideus. biceps femoris and semitendinosus muscles of two dogs. The muscle blocks were frozen in isopentane which had been cooled with liquid nitrogen. One longitudinal and four

100 JjVL 1 sec

Fig. 2: Electrom.l'ogram showing myotonic discharges after movement (M) ,,{the needle eleclrode inserted in the semilendinosus muscle.

Dow

nloa

ded

by [G

hent

Uni

vers

ity] a

t 05:

22 1

2 M

arch

201

6

Figuur.10. Myotonische ontladingen bij een met myotonia congenital aangetaste kat. Duidelijke waxing and waning van de amplitude is zichtbaar (Uit: Gandolfi et al., 2014).

Figuur. 9. Positieve muscle dimple test (percussiemyotonie) bij een aangetaste chow chow door een vertraagde relaxatie van de tongspieren (Uit Jones et al., 1977)

15

Stimulatie van de spieren aan 10Hz zou een initiële verminderde amplitude geven gevolgd door een

stijging. Dit komt overeen met studies bij de mens na repetitieve arbeid en wordt matig tot sterk

verergerd door koude bij respectievelijk myotonia congenita en paramyotonia congenita. De

waargenomen ontladingen worden daarnaast langer bij afkoeling van de spier en verbeteren bij

opwarming. EMG kan bij paramyotonia daarnaast vals-negatief zijn bij kamertemperatuur (Vite et al.,

2002; Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010). Na-kanalopathiën reageren typisch doch niet

altijd negatief op deze bijkomende tests (Fournier et al., 2006; Matthews et al., 2010).

1.5.4.4. Curare tests De symptomen van myotonia congenita worden niet onderdrukt door het toedienen van curare.

Neuromyotonia symptomen nemen echter wel af bij curarisering. Het aanwezig blijven van

myotonische ontladingen op elektromyografie na curariseren bevestigt nogmaals de musculaire

oorsprong (Poncelet et al., 1992; Vite et al., 2002).

1.5.5. DNA-testen en stamboomanalyse

Zowel bij de hond en de kat als bij de mens werden reeds

stamboomanalysen uitgevoerd ter bevestiging van de erfelijkheid,

recessiviteit en dominantie van myotonische aandoeningen

(fig.11.) (Vite et al., 1999, Finnigan et al., 2007, Matthews et al.,

2010; Sun et al., 2001). Experimentele kweekprogramma’s

deden de recessieve overerving van myotonia congenita bij

miniatuur schnauzers vermoeden. Kruising van twee verwante

klinisch gezonde dieren bracht een deels aangetaste groep

nakomelingen voort terwijl kruising van twee klinisch aangetaste

dieren enkel aangetaste nakomelingen voortbrachten (Vite et al.,

1999).

DNA-onderzoek en stamboomanalyse vormen een mogelijkheid tot verder onderscheid en definitieve

diagnose van de oorzaak van de myotonieklachten. Het vormt naast het opsporen van nieuwe

mutaties ook een mogelijkheid om subklinische of heterozygote dragers op te sporen. DNA-analyse is

echter duur en screening is vaak beperkt tot de gekende mutaties (Hickford et al., 1998; Bhalerao et

al., 2002; Finnigan et al., 2007; Heatwole & Moxley, 2007; Mazón et al., 2011). Het uitvoeren van

andere onderzoeken zoals een EMG kan de te onderzoeken regio drastisch verkleinen (Matthews et

al., 2010). Genetische sequenering ter opsporing van de oorspronkelijke mutaties werd reeds

succesvol uitgevoerd bij mensen, honden en katten en commerciële DNA-tests werden reeds

ontwikkeld bij de australian cattle dog en de miniatuur schnauzer (Vite et al., 2002; Finnigan et al.,

2007).

Figuur.11. Voorbeeld van een stamboomanalyse bij een familie van aangetaste miniatuur schnauzers (Uit: Vite et al., 1999).

16

1.5.5.1. Spierbiopsie Een variabele graad van veranderingen in de diameter van de spiervezels en de graad van hypertrofie

en eventuele dystrofie wordt opgemerkt bij patiënten met myotonia congenita (Jones et al., 1977;

Hickford et al., 1998; Vite et al., 2002; Finnigan et al., 2007). Een beperkte graad van atrofie met

afronding van de cellen is frequent aanwezig (Hickford et al., 1998; Finnigan et al., 2007). Hiernaast

kunnen een verhoging van het aantal nuclei ter hoogte van het sarcolemma en een verhoogde mate

van internalisatie en centralisatie van deze nuclei worden gezien. Sporadische necrotische vezels en

overmatig stroma kunnen tevens voorkomen (Jones et al., 1977; Vite et al., 2002; Finnigan et al.,

2007). Er worden geen inflammatoire kenmerken teruggevonden (Vanhaesenbrouck et al., 2006).

1.6. Behandeling Patiënten met ernstige symptomen kunnen wel een duidelijk voordeel genieten van behandeling.

Weinig grote gerandomiseerde studies met placebogroepen zijn echter gepubliceerd omtrent de

doeltreffendheid van de verschillende behandelingswijzen voor myotonia congenita (Heatwole &

Moxley, 2007; Matthews et al., 2010). Veel informatie wordt opgedaan via in-vitro studies en

casereports of kleine studiegroepen (Matthews et al., 2010).

Een mogelijkheid om symptomatisch te behandelen is het inspelen op de repetitieve ontladingen. Een

mogelijkheid om deze te verlagen is het antagoneren van de natriumkanalen (Russel et al., 1994; Vite

et al., 2002). Medicaties die voor dit doel gebruikt kunnen worden zijn: procainamide, carbamazepine

en mexiletine (Vite et al., 2002). Tocaïnide, phenytoïne en quinidine geven teveel bijwerkingen bij de

mens en worden niet meer gebruikt (Farrow & Mallik, 1981; Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et

al., 2010). Ook prednisolone kende in experimentele studies goede resultaten maar wordt om

dezelfde reden geweerd. Mexiletine vertoont minder bijwerkingen bij de mens dan de meeste andere

medicaties en werkt tevens als antiaritmicum. Een ECG voor mogelijke ritmestoornissen is echter

aangeraden daar deze soms een ‘pro-arrhythmic’ effect blijkt te hebben (Heatwole & Moxley, 2007;

Matthews et al., 2010). Duidelijke symptomatische verbetering werd teruggevonden bij het gebruik van

mexiletine bij miniatuur schnauzers met een vermoeden van chloorkanaal-afhankelijke myotonie.

Volledige normalisatie op klinisch en elektrofysiologisch vlak kon echter niet bekomen worden. (Vite,

1998; vite et al., 2002). Ook bij natriumkanalopathieën zou een positief effect worden teruggevonden

(Matthews et al., 2010). Eventuele therapie van de onderliggende oorzaak kan een oplossing bieden

(zoals therapie bij hyperadrenocorticisme en hypothyroïdie) (Swinney et al., 2006).

Andere medicaties die bij de mens worden gebruikt zijn onder meer acetazolamide en

lithiumcarbonaat (Heatwole & Moxley, 2007). Acetazolamide kan gebruikt worden in congenitale

paramyotonia die niet gevoelig is voor koudeïnvloeden, bij acetazolamide-responsieve myotonie en bij

myonia congenita (Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010). Toekomstige aanknooppunten

voor behandelingen zijn een stimulatie van de chloorconductie via inwerking op het CLCN1 kanaal en

gentherapieën ter introductie van het allel coderende voor de wildtype subunits (Heatwole & Moxley,

2007; Matthews et al., 2010).

17

Insuline, B-agonisten, calciumgluconaat en glucose werden reeds als nuttig vermeld voor het

behandelen van hyperkaliëmische periodische paralyse (Russel et al., 1994; Heatwole & Moxley,

2007). ECG-monitoring is sterk aangeraden bij toestanden van verhoogde kaliumspiegels (Heatwole &

Moxley, 2007). Ook hydrochlorothiazide zou door een verlaging van de kaliumspiegels in het bloed

een positief effect hebben voor patiënten met hyperkaliëmische periodische paralyse, dit zou echter

de myotonische klachten kunnen verergeren (Russel et al., 1994; Heatwole & Moxley, 2007). Eiwit-

supplementatie, androgenen en fysieke inspanningen stimuleren tenslotte het spieranabolisme en

regelmatige activiteit zou langdurige positieve effecten met zich mee brengen (Colding-Jørgensen,

2005).

1.7. Preventie Vaak is een behandeling onnodig en voldoet het om preventieve maatregelen te nemen met het doel

om aanvallen te vermijden. Zaken waarop gelet kan worden zijn onder meer de blootstelling aan

koude, overmatige beweging (vooral bij koude) en de opname van hoge mate van kalium (Vite et al.,

2002, Heatwole & Mowley, 2007). Een regelmatige beweging is evenwel sterk aangeraden (Podell,

2004). Voor zowel de miniatuur schnauzer als de australian cattle dog werden reeds genetische

testen ontwikkeld om de oorzakelijke mutaties voor myotonia congenita op te sporen. Deze testen

worden reeds aangehaald in de literatuur als mogelijke toekomstige screeningstest voor het

detecteren van dragers onder de mogelijke fokdieren (Finnigan et al., 1997; Vite et al., 1998).

1.8. Prognose Bij humane patiënten wordt zowel voor paramyotonia als de twee entiteiten van myotonia congenita

een goede prognose gegeven zonder progressie van de ziekte. De levensduur van de patiënt zou niet

verkort worden door deze ziekte (Heatwole & Moxley, 2007).

1.9. Complicaties Secundaire aandoeningen werden reeds in verband gebracht met myotonia. Zo werd een verhoging

van het risico op contracturen aangetoond (Heatwole & Moxley, 2007). Hiernaast werd bij de chow

chow tevens scoliose teruggevonden (Jones et al., 1977). Tijdens operaties dient extra aandacht te

worden geschonken aan patiënten met myotonie. Rhabdomyolyse en rigiditeit tijdens chirurgisch

ingrijpen of elektrocauterisatie werden waargenomen. Een connectie tussen myotonia congenita en

het optreden van maligne hyperthermie bij patiënten werd gesuggereerd bij de mens (Russel et al.,

1994; Hickford et al., 1998).

Depolariserende neuromusculaire blokkers zoals succinylcholine, fysostigmine en neostigmine

verergeren door hun actie op de musculaire eindplaat de myotonische klachten. Niet-depolariserende

neuromusculaire blokkers vragen bijkomende monitoring wanneer ze gebruikt worden bij patiënten

met dystrofieklachten. Ook diuretica, B-blokkers zoals propanolol, bromide en B2-agonisten zorgen

mogelijks voor een achteruitgang van de toestand van de patiënt (Russel et al., 1994; Vite et al.,

2002; Colding-Jørgensen, 2005; Heatwole & Moxley, 2007).

18

Propofol-anesthesie kan daarnaast ergere myotonische klachten of een verlengde recovery met zich

meebrengen bij een myotonie patiënt (Russel et al., 1994; Heatwole & Moxley, 2007). Moeilijk openen

van de mond en spierspasmen van de arythenoïden vormen hindernissen voor het intuberen van

patiënten met myotonie (Farrow & Malik 1981; Hickford et al., 1998). Om ernstige problemen te

vermijden dient atropine als premedicatie, zuurstoftoediening via een masker en het lang genoeg

wachten tot intubatie overwogen te worden. Diazepam of niet-depolariserende spierrelaxantia kunnen

eventueel worden gebruikt als laatste redmiddel (Hickford et al., 1981). Kaliumdepletie met behulp

van furosemide werd aangeraden voor het voorkomen van zwakte bij patiënten met hyperkaliëmische

periodische paralyse (Russel et al., 1994).

In de humane geneeskunde werd tenslotte een achteruitgang waargenomen bij zwangerschap,

emotionele spanning, fysieke vermoeidheid, menstruatie, koude, vasten, langdurige arbeid,

hypothyroïdie en hyperadrenocorticisme (vite et al., 2002; Colding-Jørgensen, 2005; Heatwole &

Moxley, 2007).

19

2. Casus 2.1. Signalement

Species: Hond; ras: Border Collie; geslacht: Mannelijk; gewicht: 35kg.

2.2. Anamnese Sinds de geboorte heeft de patiënt episodisch problemen met ademen (dyspnee) en vertoont hij

“stuiptrekkingen”. Tijdens deze aanvallen zakt hij door de poten (vooral de voorpoten). De episodes

kunnen enkele minuten tot enkele uren duren. Meermaals per dag vertoont hij aanvallen van

spierstijfheid en speekselen. Na deze aanvallen heeft hij doorgaans geen last meer maar soms heeft

hij een halve dag last ter hoogte van één poot. Ook bij het slikken vertoont hij moeilijkheden. Het eten

en drinken wordt om deze reden op een hoogte aangeboden. Traplopen gaat moeilijk en wordt snel

pijnlijk. Na inspanning heeft hij soms een stijve nek. Af en toe draaien zijn oogbollen weg waarbij het

3de ooglid deze bedekt. Bij twee familieleden (zus en moederdier) werden gelijkaardige klachten

waargenomen. Er is geen verhaal van koude triggers bekend.

2.3. Algemeen klinisch onderzoek − Musculaire hypertrofie (erger bij de hond van de casus dan bij diens zus)

− BCS: 7/9

− Tachypnee

2.4. Specifiek klinisch onderzoek

Inspectie: De patiënt vertoonde een stijve gang (erger bij deze patiënt dan bij de zus). Hiernaast

werden tijdens pas en stilstand de poten abnormaal breed geplaatst.

Palpatie: Musculaire hypertrofie en stijfheid van de nekspieren en de voorpoten werden

teruggevonden.

Verder neurologisch onderzoek: Er werden geen afwijkingen aangetroffen van de craniale noch de

spinale reflexen. De proprioceptie was niet gestoord.

2.5. Probleemlijst − Episodisch toenemende spierrigiditeit van de nekspieren en de spieren van de voorpoten met

brede gang en stand van alle 4 de poten

− Musculaire hypertrofie van de nekspieren en de spieren van de voorpoten

− Protrusie derde ooglid

− Dyspnee

− Dysfagie

20

2.6. Differentiaaldiagnose Neurologisch syndroom: onwillekeurige spiercontracties.

Anatomische diagnose: diffuus perifeer neuromusculair spiertypeOorzaak:

− Degeneratief: vooral bekend bij de mens.

− Toxisch: er was geen verhaal van toxische stoffen. Het voorkomen van deze verschijnselen bij

nestgenoten en de moeder doet eerder een niet-toxische oorzaak vermoeden. Het chronische

verloop van de ziekte doet dit sterk onwaarschijnlijk lijken.

− Hyperadrenocorticisme: vooral de achterste ledematen zijn aangetast bij chronische ziekte van

Cushing, De patiënt vertoonde echter geen andere klachten (huidklachten, hepatomegalie,

sterk gestegen leverwaarden) die wijzen in deze richting. De familiale voorgeschiedenis doet

anders vermoeden.

− Aangeboren: Dit lijkt de meest waarschijnlijke differentiaal diagnose omwille van de aanwezige

aangetaste verwanten. De klachten waren reeds zeer vroeg aanwezig. De fenotypische variatie

bij aangetaste verwanten is een typisch beeld bij myotonia congenita. o Paramyotonia congenita: er is geen duidelijke verergering bij activiteit, geen duidelijke

respons op koude, geen pijnlijkheid. Wel werd er spierstijfheid opgemerkt na inspanning

maar we beschikken over onvoldoende informatie om te spreken van een paradoxale

myotonie. Er is geen sprake van zwakte of paralyse na activiteit.o Hyperkaliëmische periodische paralyse: er is geen duidelijk verhaal van zwakte.o Myotonische dystrofie: er is geen verhaal van spiermassaverlies, geen uitgesproken

zwakte.o Schwartz-Jampel: er zijn geen afwijkingen lijkende op dwerggroei of skeletafwijkingen.o Myotonia congenita: Het typisch symptomenbeeld van rigiditeit bij start van de inspanning

en problemen met traplopen zijn erg suggestief. De lokalisatie van de problemen, ter

hoogte van de nek en de voorpoten zijn typisch.− Infectieus: Reeds lange tijd uit nest doch aangetaste verwanten. Tetanus geeft meestal

gegeneraliseerde spierstijfheid zonder episodisch patroon. Chronisch verloop is sterk atypisch.

Geen andere algemene symptomen die wijzen op een infectieus agens. − Endocrien: Hyperadrenocorticisme en hypothyroïdie kunnen myotonische klachten geven. Er

werden echter geen andere klachten teruggevonden die hierop wijzen.

2.7. Verdere onderzoeken 2.7.1. Bloedonderzoek Serum creatine kinase was licht verhoogd (CK: + 386 U/l (< 331)). Dit komt overeen met de gegevens

uit de literatuur inzake myotonia congenita. Andere afwijkingen op biochemie, elektrolytenonderzoek

en hematologisch onderzoek werden niet gevonden. Ook dit komt overeen met het beeld van

myotonia congenita.

21

2.7.2. Onderzoek van de mondholte en muscle-dimple-test Onderzoek van de mondholte onder anesthesie voor de intubatie bracht

een hypertrofie van de tong aan het licht. Er werden geen afwijkingen

aan het gebit of de beweeglijkheid van de mandibula waargenomen.

Percussie van de tong (muscle dimple test) bracht een indeuking teweeg

die meerdere seconden aanwezig bleef (fig.12.). Deze

percussiemyotonie doet een vertraagde relaxatie van de skeletspieren

vermoeden. Beide bevindingen werden reeds teruggevonden bij honden

met een vermoeden van myotonia congenita.

2.7.3. Elektromyografie

De patiënt werd onder anesthesie gebracht met behulp van 2,29mg/kg

propofol (Propovet®, ABBOTT). .0,2mg/kg butorphanol (Dolorex®,

INTERVET) werd toegediend als analgesie en onderhoud werd verzorgd

via inhalatieanesthesie met isofluraan (Isoflo®, ABBOTT). Controle van

alle grote appendiculaire en axiale spiergroepen werd uitgevoerd.

Volgende zaken werden opgemerkt (fig.13.):

− Een verlengde insertionele activiteit

− Waxing en waning van de amplitude

− Typische bommenwerpergeluiden/bijenzwermgeluiden

− Conclusie: myotonische ontladingen overeenstemmende met het beeld van myotonia congenita.

Koudeproeven, bewegingsproeven en snelle stimulatieproeven werden niet uitgevoerd.

2.7.4. Elektrofysiologisch onderzoek van de perifere zenuwen De geleiding over de n. radialis en n. ischiadicus waren normaal. Dit strookt met de literatuur omtrent

myotonia congenita.

Figuur 13. EMG van de besproken patiënt (links) en de zus (rechts). Beiden vertonen een verlengde insertionele activiteit, waxing en waning van de amplitude en bijgaande bommenwerpergeluiden.

Figuur 12. Duidelijke percussiemyotonie ter hoogte van de tong duidt op een vertraagde relaxatie van de spieren na percussie.

22

2.7.5. HistopathologieDe patiënt werd gepremediceerd met 0,003mg/kg dexmedetomidine (Dexdomitor®, ORION

CORPORATION ORION FARMA) ter sedatie en 0,2 mg/kg methadone (Comfortan®, EUROVET) ter

analgesie. De inductie gebeurde met behulp van 2,29mg/kg propofol (Propovet®, ABBOTT). Ter

onderhoud van de anesthesie werd isofluraan-gasanesthesie (Isoflo®, ABBOTT) toegepast. Twee

bioptnamen van de m. tibialis cranialis werden genomen aan de rechterkant. Volgende zaken werden

opgemerkt:

− Een variabele grootte van de spiervezels

− Verspreide atrofische vezels (ronde vorm, beide spiervezeltypes).

− Meerdere hypertrofische vezels van beide spiervezeltypes (50-120µm diameter)

− Geen groepering van spiervezeltypes

− Geen tekenen van inflammatie, necrose, verlies van spiervezels, fibrosis of tekenen van

organismen of andere cytoarchitecturale afwijkingen.

Al deze waarnemingen komen overeen met een histopathologisch beeld van myotonia congenita. Ook

hier komen immers in kleine mate atrofische vezels voor. Het afwezig zijn van een voorkeur van

hypertrofie voor één vezeltype is tevens een typisch bevinding.

2.8. Genetische sequencing en stamboomanalyse Om de oorzakelijke mutatie op te sporen werd het CLCN-1 gen gecontroleerd op de aanwezigheid

van de mutaties gekend bij de miniatuur schnauzer en de australian cattle dog. Dit was echter zonder

positief resultaat. Sequencing van het CLCN-1 gen en vergelijking van deze sequentie met deze van

een gezonde hond bracht geen afwijkingen aan het licht.

2.9. Diagnose Omwille van de symptomen van myotonie zonder duidelijke zwakte, de afwezigheid van een

koudegerelateerde verergering, de afwezigheid van spieratrofie en de afwezigheid van paradoxale

myotonia werd een vermoeden voor myotonia congenita geopperd. Hierbij aansluitend is de

afwezigheid van andere systemische of endocrien-gerelateerde symptomen. Normale kaliumspiegels,

leverwaarden en slechts een lichte stijging van het creatine kinase kloppen tevens in dit plaatje. De

duidelijke aantasting van verwanten in de anamnese versterkt verder het vermoeden van een

genetische aandoening. De muscle-dimple-test bevestigde de aanwezigheid van myotonie als

hoofdsymptoom.

Elektromyografisch onderzoek bracht typische myotonische ontladingen aan het licht. De

stamboomanalyse (aangetaste moeder, niet-aangetaste vader, aangetaste zus) doet een fovererfbare

ziekte vermoeden. Ondanks deze diagnose dienen we in gedachte te houden dat andere ziekten

zoals paramyotonia congenita en musculaire dystrofie type-II een gelijkaardig beeld geven bij de

mens. Het genetische onderzoek van het CLCN-1 gen bracht geen duidelijke mutaties aan het licht.

23

2.10. Behandeling en prognose Slow release fenytoïne 50mg/kg tweemaal daags (Epitard® 700, AST FARMA) werd voorgeschreven.

Myotonia congenita heeft een goede prognose. Deze ziekte heeft geen invloed op de

levensverwachting van de hond. Volledige genezing na behandeling wordt echter zelden bekomen.

2.11. Opvolging en resultaat De patiënt werd een week later aangeboden met een wondinfectie ter hoogte van de bioptname. Een

topicale zalf en niet sferoïdale anti-inflammatoire medicatie werden aangeraden.

24

3. Discussie en besluit Dit is het eerste geval van myotonia congenita dat beschreven wordt bij verwante border collies. Een

duidelijke raspredispositie werd nog niet aangetoond tot op heden en vele diersoorten werden reeds

gediagnosticeerd met de ziekte. De leeftijd van optreden is niet gekend maar blijkt vroeg in het leven

plaats te vinden. Dit vroege optreden werd onder meer teruggevonden bij miniatuur schnauzers (Vite

et al., 2002). Omwille van het optreden in een lijn van border collies, (moeder en twee verwanten)

werd de aanwezigheid van een erfelijke aandoening, en zelfs van eenzelfde mutatie verwacht bij elk

van deze dieren. Het aanwezig zijn van variatie zelfs tussen verwanten met dezelfde mutaties is geen

ongekend feit (Thomsen, 1876; Heatwole & Moxley, 2007). De eigenlijke variatie werd reeds

toegeschreven aan verscheidene redenen. De mannelijke verwant (de eigenlijke patiënt) vertoonde

ergere symptomen dan de vrouwelijke verwant, een variatie in het fenotype die werd teruggezien bij

vele humane familiestudies. Een mogelijke predispositie tot ergere symptomen werd teruggevonden

bij de man. Andere mogelijkheden zijn een verschil in allelische expressie bij heterozygoot dominante

individuen of een tot op heden ongekende beïnvloedende factor (Colding-Jørgensen, 2005).

De aangetroffen symptomen bij deze patiënt komen goed overeen met de literatuur. Zowel de stijve

brede gang, moeilijkheden met traplopen, musculaire hypertrofie, slikproblemen,

ademhalingsproblemen, episodische stijfheid, protrusie van het derde ooglid en de lokalisatie van de

rigiditeitsklachten ter hoogte van de voorpoten en de nek werden teruggezien bij patiënten met

myotonie maar zijn weinig specifiek voor één oorzaak. Hetzelfde geldt voor de myotonische

ontladingen op EMG. De afwezigheid van een duidelijke kouderespons, paradoxale myotonie, pijn en

goed waarneembare zwakte na beweging doet vermoeden dat paramyotonia minder belang heeft als

differentiaaldiagnose (Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al., 2010). Omwille van de beperkte info

over het moment van optreden van de klachten en de onduidelijkheid over de aanwezigheid van

zwakte bij het door de poten zakken is dit echter niet uitgesloten. De link met deze uitlokkende

factoren is bij huisdieren moeilijker te leggen dan bij de mens (Hickford et al., 1998). Bijkomende

studies zoals EMG met koudestimulatie en observatie in langdurige beweging kunnen een oplossing

bieden (Fournier et al., 2006).

Afwezigheid van sterke atrofie, hoge creatine kinase levels, erge zwakte of andere systemische

afwijkingen maakt op dezelfde wijze myotonische dystrofie weinig waarschijnlijk. De waarneming van

myotonie als hoofdsymptoom versterkt dit vermoeden. Er dient echter opgemerkt te worden dat

myotonische dystrofie type-II sterke gelijkenissen kan vertonen met myotonia congenita. De

afwezigheid van hyperkaliëmie en de afwezigheid van erge zwakte maakt hyperkaliëmische

periodische paralyse met myotonie minder waarschijnlijk (Heatwole & Moxley, 2007; Matthews et al.,

2010). Hyperadrenocorticisme lijkt onwaarschijnlijk door afwezigheid van duidelijke symptomen en

een normaal bloedonderzoek. Ook de familiale aard van deze casus draagt hiertoe bij (Swinney et al.,

2006). Een volledig uitsluiten via stimulatietesten of controle van de urinaire cortisol/creatinine ratio’s

kan echter een meer betrouwbare uitsluiting geven en dient idealiter te gebeuren (Koostra & Galac,

2012). Ditzelfde geldt voor hypothyroïdie (T4-bepaling en TSH-stimulatietest) (Venables et al., 1978).

25

Deze casus geeft een voorbeeld van een ziekte waarover nog weinig gekend is bij onze huisdieren.

De laatste jaren werd met behulp van de vooruitgang in genetisch onderzoek een duidelijke link

bevestigd met myotonie bij de mens, namelijk de gemeenschappelijke afwijking ter hoogte van het

CLCN-1 gen (Heatwole & Moxley. 2007; Matthews et al., 2010). Deze technieken bieden opties voor

de verdere detectie van nieuwe mutaties, heterozygote dragers en aangetaste individuen met een

subklinisch fenotype (Finnigan et al., 2007). In deze literatuurstudie werd duidelijk dat onderzoek in

een bepaald organisme of in-vitro grote bijdragen kan leveren tot het interpreteren van

ziektesymptomen bij andere diersoorten. Een voorbeeld hiervan is de diagnose van myotonie via

EMG bij zowel de mens als de hond met sterk gelijkende waarnemingen enerzijds, en anderzijds het

nut van onderzoek naar de pathogenese van myotonia congenita bij de geit, dewelke grote

vorderingen opgeleverd heeft voor het onderzoek van de humane variant (Bryant & Morales-Aguilera,

1971; Finnigan et al., 2007). Stamboomanalyses bij grote groepen dieren zoals miniatuur schnauzers

en grote groepen mensen dragen bij tot het onderzoek van de eigenschappen van overerving van de

aandoening (Thomsen, 1876; Vite et al., 2002).

De behandeling van myotonie en specifiek van myotonia congenita bij de hond en de mens is nog

steeds een punt dat verder onderzoek behoeft. Een tekort aan aangetaste proefpersonen/proefdieren

en de moeilijke objectieve meetbaarheid van de aanwezige symptomen en aldus het effect van de

behandeling bemoeilijken het opstellen van doelgerichte studies (Heatwole & Moxley, 2007; Matthews

et al., 2010). Het toepassen van uitgebreide screening voor aangetaste individuen met milde

symptomen door middel van EMG en genetische analyse kan de groepen sterk vergroten. Wanneer

we de behandeling van deze case toetsen aan de literatuur vinden we in deze laatste inderdaad het

gebruik van fenytoïne terug. Mexiletine wordt hiernaast meer en meer naar voren gebracht als

alternatieve medicatie wanneer bijwerkingen worden teruggevonden (Heatwole & Moxley, 2007;

Matthews et al., 2010).

Omwille van de vage beschrijving van de klachten en de onzekerheid over uitlokkende factoren kan

een klinische diagnose van myotonia congenita enkel vermoed worden. De genetische opwerking

wijst hierbij in de richting van andere oorzaken of een tot op heden onbekend oorzakelijk gen bij de

border collie. Als mogelijke andere oorzaken dan myotonia congenita staan natriumkanalopathieën

bovenaan in de differentiaaldiagnose omwille van de vermoedelijk erfelijke basis.

Mogelijkheden om een verder gespecifieerde diagnose te vormen met hogere zekerheid houden

genetische sequencing in van het SCN4A-gen en het dystofine-gen met vergelijking met gezonde

soort-(en liefst ras-) genoten, onderzoek tijdens activiteit voor het opsporen van mogelijke paradoxale

myotonie, onderzoek met koudestimuli tijdens beweging of EMG en verder gespecifieerd

bloedonderzoek inclusief verdere opwerking voor de ziekte van cushing en hypothyroïdie.

Geleidingsstudies inzake de chloorgeleiding en eventuele kaliumgeleiding kunnen, hoewel zeer

arbeidsintensief, meer informatie bieden. Het toepassen van EMG tijdens beweging werd reeds

onderzocht bij de mens en bracht waardevolle informatie op. Het toepassen van deze werkwijze op de

26

wakkere hond is echter geen sinecure. Een mogelijk verder onderzoek (inclusief EMG en sequencing

zoals reeds vermeld) van de nestgenoten en de moeder en vader kan voor extra informatie zorgen

over de manier van overerving of de aanwezigheid van andere oorzaken. Het aanwezig zijn van een

tot op heden onbekende oorzaak is theoretisch niet uit te sluiten.

27

4. Referentielijst 1. Ashcroft F. M. (2006). From molecule to malady. Nature, 440 (7083), 440-447. 2. Barchi R. L. (1975). Myotonia: an evaluation of the chloride hypothesis. Archives of neurology, 32

(3), 175. 3. Becker P. E., Knussmann R., Kühn E. (1977). Myotonia congenita and syndromes associated

with myotonia: clinical-genetic studies of the nondystrophic myotonias (Vol. 3). Thieme. Bron: Muscle & Nerve (2005) 32, Ref. 11, p. 31.

4. Bhalerao D. P., Rajpurohit Y., Vite C. H., Giger U. (2002). Detection of a genetic mutation for myotonia congenita among Miniature Schnauzers and identification of a common carrier ancestor. American journal of veterinary research, 63 (10), 1443-1447.

5. Braund K. G., Dillon A. R., August J. R., Ganjam V. K. (1981). Hypothyroid myopathy in two dogs. Veterinary pathology, 18 (5), 589-598.

6. Brook J. D., McCurrach M. E., Harley H. G., Buckler A. J., Church D., Aburatani H., Sohn R. (1992). Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3' end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell, 68 (4), 799-808.

7. Bryant S. H. (1973). The electrophysiology of myotonia, with a review of congenital myotonia of goats. In: Desmedt J. E. (Editor) New Developments in Electromyography and Clinical Neurophysiology. Vol.2. S. Karger, New York p. 420-450.

8. Bryant S. H., Morales-Aguilera A. N. D. A. (1971). Chloride conductance in normal and myotonic muscle fibres and the action of monocarboxylic aromatic acids. The Journal of Physiology, 219 (2), 367.

9. Cannon S. C. (2006). Pathomechanisms in channelopathies of skeletal muscle and brain. Annu. Rev. Neurosci., 29, 387-415.

10. Cardinet G. H., Holliday T. A. (1979). Neuromuscular diseases of domestic animals: a summary of biopsies from 159 cases. Annals of the New York Academy of Sciences, 317 (1), 290-313.

11. Colding-Jørgensen E. (2005). Phenotypic variability in myotonia congenita. Muscle & nerve, 32 (1), 19-34.

12. Dewey C. W., Cerda-Gonzalez S. (2003). Myopathies: disorders of skeletal muscle. In: Dewey C.W. (Editor) A Practical Guide to Canine and Feline Neurology, Blackwell Publishing, Iowa, 469-515.

13. Duncan I. D., Griffiths I. R. (1983). Myotonia in the dog. In: Kirk R.W. (Editor) Current veterinary therapy VIII. Saunders, Philadelphia, p. 686-691.

14. Farrow B. R. H., Malik R. (1981). Hereditary myotonia in the Chow Chow. Journal of Small Animal Practice, 22 (7), 451-465.

15. Fialho D., Schorge S., Pucovska U., Davies N. P., Labrum R., Haworth A., Stanley E., Sud R., Wakeling W., Davis M.B., Kullmann D. M. (2007). Chloride channel myotonia: exon 8 hot-spot for dominant-negative interactions. Brain, 130 (12), 3265-3274.

16. Finnigan D. F., Hanna W. J., Poma R., Bendall A. J. (2007). A novel mutation of the CLCN1 gene associated with myotonia hereditaria in an australian cattle dog. Journal of Veterinary Internal Medicine, 21 (3), 458-463.

17. Fournier E., Viala K., Gervais H., Sternberg D., Arzel-Hézode M., Laforêt P., Eymard B., Tabti N., Willer J.C., Vial C., Fontaine, B. (2006). Cold extends electromyography distinction between ion channel mutations causing myotonia. Annals of neurology, 60 (3), 356-365.

18. Gandolfi B., Daniel R. J., O'Brien D. P., Guo L. T., Youngs M. D., Leach S. B., Lyons L. A. (2014). A novel mutation in CLCN1 associated with feline myotonia congenita. PloS one, 9 (10)

19. Gaschen F., Jaggy A., Jones B. (2004). Congenital diseases of feline muscle and neuromuscular junction. Journal of Feline Medicine & Surgery, 6 (6), 355-366.

20. Ghosh P. S., Sorenson E. J. (2014). Diagnostic yield of electromyography in children with myopathic disorders. Pediatric neurology, 51 (2), 215-219.

21. Griffiths I. R., Duncan I. D. (1973). Myotonia in the dog: a report of four cases. Veterinary Record, 93 (7), 184-188.

28

22. Heatwole C. R., Moxley R. T. (2007). The nondystrophic myotonias. Neurotherapeutics, 4 (2), 238-251.

23. Hickford F. H., Jones,B. R., Gething M. A., Pack R., Alley M. R. (1998). Congenital myotonia in related kittens. Journal of Small Animal Practice, 39 (6), 281-285.

24. Hill S. L., Shelton G. D., Lenehan T. M. (1994). Myotonia in a cocker spaniel. Journal of the American Animal Hospital Association, 31 (6), 506-509.

25. Honhold N., Smith D. A. (1986). Myotonia in the great dane. Veterinary Record, 119 (7), 162-162. 26. Jamison J. M., Baird J. D., Smith-Maxie L. L., Hulland T. J. (1987). A congenital form of myotonia

with dystrophic changes in a Quarterhorse. Equine Veterinary Journal, 19 (4), 353-358. 27. Jezyk P. F. (1982). Hyperkalemic periodic paralysis in a dog. Journal Of The American Animal

Hospital Association 18 (6), 977-980. 28. Jones B. R., Johnstone A. C. (1982). An unusual myopathy in a dog. New Zealand Veterinary

Journal, 30 (8), 119-121. 29. Jones B. R., Anderson L. J., Barnes G. R. G., Johnstone A. C., Juby W. D. (1977). Myotonia in

related Chow Chow dogs. New Zealand Veterinary Journal, 25 (8), 217-220. 30. Koch M. C., Steinmeyer K., Lorenz C., Ricker K., Wolf F., Otto M., Zoll B., Lehmann-Horn F.,

Grzeschik K. H., Jentsch T. J. (1992). The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science, 257 (5071), 797-800.

31. Lipicky R. J., Bryant S. H., Salmon J. H. (1971). Cable parameters, sodium, potassium, chloride, and water content, and potassium efflux in isolated external intercostal muscle of normal volunteers and patients with myotonia congenita. Journal of Clinical Investigation, 50 (10), 2091.

32. Matthews E., Fialho D., Tan S. V., Venance S. L., Cannon S. C., Sternberg D., Fontaine B., Amato A. A., Barohn R. J., Griggs R. C., Hanna M. G. (2010). The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Brain, 133 (1), 9-22.

33. Mazón M. J., Barros F., De la Peña P., Quesada J. F., Escudero A., Cobo A. M., Pascual-Pascuale S. I., Gutiérrez-Rivasf E., Guilléng E., Arpah J., Portilloa F., Erasoa P., Molano J. (2012). Screening for mutations in Spanish families with myotonia. Functional analysis of novel mutations in CLCN1 gene. Neuromuscular Disorders, 22 (3), 231-243.

34. Podell M. (2004). Tremor, fasciculations, and movement disorders. Veterinary Clinics: Small Animal Practice, 34 (6), 1435-1452.

35. Poncelet L., Fontaine J., Balligand M. (1991). Myotonia in two aged poodles. The Veterinary Record, 128 (25), 599.

36. Poncelet L., Gilbert S., Snaps F., Balligand M. (1992). A regional curare test for evaluation of myotonia in dogs. Journal of Small Animal Practice, 33 (8), 385-388.

37. Pusch M., Steinmeyer K., Koch M. C., Jentsch T. J. (1995). Mutations in dominant human myotonia congenita drastically alter the voltage dependence of the CIC-1 chloride channel. Neuron, 15 (6), 1455-1463.

38. Rhodes T. H., Vite C. H., Giger U., Patterson D. F., Fahlke C., George, A. L. (1999). A missense mutation in canine ClC-1 causes recessive myotonia congenita in the dog. FEBS letters, 456 (1), 54-58.

39. Rudolph J. A., Spier S. J., Byrns G., Rojas C. V., Bernoco D., Hoffman E. P. (1992). Periodic paralysis in quarter horses: a sodium channel mutation disseminated by selective breeding. Nature Genetics, 2 (2), 144-147.

40. Russell S. H., Hirsch N. P. (1994). Anaesthesia and myotonia. British Journal of Anaesthesia, 72 (2), 210-217.

41. Shires P. K., Nafe L. A., Hulse D. A. (1983). Myotonia in a Staffordshire Terrier. Journal of the American Veterinary Medical Association, 183 (2) 229-232.

42. Simpson S. T., Braund K. G. (1985). Myotonic dystrophy-like disease in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, 186 (5), 495-498.

43. Smith B. F., Braund K. G., Steiss J. E., Simpson S. T., Cox N. R., Sorjonen D. C. (1997). Possible adult onset myotonic dystrophy in a boxer. Journal of veterinary internal medicine/American College of Veterinary Internal Medicine, 12 (2), 120-120.

29

44. Steinberg S., Botelho S. (1962). Myotonia in a horse. Science, 137 (3534), 979-980. 45. Steinmeyer K., Lorenz C., Pusch M., Koch M. C., Jentsch T. J. (1994). Multimeric structure of

ClC-1 chloride channel revealed by mutations in dominant myotonia congenita (Thomsen). The EMBO Journal, 13 (4), 737.

46. Sun C., Tranebjærg L., Torbergsen T., Holmgren G., Van Ghelue M. (2001). Spectrum of CLCN1 mutations in patients with myotonia congenita in Northern Scandinavia. European Journal of Human Genetics, 9 (12) 903-909.

47. Swinney G. R., Foster S. F., Church D. B., Malik R. (1998). Myotonia associated with hyper-adrenocorticism in two dogs. Australian veterinary journal, 76 (11), 722-724.

48. Thomsen J. (1876). Tonische Krämpfe in willkürlich beweglichen Muskeln in Folge von ererbter psychischer Disposition. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 6 (3), 702-718.

49. Vanhaesebrouck A., Bilzer T., Van Ham L. (2006). Spierziekten bij hond en kat: De diagnosestelling. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 75, 324–334.

50. Vanhaesebrouck A., Bilzer T., Van Ham L. (2006). Spierziekten bij hond en kat: skeletspierkanalopathieën en idiopathische inflammatoire spierziekten. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 75, 419-428.

51. Vanhaesebrouck A., BILZER T., Van Ham L. (2007). Spierziekten bij hond en kat: secundaire myopathieën. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 1, 14–25.

52. Vanhaesebrouck A., Bilzer T., Van Ham L. (2007). Spierziekten bij hond en kat-deel 5: secundaire myopathieen. Vlaams Diergeneeskundig Tijdshrift, 76 (1), 14.

53. Vite C. H. (2002). Myotonia and disorders of altered muscle cell membrane excitability. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 32 (1), 169-187.

54. Vite C. H., Cozzi F., Rich M., Klide A. K., Volk S. W., Lombardo R. (1998). Myotonic myopathy in a miniature Schnauzer: case report and data suggesting abnormal chloride conductance across the muscle membrane. Journal of Veterinary Internal Medicine, 12 (5), 394-397.

55. Vite C. H., Melniczek J., Patterson D., Giger U. (1999). Brief communication. Congenital myotonic myopathy in the miniature schnauzer: an autosomal recessive trait. Journal of Heredity, 90 (5), 578-580.

56. Wentink G. H., Van der Linde-Sipman J. S., Meijer A. E. F. H., Kamphuisen H. A. C., Van Vorstenbosch C. J. A. H. V., Hartman W., Hendriks H. J. (1972). Myopathy with a possible recessive X-linked inheritance in a litter of Irish Terriers. Veterinary Pathology Online, 9 (5), 328-349.

EEN COMPLEXE FRACTUUR VAN DE TIBIA EN FIBULA BIJ EEN ...

Documents

Transcript of EEN COMPLEXE FRACTUUR VAN DE TIBIA EN FIBULA BIJ EEN ...