De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

36
De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling

Transcript of De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Page 1: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

De zin en onzin

van de

cytochroom

p450 bepaling

Page 2: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Casus 1

Jongen van 9 jaar met ASS en ADHD

Last van extreme moeheid bij risperdal gebruik 2dd0,2mg

12/20/2016www.karakter.com 2

Page 3: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Casus 2

Adolescente van 18 jaar: opgenomen op crisisafdeling

Bekend met een uitgebreide voorgeschiedenis

Ontwikkeld plotseling een kaakdystonie en torticollis

Med: quetiapine 200mg/dag

12/20/2016www.karakter.com 3

Page 4: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Inhoud

• Wat is de normale route van geneesmiddelen

• Farmacodynamiek/farmacokinetiek

• Cytochroom p450 systeem

• Zaken die deze route beïnvloeden

• Polymorfismen

• Ultrarapid metaboliser

• Poor metaboliser

• Hoe doet we de cyp bepaling binnen Karakter

• ALERT

• Casus

• Aanbeveling

• Suggesties

12/20/2016www.karakter.com 4

Page 5: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

12/20/2016www.karakter.com 5

Disclosure belangen sprekerDeze sheet is van toepassing bij een externe presentatie op een door NVvP geaccrediteerde bijeenkomst om aan te tonen

dat er geen sprake is van belangenverstrengeling

(potentiële) belangenverstrengeling: Geen

Page 6: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

12/20/2016www.karakter.com 6

Page 7: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Psychofarmaca in NL: 1 miljoen mensen

Respons 20-40%

12/20/2016www.karakter.com 7

Page 8: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Van gen naar geneesmiddel

12/20/2016www.karakter.com 8

Page 9: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Normale route van geneesmiddelen

• Farmacodynamiek

• Farmacokinetiek

• Absorptie

• Distributie

• Metabolisme

• Eliminatie

12/20/2016www.karakter.com 9

Page 10: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Route die een geneesmiddel in het lichaam aflegt

12/20/2016www.karakter.com 10

Page 11: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

12/20/2016www.karakter.com 11

Page 12: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Cytochroom P450 systeem

Hepatocyten (lever)

maag en darmwand

12/20/2016www.karakter.com 12

Page 13: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Oxidatiecyclus

12/20/2016www.karakter.com 13

Page 14: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Belangrijkste enzymen:

CYP3A4 (50%)

CYP2D6 (25-30%)

CYP2C9 (5-10%)

CYP2C19 (5-10%)

CYP1A2 (5%)

12/20/2016www.karakter.com 14

Page 15: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Samenvatting van psychofarmaca die substraten

zijn voor CYP

12/20/2016www.karakter.com 15

Page 16: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Samengevat

Niet alle geneesmiddelen worden via de lever afgebroken.

Het cytochroom P450 (CYP enzymen) speelt een belangrijke rol in de opname,

omzetting en afbraak van geneesmiddelen in de lever.

Voor psychiatrische patiënten is CYP2D6 een belangrijk enzym.

12/20/2016www.karakter.com 16

Page 17: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Polymorfismen van CYP enzymen

Door veranderingen in het DNA kunnen de leverenzymen (CYP) meer of minder goed

hun werk doen

Er kan een bepaling gedaan worden naar de werking van deze CYP enzymen

Verdeling in:

• Poor metaboliser

• Intermediate metaboliser

• Extensive metaboliser

• Ultrarapid metaboliser

12/20/2016www.karakter.com 17

Page 18: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Verschillende fenotypes

12/20/2016www.karakter.com 18

Page 19: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Ultrarapid metaboliser

Geneesmiddelen zullen sneller worden omgezet

en de werkzaamheid zal afnemen

(maar bij een prodrug toenemen)

12/20/2016www.karakter.com 19

Page 20: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Poor metaboliser

Geneesmiddelen worden langzamer omgezet waardoor

meer kans op bijwerkingen en toxiciteit

(minder activiteit bij een prodrug)

12/20/2016www.karakter.com 20

Page 21: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Genotype versus fenotype

Genotype

Voordeel:

• Levenslange informatie

• Relatief goedkoop

• Informatie over afbraakcapaciteit meerdere

middelen

• Identificatie risicopatiënt

Nadeel:

• Inschatting metabole capaciteit

• Complexe interpretatie

• Etniciteit belangrijke factor

• Gebrek aan kennis

Fenotype

Voordeel:

• Klinische informatie op specifiek moment (vb

bloedspiegel)

• Relatief veel kennis

Nadeel:

• Relatief duur

• Vaak geen spiegel-effect relatie

• Informatie over 1 middel op 1 moment

12/20/2016www.karakter.com 21

Page 22: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

CYP2D6

• Prevalentie:

• Kaukasisch: PM 5-10% UM 5-10%

• Noord–Afrikaans UM 20-30%

• In totaal zijn er 80 verschillende mutaties aangetoond in het gen voor CYP2D6

12/20/2016www.karakter.com 22

Page 23: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Cytochroom bepaling binnen Karakter

Voorlopige resultaten:

Artsen:

Totaal: 54 artsen binnen Karakter

Reactie: 36 (27 kjp, 7 aios, 2 overig) (= 66,67%)

Voldoende kennis werking cytochroom P450: 41,67%

Voldoende kennis heeft over de CYP bepaling: 33%

Meer weten over de cytochroom en de bepaling: 75%

12/20/2016www.karakter.com 23

Page 24: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Verschil kjp en AIOS:

Kjp

Voldoende kennis werking cytochroom P450: 33,33%

Voldoende kennis cyp bepaling: 33,33%

Meer weten: 88,89%

Aanvraag gedaan het afgelopen jaar: 20%

Aios 7 van de 9

Voldoende kennis werking cytochroom P450: 66,67%

Voldoende kennis cyp bepaling: 33,33%

Meer weten: 33,33%

Aanvraag gedaan het afgelopen jaar: 44,44%

12/20/2016www.karakter.com 24

Page 25: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Redenen om aanvraag niet te doen:

Geen indicatie: 12x

Reeds switch naar ander middel: 3x

Weet er niet voldoende van: 12x

Onduidelijkheid aanvraag: 5x

Conclusie:

De cytochroombepaling wordt binnen Karakter weinig gedaan. Dit komt doordat men er

onvoldoende vanaf weet en het niet duidelijk is hoe het aan te vragen en wat men

met de uitslag kan.

12/20/2016www.karakter.com 25

Page 26: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

ALERT

opname protocol

12/20/2016www.karakter.com 26

Page 27: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Huidige stand van zaken

Huidige werkwijze binnen Karakter:

• Geen protocol in Lex

• Bepaling gebeurt bij lokaal laboratorium

Advies kenniscentrum:

• alleen CYP bepaling bij onbegrepen of onvoldoende reactie op psychofarmaca

12/20/2016www.karakter.com 27

Page 28: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Casus 1

Jongen van 9 jaar met extreme moeheid bij lage dosis risperdal

CYP2D6: slow metaboliser

Risperdal: CYP2D6

12/20/2016www.karakter.com 28

Page 29: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Casus 2

Meisje van 18 jaar met kaakklem en nekkramp tijdens quetiapine 200mg gebruik

CYP3A4: normaal

CYP3A5: sterk verlaagd

CYP2D6: sterk verlaagd

CYP2C9: normaal

CYP2C19: iets versneld

Quetiapine: CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6

12/20/2016www.karakter.com 29

Page 30: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Aanbeveling

Komen tot een Karakter breed protocol hoe en wanneer

deze bepaling te doen en daarbij een

samenwerkingspartner vinden die de bepaling binnen

afzienbare tijd kan doen en de uitslag van bijbehorend

advies kan voorzien.

12/20/2016www.karakter.com 30

Page 31: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Discussie

Wie moet dit protocol gaan maken?

Wat moet er in het protocol staan?

Stelling:

1. Alle dagklinische en klinische patienten moeten een genotypering krijgen

2. Met de genotypering kan iedereen morgen al beginnen en is een protocol niet

noodzakelijk

12/20/2016www.karakter.com 31

Page 32: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Dank voor uw aandacht

Page 33: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

Literatuur• Zorginstituur Nederland: www.farmacotherapeutischkompas.nl

• Brink ten MH, Swen JJ. Van gen naar geneesmiddel. Psyfar september 2012 (3) 32-37

• Spear BB, Heath-Chiozzi M, Huff J. Clinical applications op pharmacogenetics. Tyrends Mol Med 2001; 7 (5): 201-204

• Jacobs G, Mulder H. Praktische farmacokinetiek van psychofarmaca. Psyfar juni 2015 (2) 18-27

• Folder Medicatielab St Jansdal dd 14-09-2015

• Rendic S. Summery of information on human cyp enzymes: human P450 metabolism data. Drug Metab Rev 2002; 34:

83-448

• Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part I. Clin. Phamocokinet

2009; 48 (11) 689-723

• Mulder H, Heerdink ER, Iersel EE van et al. Prevalence of patients using drugs metabolized by cytochrome P450 2D6

in different populations: a cross-sectional study. Ann Pharmacother 2007; 41: 408-413

• Hugenholtz G.W.K, Mulder H. Farmacogenetica van psychofarmaca en het belang van etniciteit. Psyfar juni 2006 (2):

39-41

• Mulder H. CYP2D6-genotypering in de dagelijkse psychiatrische praktijk: de voor- en nadelen. Psyfar 2008 (3): 18-21

• Leon J de, Armstrong SC, Cozza KL. Clinical guidelines for psychiatrist for the use of pharmacogentic testing for

CYP P450 2D6 and CYP P450 2C19. Psychosomatics 2006; 47 (1): 75-78

• Bet P.M, Franssen E.J.F. Psyfar december 2008 (4): 28-31

12/20/2016www.karakter.com 33

Page 34: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

• Tamminga WJ, Wemer J, Oosterhuis B, Boer de, Vranckx S, drenth Bf etal. Polymorfphic drug metabolism (CYP2^6)

and utilisation of psychotropich drugs in hospitalised psychiatric patients: a retrospective studt. Eur J Clin

Pharmacol 2003; 59 (1): 57-64

• Mulder H, Wilmink FW, Beumer TL, Tamminga WJ, Jedema JN, Egberts AC. The association between cytochrome

P450 2D6 genotype and prescription patterns of antipsychotica and antidepressent drugs in hospitalized psychiatric

patients: a retrospective follow-up study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2): 188-191

• Chen S, Chou WH, Blouin RA, Mao Z, Humphries LL, Meek QC, et al. The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme

polymorphism: screening costs and influence on clinical outcomes in psychiatry. Clin Pharmacolo Ther 1996; 60(5):

522-534

• Looman N, Mulder H. Genotyperen van CYP1A2 in de psychiatrie: do or don’t?; Psyfar juni 2013 (2): 55-58

• Berm EJJ, Hak, E, Postma M, et al. Effects and cost-effectiveness of pharmacogenetic screening for CYP2D6 among

older adults starting with nortriptyline or venlafaxine: studt protocol for a pragmatic randomized controlled trial

(CYSCEtrial); BioMed central januuari 2015

• Moleman P. Cytochroom P450-enzymen. Psyfar; april 2007(1): 17-19

• Hoekstra PJ, Troost PW, Lahuis BE, Mulder H, et al. Risperidone-induces weight gain in refferd children with autism

spectrum disorders is associated with common polymorphism in de 5-Hydroxytryptamine 2C receptor gene; Journal

of Child adolesc psychopharmacol 2010 (6): 473-477

• www.farmacogenetica.nl

• www.medicatielab.nl

• www.knmp.nl (verschillende teksten KNMP/WinAP/Farmacogenetica werkgroep)

• Touw D.J. Genetisch polymorfisme en antipsychotica. Psyfar juni 2007(2); 39-42

• Moleman P. Genotypering en fenotypering in beweging: op weg naar individueel doseren. Psyfar september 2008 (3);

22-24

12/20/2016www.karakter.com 34

Page 35: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

• Loovers H.M, Weide van der J. Genetisch onderzoek: op weg naar een (snellere) juiste dosering van psychofarmaca.

Psyfar september 2008 (3) 11-17

• Loovers HM, Weelden H, WEIDE van der MJM. J. Handleiding voor toepassen van farmacogenetica in de psychiatrie:

het ALERT protocol. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2011; 36: 145-152.

• Weide van der J, Hinrichs JWJ. Metabole ratio’s van psychofarmaca als indicatie voor het cytochroom P450

genotype: klinische toepassingen. Ned tijschr klin chem labgeneesk 2007(32) 204-205

• Koostra-Ros JE, Weelden van MJM, Hinrichs JWJ et al. Therpeutic drugmonitoring of antidepressants and

cytochrome P450 genotyping in general practice. J Clin Phamacol 2006(46); 1-8

• van der Weide J, Ros JE. De invloed van exogene factoren op de klaring van atypische antipsychotica. Cobo-bulletin

2004;1:29-34.

• Weide van der J, Weelden van MJM, Steijns LSW. Genotypering bij psychiatrische behandeling: is het echt

bruikbaar? Ned Tijdschr Klin Chem 1999;24(4):223-8

• Weide van der J, Weelden van MJM, Steijns LSW. Het nut van cytochroom P450 onderzoek bij toedienen van

psychofarmaca. Cobo-bulletin 2001;2:30-33.

• Smith T, Sharp S, Manzardo AM, Butler M. Pharmacogenetics informed decision making in adolescent psychiatric

treatment: a clinical case report; creativecommons.org febrauri 2015

• Troost PW, Lahuis BE, Hermans MH, Buitelaar JK, Engeland van H, Scahill L, Minderaa RB, Hoekstra PJ. Prolactin

release in children treated with risperidone: impact and role of CYP2D6 metabolism. J Clin Psychopharmacol 2007

Feb;27(1):52-7.

12/20/2016www.karakter.com 35

Page 36: De zin en onzin van de cytochroom p450 bepaling - D. Diemans

12/20/2016www.karakter.com 36