=====================================De P300 in de Psychiatrie

=====================================Dr. G. Otte

Inleiding

Heeft de neurofysiologie (Electroencefalogram EEG en Evoked Potentials EP) heden ten dage nog wel een functie in de klinische psychiatrie ? Het is een vraag die door een aantal neuropsychiaters steeds meer en meer luidop gesteld wordt zeker nu geen enkel nummer van een toonaangevend tijdschrift op vlak van cognitie, neuropsychologie of neuropsychiatrie nog kan verschijnen zonder een of meerdere artikels die de overweldigende successen van de functionele beeldvorming via oa NMR, PET scans fNMR illustreren. Ook op grote internationale congressen neuropsychiatrie komt de neurofysiologie amper nog aan bod. Heeft de medische beeldvorming de neurofysiologie dan toch verdreven of overbodig gemaakt ? Het antwoord op deze (niet onbelangrijke) vraag is(gelukkig) een absoluut en resoluut NEEN !

Draft 4 aug 200614- 15 aug 200620 aug

1

Ongeacht haar evidente voordelen qua prijs (tov van medische beeldvorming) en vlotte

herneembaarheidsmogelijkheden heeft de neurofysiologie (EEG/ERP/MEG) een zeer belangrijke troef die haar “incontournable” maakt. Want, hoe belangrijk op diagnostisch, wetenschappelijk en klinisch vlak de medische beeldvorming ook moge zijn, het is toch de neurofysiologie die als enige in staat is de zeer snelle cognitieve fenomenen in de grootteorde van milliseconden op te volgen.

Laat ons niet vergeten dat wanneer we een prikkel toedienen deze reeds na 50 - 150 msec diverse corticale centra en subcorticale zones bereikt en geactiveerd/geinhibeerd worden Daar kan de medische beeldvorming, alle verbeteringen en evoluties van de laatste jaren in aanmerking genomen, zeker (nog) niet aan (cfr schets).

Als er dan geen echte concurrentie van de medische beeldvorming te vrezen valt moeten er andere redenen zijn waarom de klinische neurofysiologie zo weinig aan bod komt. Een reden ligt ongetwijfeld in de geringe specificiteit van het onderzoek. Waar EEG de neurologen op dit vlak (epilepsie) steeds gouden diensten heeft bewezen gaat dit veel minder op voor corellaties met diverse psychopathologieeen. Ook voor geevokeerde potentialen zien we het zelfde fenomeen: de neurologische zijn erg nuttig gebleken om diverse sensoriele dusfuncties te objectiveren maar met de event related zgn cognitieve evoked potentials was het veel moeilijker om de juiste indicaties en corellaties terug te vinden. Daarom is het wellicht nuttig om een en ander op dit vlak te verduidelijken en aan te tonen op welke wijze het modern evoked potentiaal onderzoek zijn plaats in de psychiatrie terug kan opeiesen.

2

EEG vs Geevokeerde potentialen

Bij het het electroencefalogram (EEG) meten we aan d ehand van huidelectroden volgens een gestandaardiseerd schema (10-20) op de behaarde schedel geplant (vb via electrodecaps) de spontane electrische activiteit (potentiaalverschillen) die gegenereerd worden door (pyramidale)

neuronen uit de onderliggende corticale gebieden.

Bij geevokeerde potentialen meten we eveneens de electrische activiteit (golfvormen) maar thans deze die door een stimulus worden opgewekt (visueel, somatosensiebel, acoustisch).

3

We onderscheiden in deze geevokeerde potentialen twee grote categorieen:

De “obligate” of neurologische EP’s waar het antwoord enkel en alleen bepaald wordt door de fysische karakteristieken van de stimulus: vb VEP, AEP, SSEP

De “event” related waarbij de golfvormen afhankelijk zijn van een cognitief verwerkingsproces (wat doet patient met de stimulus) en waar elementen van concentratie, aandacht en motivatie een grote rol spelen.

Het zijn deze event related potentialen die we in de psychiatrie gebruiken waarover we hierna zullen verder spreken.

Neurologische versus event related potentialen

De neurologische EP’s (enkel stimulus dependent) zijn gemakkelijk te standaardiseren. We kunnen daar dus snel de normale waarden qua latentie en amplitudo bepalen en gemakkelijk afleiden via gestandaardiseerde stimuli en analyse techniek wat normaal is en wat pathologisch. Deze duidelijkheid heeft ook het succes van deze techniek mee gedetermineerd. Minder vlot ging het waneer we probeerden dezelfde criteria op de event related potentialen toe te passen. Wie dit probeerde botste al snel tegen de muur van gebrek aan specificiteit waardoor het enthoesiasme voor de ze techniek ten onrechte ging bekoelen. Men zat evenwel ook in het gebruik van analyse technieken sterk verankerd in

4

de neurologische methodiek (vnb averaging) waardoor het moeilijk was het paradigma te veranderen. Wij zullen dus eerst aangeven op welke wijze de P300 klassiek wordt genomen en wat de indicaties, voordelen en beperkingen zijn en dan aantonen welke neiuwe en fascinerende wegen zich opnen naar een toekomstig veel egnuiner gebruik ervan in d epsychiatrische kliniek. Laat ons beginnen met het meest bekende van alle ERP’s nl het P300 potentiaal.

Conventies

Alvorens verder te kunnen gaan met de beschrijving van deze ERP’s (event related potentials) moeten we goed afspreken over de manier waarop we de dingen gaan benoemen. In onze streken bepalen we de polariteit bij conventie als volgt: signaal naar boven: negatief en bij signaal naar onder positief. Niet alle labo’s (vb USA) volgen evenwel deze conventie en vele angelsaksische labo’s werken juist omgekeerd. Naar hun gevoel is onze conventie wat contra-intuitief daar we van eeen uitzwenken naar boven eerder geneigd zouden zijn om dat “positief” te noemen en negatief naar onder. De conventie die wij volgen sluit evenwel dichter aan op de biofysiologische evenementen die een rol spelen bij de genese van het actiepotentiaal. Functioneel heeft de conventie dus een betekenis: zo weten we dat een negatieve polariteit (dus signaal gaat opwaarts) gelijk staat met prikkeling van de cortex terwijl een neerwaarts dalend signaal (positief) gelijk staat met inhibitie. Belangrijkst bij de inspectie van een gepubliceerd potentiaal is altijd goed bij de signalen na te zien hoe de polariteit verloopt teneinde de golfvormen te kunnen identificeren. Indein men daar geen rekening mee houdt kan d emorfologie sterk verwarrend zijn.

Van Pieken en dalen, van op en neer, van plus en min.

Een ERP is in feite niets meer dan een opeenvolging van pieken en dalen. Er zijn diverse manieren (die wat door elkaar gebruikt worden) om deze pieken en dalen te benoemen. De meest logische manier is de positieve- , respectievelijk negatieve pieken elk afzonderlijk seqentieel te benoemen naar gelang men ze van links naar rechts tegenkomt nl vb P1, P2, N1, N2, P3 etc.

5

P1

N1

P2Stimulus

Negatief

Positief

Helaas zijn een aantal oude namen het blijven doen zoals N100, P300 , N400 enz. Dat waren wel nuttige termen daar ze ons een idee gaven van de normaal verwachtte latentietijd doch anderzijds wordt het maar vreemd bij gestoorde waarden te spreken van een P300 op ‘450’ msec en van een N400 op ‘600’ msec. Erg vreemd wordt het als men de onderscheiden pieken van een ‘P300”’ P3a en P3b noemt. Vele mensen trachten dan ook meer systematisch te spreken van de P3 doch termen als P300 en N400 zijn zodanig ingeburgerd geraakt dat ze allicht niet snel uit de terminologie zullen verdwijnen. Toch een geheugensteuntje: N1: valt meestal rond de 100 msec(N100), N2: rond de 200 msec, P3 rond de 300 en N4 rond de 400 msec.

Technisch

Hoewel een P300 potentiaal via diverse sensoriele kanalen kan opgewekt worden (acoustisch, visueel, olfactorisch , somatosensiebel) is toch vooral het acoustisch stimulatie paradigma het meest bekend.

AEP: acoustisch geevokeerd potentiaal:

Waneer we iemand een acoustische prikkel toedienen (bepaalde frequentie, amplitudo) dan ontstaat in de acoustische cortex een eenvoudig “neurologisch” geevokeerd poetentiaal. Dit bestaat uit drie pieken een P1 een N1 en een P2. Dit ‘P1-N1-P2’ AEP complex wordt vaak gebruikt in de neurologie en neuromonitoring (anesthesie) voor het minitoring van de diepte van een coma of van een van een anesthesie etc.

6

De P1 is een kleine potentiaal meestal tussen 30 msec en 60 msec, de N1 een grote potentiaal tussen 80 en 120 msec en de P2 tussen 180 en 240. Deze potentialen zijn onafhankelijk van geslacht of leeftijd maar worden enkel bepaald door de fysieke karakteristieken van de stimulus zoals frequentie en amplitudo van de clicks. Vooral de intervallatentie is belangrijk: bij een interval gropter dan zes seconden ziet men een duidelijke stijging van de amplitudo van N1. Bij patienten met normaal gehoor en normale cortex ziet men meestal normale waarden van deze pieken. Een grote N1 wordt al eens gezien bij patienten die minder waakzaam zijn (somnolentie, medicatie etc) terwijl een laag gevolteerd N1 met korte latentie vaak gezien wordt bij angstige, hypervigilante patienten.

.

Piek Locatie Latentie AmplitudoN1 Fz 88 SD:8 5,3 SD:2,7N1 Cz 90 SD: 8 5,7 SD: 3,2P2 Fz 172 SD:30 4,7 SD: 3,2P2 Cz 173 SD: 27 6,0 SD:3,3

Normaal waarden volgens

Timsit-Berthier &gerono (n= 86)

Globaal kan men het AEP beschouwen als het neurologische ‘obligaat’ deel van het acoustisch geevokeerd potentiaal (midden lange latentie). Het deel met langere latentie waartoe de P300 behoort valt volledig in het gebied van de zgn event related potentials;

Het oddball paradigma:

Dit is het meest gebruikte stimulatieparadigma dat op eenvoudige wijze in staat is een P300 potentiaal op te wekken en dat meestal in de kliniek gebruikt wordt. Ter wijze van inleiding beschrijven wij dit in de eerste plaats. Nochtans is het belangrijk te beseffen dat er thans een aantal varianten bestaan en dat de klinische neuro-en psychofysioloog er goed aan doet ook de andere stimulatieparadigmata te kennen met de specifieke voordelen ten eeinde een groter gamma aan dynamische meetmogelijkheden in zijn diagnostisch arsenaal op te nemen.

7

Dit wat eigenaardig geleerd klinkend woord (oddball: “vreemde eend in de bijt”) dekt in feite een zeer eenvoudige stimulatieinstelling. Men dient te beseffen dat een P300 opgewekt wordt door een zeldzame betekenisvolle stimulus. Men gebruikt in het oddball paradigma ene reeks van 2 types (acoustische) stimuli: de ene is frequent (vb een click van 40-60 msec met een frequentie van 800 Hz en de tweede (zeldzame target) stimulus een even luide acoustische click van 40-60 msec maar met een veel hogere toonhoogte nl met frequentie van 1400 Hz. Er is dus een zeer duidelijk en gemakkelijk te detecteren onderscheid tussen de standaard stimulus en de zledzame oddball. De frequentie respectievelijk zeldzaamheid hangt natuurlijk af van de probabiliteitsstructuur maw van de frequentie waarmee deze beide stimuli aangeboden worden. De frequente stimulus bedraagt 80-85% van het totaal en de target 10-15% random verdeeld (doch nooit twee zeldzame na elkaar). Indien we de laag frequente toon de frequente maken (maw de standaard toon) en de hoogfrequente de zeldzame (de oddball) dan wordt deze laatste tevens het “target” van ene opdracht (een taak) die patient meekrijgt in dit stimulatieparadigma. Patient krijgt namelijk de opdracht aandacht te spenderen aan de zeldzame ‘target’ stimuli door ofwel het aantal ervan in stilte bij te houden (optellen) dwz een “covert” taak dan wel en meer actieve taak (overt) zoals het zo snel mogelijk indrukken van een knop waarmee tevens de motorische reactietijd kan bepaald worden. .In totaal biedt men zo’n 30 tot 40 target stimuli aan.

Wanneer men de signalen gegenereerd op de frequente en op de zeldzame target stimuli apart gaat middelen ‘averagen’ dan noteert men het verschijnen van dit beroemd P300 complex.

8

Stimuli: 1 Hz

Als men ze superponeert dan krijgt men een composiet beeld waarop het P300 complex duidelijk te zien is. Merk dat ook de target stimulus een AEP genereert doch dat iets verschilt van het AEP dat ontstaat bij stimulatie met de frequente stimulus. De oorzaak ligt natuurlijk in het feit dat de beide stimuli fysiek verschillen in frequentie en dat het obligaat (P1-N1-P2) complex vooral bepaald wordt door fysieke eigenschappen van de stimulus.

9

Frequente Stimulus

Zeldzame ‘target’ Stimulus

Men stelt vast dat er op de zeldzame ‘target’ stimuli een gans ander laattijdig potentiaal complex wordt opgewekt. Na het obligate P2 potentiaal ziet men een laag gevolteerd N2 tussen 180 en 280 msec gevolgd door een groot positief potentiaal dat bestaat uit twee delen: een P3a tussen 240 en 340 msec en een P3b (enkel in Pz) tussen 300 en 350 mesec. Veel auteurs identifieren de P300 met de grotere P3a piek en negeren de P3b die enkel centroparietaal voorkomt (Pz) terwijl de P3b te zien is zowel over Fz als Pz. Toch is het belangrijk deze beide pieken apart te beschouwen daar ze gegenereerd worden door verschillende componenten en ze neurobiologisch een sterk verschillende betekenis hebben.. Het is juist dit onderscheid tussen P3a en P3b dat belangrijk kan bijdragen in de neuropsychologische dynamiek van interpretatie van het P300.

Normale waardenPotentiaal Locatie Amplitudo Latentie

µV SD Msec SDN2 Fz - 3.6 (2.6) 212 (23)

Cz - 4.7 (3.6) 207 (23)P3a Fz 12,7 (7.7) 291 (27)

Cz 14,5 (8.7) 290 (28)Pz 14,7 (7.3) 287 (28)

P3b Fz 11,8 (8.5) 347 (38)Cz 13,4 (7.7) 349 (40)Pz 12,7 (6.2) 350 (35)

Normale waarden volgens Timsit-Berthier & Gerono (n= 41-83).

N1

P2

N2

P3a

P3b

SNA

STIM

10

Het P300 complex is vrij stabiel bij een zelfde persoon (vooral de P3a componente) doch interindividueel kunnen er heel wat verschillen bestaan. Zo ziet men dat de P3b groter is in amplitudo in Pz bij de vrouw terwijl globaal ze selchts bij 80% van de normalen aanwezig is (in Pz). Over de betekenis van deze individuele en neurobiologische factoren en invloeden zoals leeftijd, geslecaht, circadiaanse ritmen etc komen we later meer in detail.

De leeftijd speelt wel een heel belangrijke rol in het bepalen van de normaal waarden van latentie en amplitudo gezien de amplitudo daalt en de latentie verlelgd wordt met de leeftijd. Een waarde in latentie van de P3a boven de 350 msec en een amplitudo onder de 5 µV zijn evenwel als pathologisch te beschouwen.

Topografische verdeling

Het P300 complex is het best angeduid over de centrale schorsvelden en wordt klassiek geregistreerd op drie locaties aldaar nl frontaal, centraal en parietaal aangeduid via het internationale 10-20 systeem waramee de electroden geplaatst en genoemd worden over Fz, Cz en Pz.

Men stelt vast dat sommige patienten de grootste positiviteit vertonen parietaal anderen dan weer frontaal. Vooral bij ouder worden lijkt de positiviteit op te schuiven naar vooraan: frontalisatie fenomeen.

11

Duur van het P300 complex

Soms ziet men bij bepaalde patienten een duur die groter is dan 600 msec.

Twe situaties:

Dat kan zich voordoen in verschillende afleidingen maar vaak enkel geisoleerd in PZ terwijl de slow negative afterwave goed bewaard is in Fz en Cz. Dit is niet noodzakelijk pathologisch gezien de SNA goed bewaard blijft in Fz en Cz. Het patroon wordt vaak gezien bij zeer gerelaxeerde mensen. Daarentegen is het patroon met afwezige of blijvend positieve SNA wel gecorelleerd met pscyhopathologie met name depressie.

Duur van het P300 complex: < 400 msecDuur van het P300 complex: < 400 msec

12

Fz

Cz

Pz

De tweede situatie is deze waarbij het potentiaal over de drie afleidingen vertraagd is. Merk dat hierbij in feite de SNA verdwenen is of blijvend positief aansleept.

13

Fz

Cz

Pz

Situaties (bij normale patienten) waarin geen duidelijk of ene sterk verhakkeld P300 gezien wordt zijn zeldzaam.

Hoe een P300 interpreteren ?

14

Hierbij dient men systematisch te werk te gaan. Eerst en vooral moet men in de drie afleidingen (Fz, Cz en Pz) de verschillenden componenten trachten te identifieren nl P1, N2, P2, N2, P3a en P3b en de slow negative afterwave SNA. Men bepaalt voor elk van deze componenten en ook voor d egehele duur van het P 300 complex de numerieke parameters (latentie en amplitudo voor d epieken) en vergelijkt deze met de normale waarden. Men evalueert deze waarden topografisch ook in functie van de leeftijd. Frontalisatie van P3a is niet noodzakelijk pathologisch maar een patroon dat op oudere leeftijd wordt gezien. Een praktisch uitgangspunt bestaat erin de latentie en amplitudo van de P3a te beoordelen in Pz gezien die daar obligaat moet aanwezig zijn (wat niet kan gezegd worden van de P3b).

Leeftijdgroep: <35j: P3a: latentie tussen 250 en 315 en amplitudo tussen 5 en 25µVLeeftijdsgroep: 35-65: P3a: latentie tussen230 en 335 en amplitudo tussen 4 en 18 µV.

In de data van Timsit Berthier betreft het 90 % van de normalen. Naar eigen ervaring beschouwen we amplitudo onder de 5µV en latenties boven de 400 msec steeds als pathologisch.

Theoretische beschouwingen

Hoewel de P300 een eenvoudig op te wekken potentiaal is kan het niet ontkend worden dat bij velen , na een initieel gebruik, het enthoesiasme voor de toepassing ervan in de kliniek vaak snel kan tanen. Te geringe specificiteit volgens de enen , te sterk varierende resultaten volgens anderen maw niet genoeg sensitiviteit om pathologie te detecteren. Hoe zit het nu ? Alvorens uitgebreid op sensitiviteit en specificiteit in diverse pathologische condities in te gaan is het belangrijk een aantal algemene princiepes te overlopen; Ongetwijfeld hebben we rekening te houden bij ERP’s met een vaak zeer belangrijke interindividuele variabiliteit waardoor het niet steeds eenvoudig wordt om subject A met subject B te vergelijken of subject A met een groep normalen. Waar de grand average tussen groepen wel toelaat op gevoelige wijze bepaalde clusters te detecteren en dus psychofysiologische condities te onderscheiden ervaart men vaak teleurstelling wanneer het gaat om individuele resultaten en hier knelt in de praktische klinische toepassing toch vaak het schoentje. Groepsverschillen zijn academisch belangrijke vondsten doch voor de klinicus dient een onderzoeksmethode hem te helpen om de posterior probabiliteit van deze of gene diagnose gevoelig te versterken.

De Variabiliteit van de P300

Hier spelen een drietal grote factoren een determinerende rol

Individuele constitutionele verschillen Biologische parameters Neuropsychologische parameters

Individueel

15

Wat de interindividuele variabiliteit betreft is een en ander onder meer te wijten aan individuele verschillen in neurobiologische oa anatomische variabelen (vb cortexwindingen) die de orientatie van de dipool generatoren kunnen beinvloeden. Het is immers opvallend dat bij een zelfde individue (als eigen controle) deze variabiliteit veel kleiner is zelfs met jaren tussenpauze (uiteraard in afwezigheid van maieure pathologie). Cijfers uit de literatuur geven een correllatiecoefficient van .50 tot . 80 voor de P3 amplitudo en .40 tot .70 voor de latentie. De P300 wint dus zeker al in bruikbaarheid (daalt in coefficient van variantie) als men de patient zelf als eigen controle neemt vb studies rond psychofarmacologische effecten. Maar anderzijds bestaan er ook tonische en fasische invloeden op attentionele en geheugenfunctieparameters die een invloed kunnen uitoefenen en die we mzoveel mogelijk constant moeten houden waneer we vergelijkende studies opzetten.

Biologische invloeden

Natuurlijk Amplitudo LatentieCircadiaans Indirekt Indirekt

lichaamstemp Neen Ja Hartslag Neen Ja Voedsel

innameJa Soms

Activiteitstijd Ja SomsUltradiaans Soms JaSeizonaal Ja NeenMenstrueel Neen Neen

GeinduceerdOefening Indirekt Indirekt

Fasisch Ja Ja Chronisch Neen Ja

Vermoeidheid Ja JaMedicatie Ja Ja

Caffeine Soms JaNicotine Klein JaEthyl

Accuut Ja Ja Chronisch Neen Neen Addictie risk Ja Neen

ConstitutioneelLeeftijd Ja Ja

Kind Ja JaVolwassen Ja Ja

IQ Ja JaDominantie Ja JaGender Klein Klein

16

Persoonlijkheid Ja NeenGenetisch Ja Ja

Naar Polich en Kok: Cognitive and biological determinants of P300: an integrative review. Biol. Psychol. 1995, 41: 103-46

Ritmes:Circadiaans: gestegen lichaamstemperatuur, gestegen hartritme verkorten de latentie. Voedselinname: verhoogt amplitudo en verkort de latentie. Ultradiaans: cycli van 90 minuten.Uren daglicht verhoogt amplitudo. Oefening : verhoogt arousal. Amplitudo stijgt en latentie daalt na acute oefening. Bij sportieve status geen invloed op amplitudo wisselend rapportages qua latentie. Omgekeerd zal vermoeidheid de amplitudo doen dalen en de latentie verlengen. Medicatie:Caffeine als stimulans voor arousal meestal amplitudostijging en latentiedaling. Nicotine zwak effect op amplitudo wel op latentie.Ethyl (accuut): amplitudodaling en latentieverlenging. Chronisch (sociaal drinken): geen lange termijneffectChronisch (addictief): lagere amplitudo’s vooral bij visuele taakparadigma’s.

Leeftijd : taakgebondenKinderen: hogere ampli en kortere latentiesOuderen (volgens leeftijd) amplitudo daalt en latentie stijgt.Intelligentie: Lagere amplitudo en koretere latentie bij complexe moeilijke taken. P300 indexeert algemene cognitieve capaciteiten.Registratie zijde: amplitudo van P3a meestal groter re frontaal (Fz).Dominantie: (hand)rechtshandigen iets grotere ampli Li en iets kortere latentie. GeslachtVrouw: hogere ampli dan man en kortere latentie (kleinschalig effect).Persoonlijkheid : introverten lagere ampli dan extroverten.Erfelijkheid:Amplitudo en latentie zijn sterk genetisch gedetermineerd (nagenoeg identiek bij eeneiige tweelingen).

Neuropsychologische invloeden

17

Een groot aantal neurocognitieve parameters zijn bepalend voor de numerieke parameters van amplitudo, topografie en latentie van het P300 potentiaal met name stimulus informatie inhoud, probabiliteitsstruktuur van het stimulatieparadigma en taak/relevantie/moeilijkheid.Deze parameters zitten vervat in het stimulatieparadigma en het is dus belangrijk deze types paradigma’s goed te kennen wil men vergelijkende studies kunnen beoordelen. Veel variabilietit in de gerapporteerde studies zijn immers hier ook gelegen. Het is bovendien belangrijk van elk dezer paradigma’s de voor en nadelen te kennen en ze oordeelkundig in functie van doelgroep en beoogd resultaat in te zetten. Ook een aantal technische factoren in verband met d eregistratietechniek, gebruikte filters, stimulatieintensiteit, type en interstimulusinterval zijn van wezenlijk belang. Een degelijke gestandaardiseerde techniek is dus een belangrijke vereiste voor methoddologische stabilietit en verminderen van de variabiliteit.

Variabiliteit kan gemeten worden als Coefficient van variantie wat niets anders is dan de Standaarddeviatie gedeeld door het gemiddelde. Meestal wordt deze waarde met 100 vermenigvuldigd om het gebruik te vergemakkelijken. Deze ratio of coefficient geeft ons een idee over de vorm van de distributie. Hoe kleiner de CV des te steiler de distributie (leptokurtosis) dus des te kleiner de variantie en dus des te groter sensitiviteit. Brede distributies (platykurtosis) van gezonde patienten waar de variabiliteit niet in de hand gehouden werd zullen sterker overlappen met distributies van pathologische populaties en dus een veel lagere sensibiliteit geven. De coefficient van variatie (CV) is onafhankelijk van de gebruikte test en laat toe diverse biologische testen onderling te vergelijken. Zo ziet men dat de CV bij P300 metingen die aandacht geven aan biologische , neuropsychologische, cognitieve en technische elementen van registratie een CV van 11 wat even goed is en in vele instanties beter dan die van klassieke labo bepalingen zoals levertesten, lipiden (40), plasmacortisol (25), glucose (25) TSH (15). etc…Weinigen doen het beter behoudens Hgb en kalium (3 tot 8).

Stimulatieparadigmata

We onderschieden thans drie types:

Single stimulus ODDBALL 3-Stimulus

Single Stimulus

Een P3 positiviteit wordt opgewekt door elke zeldzame stimulus van betekenis. We kunnen dus verwachten dat wanneer we van tijd tot tijd een betekenisvolle stimulus weze het auditief, somatosensiebel of visueel aanbieden bij het subject zelfs taak onafhankelijk een P3 potentiaal zal te zien zijn. Dit is inderdaad het geval.

18

In het ODDBALL stimulatieparadigma wordt de target stimulus aangeboden op ene achtergrond van een frequente niet betekenisvolle stimulus.

Belangrijk: vergeet de single stimulus niet

TT

P 300

T. target stimulus

T T

P 300

T. target stimulus

ODDBALL: target en frequente stimulus (S) gemakkelijk te onderscheiden

S S S S S S S S S S S

19

Bij kinderen of mentaal zwakke patienten kan een actieve taak soms onmogelijk zijn en moeten w eterugvallen op een passief paradigma. Hier kan een single stimulus zeer nuttig zijn. Waar de actieve taak bij single stimulus nagenoeg dezelfde waarden geeft als de actieve stimulus taak bij ODDBALL is dit niet het geval voor het passieve paradigma. Hier zien we WEL een P300 bij de single stimulus maar geen bij de oddball. Een single stimulus paradigma kan zeer eenvoudig opgesteld worden vanuit het (meer verspreide oddball). Men laat gewoon de standaard frequente stimuli weg (of vervangt de output ervan door een ‘lege’ stimulus () zonder iets te wijzigen aan d etarget en men heeft de juiste distributie van de single “”target”” (maar hier niet in de taak gerelateerde betekenis) stimuli nl een per 10 sec gemiddeld voor de auditieve en per 12 sec voor de visuele. Deze eenvoudige adaptatie betekent ene belangrijke verruiming van de diagnostische moeilijkheden die steeds aanwezig zijn in d epsychiatrie wanneer we als opdracht krijgen de mentaal zwakke patienten te onderzoeken. Ook bij Alzheimer is dit te overwegen. Het vergt geen bewuste cooperatie van de patient en levert toch goede informatie omtrent de P3a. Het is dank zij het werk van Polich et al van de Scripps Research Group, Ja Jolla Californie, San Diego) dat dit stimulatieparadigma terug volop in de aandacht is gekomen. Nadeel is dat er geen normale waarden gepubliceerd zijn zoals het geval is bij Oddball maar veel verschil zal er niet zijn en het is niet moeilijk rekening houden met de opmerkingen omtrent de noodzakelijke maatregelen om d eneurobiologische variabiliteit te reduceren om zelf een dergelijke normaal waarden database op te stellen.

Enkele vuistregels:

Paradigma P3 amplitudo P3 latentie Modaliteit TopografieSingle stimulus vs oddball

Lager korter Meer bij auditief dan visueel

Nagenoeg maar niet volledig identiek

20

Volle lijn is oddball en stippellijn is single stimulus. Noteer dat in deze publicatie (zoals in veel amerikaanse) de polariteit omgekeerd is met positief opwaarts.

In het drie stimulus paradigma heeft de target stimulus een karakteristiek die hem moeilijker te differentieren maakt van de frequente dan in het klassieke oddball

21

paradigma. Daarnaast verschijnt er een zeldzame sterk afwijkende stimulus (vb blaffen van ene hond, witte ruis) die een hoog ‘novelty’ karakter heeft.

De geassocieerde taak

Aan het herkennen van de target stimulus zal in de meeste gevallen een taak verbonden zijn. Deze kan overt of covert zijn. Met covert bedoelt men bvb het gewoon optellen van het aantal opgemerkte stimuli. Coverte taken kunnen ook heel wat complexer gemaakt worden vb bij elke zeldzame target stimulus optellen per drie of per getal van zeven, of een kalenderteller bijhouden die start op maandag tien etc.. Met covert taken aleen weet men evenwel niet of patient deze correct uitvoert en welke target stimuli al dan niet gemist geweest zijn.Daarom zijn overte taken steeds beter. Deze kunnen eenvoudig zijn vb beweeg de vinger bij de zeldzame toon (kan gebruikt owrden bij patienten met minder cognitieve of mentale mogelijkheden). De onderzoeker kan er zich dus van vergewissen of de persoon alle target stimuli wel duidelijk waargenomen heeft. Of de overte tak kan bestan in het zo snel mogelijk indrukken van een knop of button (muisknop, special purpose button pad). Op deze wijze heeft men eveneens een motorisch respons dwz een motorische reactietijd waarvan niet alleen het gemiddelde end e standaarddeviatie maar ook de evolutie en eventuele fluctuaties in de tijd ons heel wat kunnen leren over de vigilantie toestand van betrokkene tijdens de opname. Vb bij Lewy body dementie ziet men typische aandachtsfluctuaties in de tijd. Dit kan natuurlijk ook voorkomen bij patienten onder invloed van medicatie of ethyl, slaaptekort, moeheid, circadiaans etc.

Wat is de betekenis van P3a en P3b

T T

P 3b

T. target stimulusD: distractor stimulus

3 stimulus type: target en frequente stimulus (S) moeilijk te onderscheiden. Distractor stimulus (D) zeldzaam

S S S S S S SD

S S S

P 3a

22

Het is thans duidelijk dat de P300 positiviteit die men registreert over de vertex in feite een overlapping is tussen twee verschillende positieve pieken nl de P3a en de P3b. De eerste genaamd P3a (identiek aan de novelty P3) heeft een kortere pieklatentie , vertoont habituatie en doet zich meer voor over de frontocentrale afleidingen terwijl de P3b iets later valt qua latentie en zich eerder over de achterste parietale schorvelden met typisch acme in Pz voordoet. Beide pieken hebben een verschillende set van generatoren en ook een verschillende betekenis.Over de generatoren van de P300 (samenvoeging van P3a en P3b) is heel wat onderzoek verricht. Diverse kandidaten kwamen in aanmerking: anterior cinguli, anterofrontale cortex, hippocampus, temporo parietale cortex etc.. Hoewel diepteelectrode registratie een duidelijke rol van de hippocampus liet zien zijn deze structuren niet essentieel. Thans is het steeds meer en meer duidelijk dat vooral de temporoparietale cortex een essentiele rol vervult.

De betekenis van de P3 amplitudo en latentie heeft veel te danken an de theorie van Sokolov en het baanbrekend werk van Donchin. Wanneer een nieuwe stimulus de hersenen via de aangepaste sensoriele kanalen bereikt wordt geevalueerd of deze stimulus gelijk is aan de vorige die nog opgeslagen is in het werkingsgeheugen. Is dit het geval dan moet er niets gebeuren aan het shema en ontstaat vb in geval van acoustische stimulatie enkel een P1-N1-P2 AEP complex (typisch gezien in het acoustische oddball paradigma na de frequente non target stimulus). Verschilt de stimulus daarentegen op betekenisvolle wijze van de vroegere dan worden attentionele netwerken geactiveert en gebeurt er eveneens een een updating van het ‘schema’ geheugenmodel en dat vergt activatie van diverse hersenstrukturen. Focale attentionele activiteit gaat uit van frontaal (alerting and focusing neural networks theorie ven model van Posner) en is verantwoordelijk voor de P3a component.Ook de hippocampus speelt daar een rol in want zowel bij frontale cortexletsels (vooral rechts) als bij hippocampale lesie is de P3a geattenueerd terwijl de bewust P3b vaak intakt blijft. De P3a generatie wordt hoogstwaarschijnlijk dopaminerg gestuurd (lager in amplitudo bij Parkinson). De updating van het geheugenmodel vergt dan weer tussenkomst van mediale temporale (en ook hippocampale cortex) en vereist opslag in de temporaparietale associatiecortex. Deze laatste is erg belangrijk en speelt ene grote rol in d egeneratie van de niet habituerende P3b. Beide positieve pieken overlappen over de vertex partieel in de tijd en vormen er samen het P3 positief complex. Toch is het belangrijk zoveel mogelijk de P3a en P3b component afzonderlijk te beschouwen. Afhankelijk van het gebruikte stimulatieparadigma is het mogelijk ene bepaalde component beter in het licht tes tellen. In het 3 stimulus paradigma bvb stellen we vast dat de P3a zeer duidelijk in het licht gesteld wordt door de distractor (novel) stimuli terwijl de target stimuli (hier in tegenstelling met oddball moeilijker te differentieren van de frequente non target’s) eerder een lager gevolteerd P3b opwekken. Samenvattend kan men stellen dat de P3A ontstaat waneer focale attentionele mechanismen opgevordert worden door een opvallende afwijkende stimulus met novelty karakter terwijl de P3b ontstaat tengevolgen avn ontplooide ersources voor updating van het geheugenschema in de parietotemporale associatiecortex. Dit model is inmieddels onderbouwd met argumenten afkomstif van fNMR studies. Ook weet men dat frontale volumes invloed hebben op, P3a en parietotemporale op P3b. Ook het corpus callosum speelt een rol gezien activatie van

23

alerting en focusing attentionele netwerken typisch bvertrekt vanuit rechts frontaal. Deze beide pieken worden neurochemisch door diverse neurotransmittersystemen bepaald de P3a door dopamine en de P3B door toedoen van noradrenaline vanuit de nucleus coeruleus.

Waar de amplitudo ervan de activatie van de neuronale strukturen indexeert staat de latentie ervan in relatie tot de efficientie van het slectie-triage proces en indexeert het de cognitieve efficientie. Deze is globaal omgekeerd evenredig met de cognitieve capaciteit van de persoon : hoe korter de latentie des te efficienter de cognitieve verwerkingscapaciteit. Hoewel gerelateerd met de motorische reactietijd is het toch onafhankelijk ervan. Dit betekent dat we met de P300 naar amplitudo en latentie

Door het karakter van de ‘target’ stimulus te varieren (bvb herkenbaarhaied ne differentieeraarheid tov de frequente stimulus zoawel als van de taak (van eenvoudig

24

optellen tot zeer complexe multimodale taak) kon men uitmaken welke cognitieve betekenis de verschillende componenten van het P300 complex hebben. Er ontstond vanuit psychologisch cognitieve hoek een zeer omvangrijke literatuur daaromtrent. Zo zag men dat de frontocentrale P3a die vrij constant voorkomt te maken heeft met de probabiliteit van opterden en het

‘novelty’ karakter van de stimulus. Hoe meer “surprisal” (informaticatechnoligische term) de stimulus opwekt des te groter de amplitudo van dit potentiaal daar er grotere recrutering is van atentionele bronnen vanuit d efrontale cortex. Een targetstimulus die maar weinig verschilt van de frequente zal geen groot P3a geven. Wanneer daarentegen

25

de target weinig frequent bvoorkomt en ‘verrast’ door zijn afwijkende karakteristiek zien we een hoog gevolteerde P3a. Het betreft een automatisch proces.De P3b treedt evenwel slechts op als het subject actief en gemotiveert (met volle

aandacht) participeert aan de test. Het is dus een indirecte maatstaf voor de bereidheid tot participatie en kan gemakkelijk gedifferentieerd worden als men een P300 paradigma aanbiedt waarbij geen taak gevraagd wordt van het subject. De patient moet dan enkel maar passief luisteren (uiteraard is er dan geen bepaling van de motorische reactietijd mogelijk). In dit geval zal men enkel de P3a zien met vooral frontocentrale localisatie terwijk in de taak gerelateerde test bij goede concentratie en cooperatie eveneens een centroparietale P3b zichtbaar wordt. Het is dus duidelijk dat in het P300 complex zowel elementen van sensoriele perceptie als van motorisch executieve processen gemengd voorkomen. Volgens Sternberg hebben deze elk hun eigen autonoom verloop en kunnen latentie en amplitudo van de diverse componenten in relatie tot de motorische reactietijd gebruikt worden om specifieke patronen te bepalen.

Een praktische schema is het volgende:

Latntie P3a/ RT Normaal Vertraagd

26

Normaal I IIVertraagd III IV

I: alles normaal.II: normale latentie van sensorieel cognitieve perceptie maar vertraagde motorische reactietijd: vaak bij patienten met angst en onzekerheid, postcommotioneel, controle en dwangmatigheid.III: duidelijk gestoorde cognitieve processing en toch normale RT. Deze situatie is vrij zeldzaam en kan soms gezien worden bij sommige focale hersenletsels.IV: meest ferquente pathologie: sensorieel en executief gestoord.

Soms ziet men bij sommige subjecten ook een P3 verschijnen op de frequente stimulus (een patroon dat nogal eens gezien wordt bij wantrouwige en hypervigilante patienten).

De amplitudo van de P3 is dan weer volgens Donchin en Johnson een maatstaf voor d eintensiteit van het cognitief proces met name de concentratie en attentie die het subject opbrengt. Indien dit gestoord is (vb ziekte van alzheimer, delier etc) dan noteert men ene zeer laag P3a terwijl daarentegen bij angstige of hypervigilante patienten vaak een hoog P3a wordt egzien. Neurobiologisch kan men stellen dat de positieve golf een hyperpolarisatie betekent en dus een corticale inhibitie (in tegenstelling met negatieve golven zoals N1 en N2 die een activatie aanduiden). Er is dus ongetwijfeld ene belangrijke neurochemische

modulatie mogelijk. Zo stellen we vast dat dopamine en acetylcholine de amplitudo van de P3a verhogen (noradrenaline de P3b) terwijl GABA deze beide vermindert. Wat de latentie betreft zien we geen invloed van adrenaline maar zien we dat een verhoging van de acteylcholine en serotonine de latenties verkorten daar waar GABA dit vertraagt. Deze neurochemische invloed lijkt belangrijker op de P3 acoustisch dan de P3 visueel (Pineda, 1995).Deze neurochemische invloed heeft sterk bijgedragen tot het initieel enthoesiasme waarmee de P300 in de psychiatrie geinduceerd werd. Men hoopte aan de hand van de latentie en amplitudo structuur en vooral sequentiele evolutie ervan onder behandeling of >SSRI’s dan wel NARI’s beter zouden werken, hoe patienten met alzheimer en acetylcholinetekort reageerden op cholinesteraseinhibitoren etc. Kwalitatief gezien is deze redenering niet obsoleet maar zo eenvoudig lineair verloopt het niet. Bovendien laat de klassieke analyse techniek (averaging) niet steeds toe de dynamiek van het proces duidelijk te zien. Toch zijn er heel wat corellaties gemaakt tussen P300 anomalieen en psychopathologie.

27

Laag gevolteerde P3 ziet men zeer typisch bij patienten met ethylisme (ook bij niet drinkende genetisch verwanten). Idem voor patienten met schidzofrenie als groep.

Wanneer we vaststellen dat de P3 analyse (P3a en P3b) toelaat op gedragsvrije wijze een goede index te krijgen van de gemobiliseerde resources actief bij attentionele processen (P3a) en geheugenopslag (P3b) dan hebben we hier dus een zer interssante maatstaf waarron een klinisch nuttige test kan ontwikkeld worden. Helaas zal de specificiteit ervan niet groot zijn want bij vele neurologische als psychiatrische aandoeningen kan er wel iets mis gaan met attentie en geheugen. Toch is en blijft het belangrijk over en degelijke quantifieerbare, atraumatische en kostarme test te beschikken om op objectieve wijze de cognitie te kunnen evalueren. De P300 biedt ons dit ten volle. Het nut daravan wordt ons nog duidelijker waneer we vaststellen dat bij optimalisatie (lees minimalisatie) van d eintrinsieke testvariabiliteit we erin slagen CV ratio’s te bekomen die vaak beter en robuuster zijn dan vele labo testen. Anderzijds vereist dit een groot oog voor detail en standaardisatie van het stimulatieparadigma enh van de gergistratieparameters.

Technische overwegingen: meest standaard gebruikt met het klassieke oddball paradigma warabij een aanvaradbaar P3a en vooral P3b potentiaal bekomen wordt. In het 3 stimulus paradigma is er eveneens een goed P3b doch breder en lager gevolteerd terwijl hier het P3a potentiaal dan weer gefaforiseerd wordt door de novelty zeldzame stimuli.

Target en Distractors

Dit zijn geen absolute attributen maar dependent van de opdracht of task die men aan het subject meegeeft. Meestal laat men hem/haar het verschil horen zien van de zaldzame ten opzichte van de frequente stimulus en geeft men als opdracht bij deze zeldzalme stimulus een taak (overt of covert) uit te voeren. Daardoor wordt deze zeldzame stimulus een target voor de proefpersoon. Het is dit signaal waraop hij/zij moet reageren. Al de rest wordt genegeerd zeker de frequente stimuli maar ook op de zeldzame distracor novelty’s moet patient NIET reageren. De P3a indexeert de attentie immers automatisch. Het is enkel de P3b die attenvollle bewuste en gewilde activiteit nodig heeft.

Stimulus parameters

28

Auditief Target (0.12) Frequent P3a Frequent P3b (0.76)

Distractor (0.12)

1000 Hz 900 500 Witte RuisVisueel Ronde 4 cm 3.5 cm 2.0 cm Checkerboard

18 cm

Vooir auditieve stimuli gebruikt men ene inetensiteit van 65 tot 70 dB SPL. (sound pressure level) biauraal. In een klassiek ODDBALL paradigma waar het onderscheid tussen frequente standard stimulus en zeldzame target groot moet zijn gebruikt men 100 en 500 of 1000 en 2000 Hz. Men dient er zich van te vergewissen dat de patient het onderscheid goed herkent. In een 3 stimulus paradigma is het belangrijk dat het onderscheid tussen target en standard minder duidelijk is (een 10% fout wordt meestal bekomen). Daarom tonen tussen 1000 en 900 Hz. De patient zal zich dus goed moeten inspannen (concentreeren) om het onderscheid te maken (genereert een goede P3b. De distractor is best witte ruis. Voor de visuele stimulatie gebruikt men een zelfde type paradigma: goed onderscheid tussen target en standaard (vb blauwe bol van 4 cm diameter en kleinere van 50% minder) terwijl in het 3 stim paradigama een veel kleiner verschil van 4 cm en 3.5 wordt gebruikt. Voor de visuele distractor stimulus gebruikt men eenwit zwart checkerboard grating van 1 tot 2 cm medium helderheid en afstand van 1 m (heeft goede spatiele frequenties). Lage discriminatieve efficientie bevordert de P3b. Voor d evisuele stimulus is een duur van 50 msec voldoende. De auditieve distractorstimulus is witte ruis. Een interstimulus interval van 2 seconden is iedeaal. Korter maakt d ecognitieve taak te zwaar en recruteert nieuwe attentionele bronnen. Bij langere stimulatieintervaltijden vb 7- 10 sec ziet men wel nog een P3 doch het probabiliteitseffect gaat verloren. In totaal moeten minstens 20 tot 30 target artefactvrije valabele stimuli responses kunnen opgenomen worden.

Registratie

29

Best de patient in ene ligzetel lichtjes gereclineerd positioneren in een comfortabele houding. Opname met ogen open of ogen dicht maakt geen verschil wat het P300 complex betreft. Met ogen open kan men soms af te rekenen hebben met flink wat oogbewegingastartefacten. Men kan dan de ogen laten sluiten (niet dichtnijpen want anders pierartefacten) of met half gesloten ogen naar onder de blik laten rusten. Instructies geven om niet of zo weinbig moeglijk te knipperogen is ene neiuwe taak en moet vermeden worden. Als high Pass filter gebruikt men 0.01 Hz .Zelfs O.O2 tot 0.1 is aanvardbaar maar de klassieke 1Hz die men op veel commerciele toestellen anaterft is uit den boze: datbgeeft extra pieken, amplitudodalingen en latentieverkorting van het P3 poetntiaal sen is dus te mijden. Als low pass is 30 Hz voldoende. Men neemt op over minstens Fz, Cz en Pz maar actueel vaak over een ganse schedeltopografische distributie wat source studies toelaat. De aarding is preferentieel bimastoid of biauriculair. Bij high density recordings gebruikt men vaak de average referentie. Het Electrooculogram dient gemonitord en artefacten aldaar van meer dan 100 of 150 µV verwerpen het epoch want hoogst waarschijnlijk gecontamineerd door een oogbewegingsartefact. Duur van het epoch is typisch 800 tot 1200 msec met 5°0 ntot 100 msec prestimulus ten iende een basislijn te kunnen berekenen.

30

Averaging

De P300 wordt op de meeste toestellen volgens de “neurologische” averaging methode bepaald. Dat is nodig omdat deze potentialen een zeer geringe amplitudo (5~15µV) hebben en vaak ‘verdronken’ zitten in de achtergrond EEG (50~500 µV) activiteit. Bij averaging telt men alle stimulus gelinkte activiteit algebraisch op waarbij men ervan uitgaat dat de random achtergrond activiteit zich zal uitmiddelen naar nul terwijl de stimulus gelockte potentiaal bij elke optelling steeds beter zichtbaatr wordt. Ondanks het succes van deze methode en zijn nagenoeg universele applicatie (er is vermoedelijk geen enkel EMG of EEG apparaat te vinden waar geen averagers vast zijn geimplementerd) moet men erg kritisch blijven naar de uitgangsstandpunten waarop d emethdoe gebaseerd is. Zo weet men dat de stelling stimulus gebonden complex en achtergrond EEG activietit staan los van elkaar absoluut fout is. Het is evident dat de stimmulus en de corticale cognitieve verwerking invleod hebben op specifieke oscillatorische activiteiten binnen bepaalde frequentiebanden waar desynchronisaties en event gerelateerde synchronisaties een patroon gaan vormen dat zich projecteert op de scalp (Phurtscheller). Waar de averagertechniek zeer succesvol gebleken is (ind eneurologie) omdat daar de EP’s sterk gelinkt zijn aan de fysieke karakteristieken (ook ind etidj) van d estimulus is deze strikte tijdskoppeling babsoluut niet meer gegarandeerd bbij poetentialen die het bgevolg zijn van diverse geactiveerde neuronale netwerken die de cognitie, aandacht, motivvatie en

31

emotie bepalen. Als men op dergelijke activiteit gat averagen dan stelt men vast dat de amplitudo daalt en dat er een vals positieve verlenging van duur opyreedt. Potentialen wiens amplitudo progressief daalt in d eloop van het onderzoek (habituatie) dragen eveneens bij tot een vals verlaagde amplitudowaarde van het average. Zo wete men dat bij veel cognitievge processe ene habituatie opteredt: het noventy karakter van de stimulus gaat na 30 tot v40 presentaties ook al zitten deze random gespreid tiussen de frequente toch dalen. De aandacht en moticatie dalen. Er treedt habituatie op (goed te zien in de P3b). . Individuele potentialen die getuigen van een groot belang van bepaalde stimuli gaan totaal verloren in het averaging proces. Globaal kan men stellen dat de averager wel tolaat laag amplitudige potentialen uit been woelige achtergrond EEG ze e te onttrekken maar dat de prijs voor deze gain in duidelijkheid geschreven wordt als een verlies in inzicht in de bbetekenis en dynamiek. Deze latste elementen zijn nu net datgene wat ons boeit in de psychiattrie en waar we de rijkdom van de mind=brain interactie in al zijn geledingen proberen te vateen. Wie gefascineerd is door de variantie en afwisseleing van een rustig kanbbelende middellandse zee bij ondergaande zon moet gewoon eens elke avond een digitale opname maken op steeds hetzelfde moment en vanuit steeds dezelfde camerahoek Dag na dag slaat men de opnames op en stuurt de set als een digitale bitstroom naar zijn averager. Men zal vaststellen dat de rijkdom aan kleurschakeringen die men dag na dag kon bewonderen volledig uitgevlakt is en dat de kabbelende zee gereduceerd is tot een mat, dimensiloos plat vlak zonder enige hint van beweging. Weg die rijkdom, weg de dynamiek, weg de variantie die todh ook een belangrijk element is in d eappreciatie van d erealiteit. Met averagen gaat duidelijk heel wat informatie verloren. Dat is d eprijs die men betaalt en waarvan men zich in het dagelijks gebruik soms niet meer bewust is. Het is dan ook vanuit deze overwegingen dat de latste jaren (mede door revolutionaire ontwikkelingen op vlak van digitale signaalanalyse) een aantal significante stappen zijn gezet naar een meer dynamische evaluatie en interpretatie van it P300 potentiaal waarbij we afstappen van d eklassieke neurologische averager gebaseerde evaluatie en nmeer dunamische methoden gebruiken. Deze laatste zijn evenwel nog niet ingeburgerd in de dagelijkse routine hoewel zij mits wat insapnning reeds tot de mogelijkheden van een bgoed uitgerust labo behoren.

Maar ook in het routine labo kan men de rijkdom van de analyse op eenvoudige manier inzetten. In plaats van alle potentialen in een enkel average te persen kan men dit doen per vijf en elk van deze deelavarages sequentieel uitprinten.

Hier plaatsje van ons labo ant P300 met beschrijving van d eevolutie van een N1, N2, P3a en P3b etc….

32

Het stimulatieparadigma is auditief oddball met de rode lijn als target average en de blauwe voor de standaard stimulus.Registratie over Pz. Men ziet een mooi aangeduid P3a en P3b. DE N1 is stabielaanwezig weze het licht verschillend (gezien verschillende fysieke kenmerken tussen target en standaard toon). Er is geen erg prominente N2 te zien (N2a is idem als Mismatch negativiteit).

33

P3a

P3b

In geval van overte taken met registratie van d emotorische reactietijd kunnen we ook heel wat te weten komen uit de sequentiele evolutie, gemiddelde waarde en SD van deze motorische reactietijden.

Normale gemiddelde reactietijd (<350 msec) maar toch vrij hoge SD met een licht fluctuerend patroon. Een gemiste targetstimulus in het begin maar ook halverwege gevolgd door een trage reactie: vermoedelijk korte somnolente fase ? (deze gemiste stimuli worden dan ook in een oddball paradigma van de verdere analyse uitgesloten)

We noteren en duidelijk vertraagde gemiddelde RT van 547 msec met sterke fluctuatie (sd 141) maar vooral een vermoeidheidseffect naar het einde van de test toe. Het betrof vhier een medicatie gerelateerd effect. Gemiste targetstimuli initieel en op het einde.

34

Een aantal gemiste stimuli in het begin wordt gevolgd door een RT waarvan de gemiddelde waarde weliswaar normaal is maar waar er een duidelijk toegenomen fluctuatie bestaat met SD >100.

Hier nog een normale warade en een supersnelle

35

We noteren hier normale waarden van P3a en P3b pieken die best aangeduid zijn over Pz wat amplitudo betreft (>15µV). Er is een zeer goed aangeduide mismatch negativity (N2a) te zien op 200 msec. En een hoog gevolteerde en goed gestructureerde SW met negatieve polariteit die tevens dhet complex ‘afsluit’.

36

Normale P3a en P3b amplitudo’s en latenties met maximale amplitudo over Pz iets mincder hoog gevolteerd als vorige opname. DE SW is aanwezig maar minder prominent De N2 is enkel over Cz goed te zien. Globaal blijft dit binnen d efysiologische grenzen. Het illustreert de streke interindividuele variabiliteit in componenten en geregistreerde golfvormen.

37

Hier hebben we sequentieel de avrages getoond per 5 targets en per twintig standaard stimuli. Dit laat toe de habituatie semiquantitatief in de tijd te volgen nl van boven naar onder. Links over Fz en rechts over Cz. Bemerkt de slechts (geringe) habituatie van de N2 en P3b

38

Hier noteren we over Fz een (meer uitgesproken) habituatie (amplitudo) van N2 en P3a. Doorgaans geeft de P3a een veel sterkere habituatie dan de P3B. De P3a amplitudo

is reflectie(index) van de gemobiliseerde frontale attentionele resources terwijl de P3b de geheugenupdating in de temporoparietale associatiecortex indexeert. De latenties van deze pieken zijn daarentegen eerder een maat voor de snelheid van cognitieve informatieverwerking.n Wanneer we alle potentialen in ene grand average onderbtrengen missen we volledig deze dynamische evolutie. Dit is een (onder meer) der nadelen van de avraging techniek.

In moderne apparatuur kan men rechtstreeks deze amplitudoevoluties weergeven evenals de frequentiespectra van de standaard versus de target potentialen. Het is via deze weergave dat een aantal auteurs (oa Damien De Batisse, Maarten Van de Velde en Campanella) een systeem ontwikkeld hebben om de cognitieve involutie van patienten met depressie te onderscheiden van deze op basis van beginnende dementie. Voortbouwend op ene idee dat reeds voorheen ontwikkeld was door oa Prof Guérit ging men de cognitieve resources op gediversifieerde wijze mobiliseren tijdens de coverte taak waardoor men komt tot twee paradigma’s: zwakke belasting door eenvoudig weg optellen in ene running counter (in oddball

39

paradigma) van het antal target stimuli versus zware belasting nl updaten van een kalender counter (vb beginnend maandag 10 de) bij elke targetstimulus waarbij de dagteller gaat van ma tot vrijdag en de maandteller van 1 tot 30. Op deze wijze bepaalde zij de efficientie van de onderliggende attentionele netwerken via een Time Index of Neural Netwerk Variability (TINNV).

PlaatjeTINNV hieronder

Men kan die coverte resource belasting ook meer progresief doen door vb de teller te verhogen per unit van drie, zeven, negen etc…

De negatieve zijde van de medaille

In tegenstelling met wat deze titel doet vermoeden gaat dit hoogdstuk niet over de nadelen van d eP300 maar daarentegen over een reeks potentialen die eveneens in het plaatje anwezig zijn maar dan in de opgaande dwz negatieve richting. Bij het odd ball paradigma begint dit met de N2 component

De N2 volgt na de stimulus maar meestal voorafgaand aan het motorisch respons op in het oddball pradigma tussen de 180-350 msec na de (taregt of afwijkende ) stimulus. Deze N2 bestaat in feite uit meerdere subcomponenten.

De N2a: deze negatieve potentiaal die in het acoustisch stimulatieparadigma ook beter bekend staat onder de naam MMN (Mismatch Negativity) reflecteert de graad van discrepantie tussen de target stimulus en een herinneringsspoor in het sensorieel werkgeheugen van d estandaard stimulus. De MMN indexeert dus het auditief werkgeheugen. Deze MMN ontstaat ook zonder bewuste attentionele processen en is dus een representatie van automatische novelty detectie mekanismen.Een visueel equivalent genaamd de vMMN kan men zien met meer posterieure localisatie (prestriataire visuele cortex) op 120-200 msec na een visuele oddball paradigma type starget stimulus.De MMN (auditief) indexeert zowel frontale corticale attentiefuncties als auditieve superior temporale cortex.In talrijke studies werdend e stimulus determinanten onderzocht. Hierbij kwam men oa tot besluit dat auditieve cognitieve processing werkt in ene tijdsslot van 200 msec. Stimuli van minder dan 150 msec gaven een enkele MMN piek terwijl langere stimuli (250 msec) een dubbele MMN piek te zien gaven. Naar gelang de target verschilt van de standaard toon in frequentie dan wel in intensiteit ontstaan verschillende MMN pieken Ook het ISI (interstimulus interval) speelt een rol vooral in relatie tot veroudering. Een ISI van 3-8 sec toont progressief dalende oppervlaktes onder de N2a curves suggestief voor een dalende efficientie van het attentioneel switchen en/of ensoriele geheugenefficientie bij het ouder worden. Houdt men daarentegen de afwijking tussen target en frequente stimulus constant dan ziet men bij korte tijdsintervallen dat leeftijd weinig belangrijk is maw sugggestief voor een grote

40

invariantie van deze automatische sensoriele detectiemechanismen over alle leeftijdsklasses. Zo kan men ook sensoriele “begaafdheid” bepalen vb muzikanten ten opzichten van niet musici doen het beter (hogere MMN amplitudes) bij stijgende ISI intervallen.

Naast de N2a bestaat er ook een N2b subcomponent. Deze ontstaat waneer het subject op bewuste wijze de deviatie tussen target en standaard stimulus bewaakt. Hier spelen centrale frontale cortex en temporale cortex een rol. De N2B is geassocieerd met ene kliene inferior anterior P2a golf die en interactie zou indexeren tussen anterior cinguli detectie van “salience” n memory updating. Naast visuele en auditieve deviaties (intesiteit of frequentie) reflecteertd e N2b (in tegenstelling met N2a) verschillen in fonologie, orthografie en semantiek. Hoe groter op deze cataegorieen de afwijking tussen de stimuli des te groter de N2b amplitudo.De N2b is rechtstreeks gecorelleerd metd emoeilijkheid van de discriminatieve taak maw met actievatie van resources. Ook hier reflecteert de involutie van N2b met d eleeftijd de verzwakking van de attentionele spankracht bij het verouderingsproces.In tegenstelling met d eN2A vinden we voor de N2B wel degelijk een progresieve daling van amplituodo en verlenging van latentie wanneer we met een zelfde ISI paradigma testen over verschillende (van jonng tot oud) leeftijdsklassen. Waar dus de N2a als uiting van een automatisch detectieproces vrij constant is over de leeftijdsgrenzen heen noteren we voor de bwuste attentionele detectie en geheugenopdating ene progressie verzwakking.

Tenslotte is er nog ene posterior N2c component die we te zien krijgen bij visuele takenh waarbij ene target omringd wordt door egale stimili: pop out testpatradigma. Vb een rood cijfer vijf in ene veld omringd door zwarte cijfers zal direkt “opvallen” terwijl een cijfer 8 in een veld van cijfers drie allen in de zelfde kluer veel moeilijker te zien zal zijn. Dit ERP verdwijnt als het aantal disctractors hoger wordt dan 120.

O O

O

O

O

O

O

O

O

O O

3

O

O

OO

O O

O

O

O

O O

3O

O

O

O

O OO

O

O

O

O O

3 O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O Q

O

O

O

O

O O

O

41

Hou rekening in het opstellen van dergelijk paradigma met de perceptuele assymetrie. Het is gemakkelijker ene object te detecteren met een attribuut dat de omgevende gelijkende objecten missen (vb letter Q in een veld van leetrs “O” dan een object dat een attribuut mist dat de omgevende wel heeft (letter O in ene veld van leetrs “Q”

Q Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q Q

3

Q

Q

QQ

Q Q

Q

Q

Q

Q Q

3Q

Q

Q

Q

Q QQ

Q

Q

Q

Q Q

3 Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

O Q

Q

Q

Q

Q

Q Q

Q

42

Een rode drie tussen zwarte cijfers drie geeft een groter popout effect want het heeft een eigenschap “rood” dat de anderen ontberen. op een veld van zwarte cijfers drie.

3 3

3

3

3

3

3

3

3

3 3

3

3

3

3 3

3 3

3

3

3

3 3

3 3

3

3

3

3 3

3

3

3

3

3

3 3

3 3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3 3

3

3

3

3

3 3

3

3 3

3

3

3

3

8

3

3

3 3

3

3

3

3 3

3 3

3

3

3

3 3

3 3

3

3

3

3 3

3

3

3

3

3

3 3

3 3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3 3

3

3

3

3

3 3

3

43

Soms is er geen of zeer moeilijk popup effect cfr de volgende illusie (zoek het verborgen gezicht)

Voor een grote N2b !!

Er bestaat een bijzondere relatie tussen N2b en P300. In een motorische taak waarbij het subject moet reageren de ene keer door ene bepaalde actiie end eandere keer door deze actie bewust te odnerdrukken (GO/NOGO paradigma) stellen we vast dat de P3 ontbreekt in het NOGO deel en daar steevast voorafgegaan wordt door een N2b. Men stelt dus vast deat de N2b de P300 onderdrukt in het NOGO motorisch respons. Hier is vermoedelijk de anterior cinguli de oorsprong of generator.

44

Deze mismatch negativity is en component die meer en meer aan belangstelling wint. We zullen hem (en zijn subcomponenten ) dan ook in een aparte syllabus bespreken.

45

Hoewel in deze registratie de P3a en P3b een normale latentie en amplitudo vertonen noteert men een verlengde duur door niet afsluitende SW van het gehele complex zowel in Fz als Cz en (bijna) in Pz. Bemerk de prominente N2 in de drie afleidingen.

46

Toekomst van de P300

Mapping en hyperdens EEG

Niet allen gaat veel van de dynamiek van de P300 potentiaal verloren bij averaging bovendien verliets men ook spatiele informatie door zich klaasiek te beperken tot de drie centrale electroden van frontale, centrale en parietale schorsvelden. Met de high density EEG digoitale EEG techniek is het inderdaad mogelijk de analyse uit te breiden tot alle kanalen en een amplitudomapping van de pieken uit te voeren. Dit geeft ons een veel sneller idee omtrent eventuele assymetrische proceesen.

47

In een bepaalde oddball proefopstelling diende men naast de klassieke frequente en zeldzame target stimuli ook stimuli tooe die zeldzaam waren matr geen target voor de patient maar die wel eens terk afwijkend categoriische aspect hadden met een nhoog bgehalte aan ‘novelty’ karakter. Dit is het stimulatieparadigma dat we toepassen in de 3 stimulus type. Dit genereert een hoog gevolteerde P3a golf vooral over de frontocentrale gebieden en is dependent van een goede frontale en hippocampale werking (kan

bgecompromitteerd zijn bij ziekte van alzheimer).

48

Hier gebruikt men een uitbreiding van het klassieke oddball paradigma waarbij men naast de ferquente en zeldzame

49

target stimulus van tijd tot tijd en bizarre sterk afwijkende visuele of geluidsstimulus toevoegt (zonder dat de patiente dat weet of er iets moet me doen). Deze ‘novelty’ veroorzaakt een specifieke P3a component die hier vrij vroeg valt en duidelijk een meer frontocentrale localisatie vertoont dan de ‘echte’ target P3b die meer parietocentraal gelocaliseerd is. Vooral de mediotemporale structuren (hippocampus) zijn cruciaal voor deze novelty P3.

50

Novelty P3 bij normalen (bovenste rij), patienten met prefrontale letsels (middenste rij) mediotemporale (onderste rij) letsels. In alle modaliteiten (auditief, visueel,

somatosensorisch) ziet men een nagenoeg totale destructie van de novelty P3 bij de mediotemporaal gelesioneerden vooral in auditief en visueel stimulatieparadigma terwijl bij d eprefrontale letsels men een verlaging ziet van de amplitudo van het novelty P3 aldaar en evrschuiving van de maximum amplitudo naar posterior. Op deze wijze heeft men een instrument ter beschikking dat op een eenvoudige en atruamatische wijze en zonder de noodzaak tot actieve participatie van d epatient (ineterssant in de psychogeriatroie) de intaktheid van de

hippocampale en mediotemporale strukturen kan in het licht stellen. Om dit te kunnen realiseren moet men wel beschikken over apparatuur die toelaat de stimulatiparadigma’s zelf op te bouwen of te ontwikkelen en ookd eanalyse aan et apssen aan het type en de aard van deze stimuli. Met de komst van d ehyperdense digitale EEG toestellen kan men de spatiele resolutie van d eregistratie nog vergroten. Thans zijn registraties mogelijk tot 256 kanalen.

Door integratie van gesofistikeerde sourceanalyse algorithmen en superpositie op ingescande NMR beelden kan men deze topografische dimensie nog beduidend uitbreiden. Dit behoort evenwel niet meer tot de routien hoewel de evolutie van dez etechnologie zeer snel gaat.

Ook in het tijdsdomein zijn boeiende perspectieven voor het klinisch en praktisch gebruik van de P300. het novelty stimulatie paradigma is daarvan en goed voorbeeld. Meer

51

individuele benadering biedt zo mogelijk nog interesanter perspectief. Men wet immers datde individuele potentiale zeer betekisvol kunnen zijn uit hoofde van cognitieve en emotionele patient gerelateerde aspecten. Het probleem is evenwel dat het moeilijk is deze elementen uit de achtergrond activiteit te isoleren.

Gezien we evenwel de globale morfologie van een P300 complex kennen is het mogelijk specifieke filters te maken die toelaten deze individuele golfvormen te extraheren. Wavelet analyse is zo’n mogelijkheid.

Een gesimuleerde ERP met egsuperponeerde EEG achtergrond noise bij verschillende S/N ratio’s (signal to noise ratio).

52

De golfvorm (een visueel geevokeerd potentiaal wordt uit de achtergrond activiteit verkregen via de kalssieke averaging).

Hieronder ziet U het resultaat van een wavelet analyse op

53

een enkel potentiaal. De golfvorm kan succesvol aan de achtergrond activiteit onttrokken worden (denoising) en alle componente zijn duidelijk zichtbaar.

Men ziet op deze images de P300 veeld duidelijker in de wavelet ge’denoisede’ individuele componenten dan in het oorspronkelijk signaal.

54

Wavelet filtering en Independente component analyse zijn nieuwe uiterst krachtige signaalanalyse methoden die toelaten de P300 golfvorm op individuele wijze uit en achtergrond activiteit te extraheren. Dit kan van belang zijn als de golfvorm reflectie is van individuele cognitieve processen. Het wordt toegelpast in een nieuw leugendetectieparadigma op punt gesteld door Larry Farewell. Deze werkt met een uitbreiding van de P300 genaamd de MERMER , en potentiaal die reflectie zou zijn van een geheugenherkenningsproces. Wanneer een proefpersoon geconfronteerd wordt met stimuli die hij/zij reeds kent dan ontstaat een herkenningspotentiaal de zgn MERMER.

Wanneer de testpersoon beweert deze stimuli niet te kennen en men ziet toch een MERMER ontstaan dan kan dit schuldige kennis betekenen ofwel dat de proefpersoon bewust informatie achterhoudt. Het geheel is automatisch en kan niet beinvloed worden door al dan niet cooperatie of bewuste misleieding. Hoewel de auteur beweert een zeer grote specificiteit en sensitiviteit te hebben bekomen in meer dan 170 juridische dossiers is de methoede helaas gepatenteert en niet voor peer review evalueerbaar. Er is dus geen onweerlegbaar bewijs dat deze methode daadwerkelijk robuust is en wetenschappelijk correct. Het blijft natuurlijk een boeiende psite.

55

In bovenstaand plaatje merkt men dat de ‘probe’ (de teststimulus) een duidelijke mermer opwekt. Dat betekent dat de proefpersoon deze stimulus herkent (wat hij ook beweert). Wanneer zijn bewering in contradictie is met de meting kan dat getuigen van bewust achterhouden van informatie of liegen (daarom uiterarad nog niet schuldig maar het zal toch verder onderzocht worden). Dit heeft een aantal praktische consequenties zowel op juridisch vlak als voor staatsveilighedi (terrorismebestrijding).

PS Men stelt vast dat de pieklatentie van dit potentiaal twee maal langer is dan van de P300.Zoals gezegd weet men niet goed op welke wijze dit bepaald wordt en welke algorithmen de auteur gebruikt om dit bpeotentiaal te bekomen.

Een leugentje om bestwil ?

Hoewel het idee van de mermer en brainfingerprinting iedereen sterk aanspreekt met zijn beloftes van nagenoeg onfeilbare detectiecapaciteit is een groot caveat hier direkt op zijn plaats. Wat dat mermer in werkelijkheid is en op welke manier het gerelateerd is metde P300 is absoluut onduidelijk. Het begrip werd rotsvast in diverse patenten vergrendeld en is dus niet via peers review te evalueren. Dit druist in tegen alle princiepes van het eerlijk wetenschappelijk onderzoek en moet ons zeer op d ehoede doen zijn. Met enkele spectaculaire gevallen de pers halen en reclame voeren kan dan al erg lucratief zijn maar of hier een wetenschappelijke waarde aan ten grondslag ligt is een gans andere zaak. Neuropsychologen die veveneens intensief op dit terrein werken maar dan volgens open gepubliceerde methdoieken en onderzoeksparadigma’s maken brandhout van de

56

overmoedige beweringen van Dr Farewell. Dit betekentb niet dat het P300 onderzoek geen betekenis zou hebben in deze indicatie , het betekent wel dat veel en grondiger onderzoek naar de validiteit van dergelijke techniek noodzakelijk is alvorens hij een toepasssingsgebied mag krijgen in de forensische geneeskunde.

Hier noteert men dat de probe geen mermer opwekt. DE proefpersoon herkent de probe niet dwz heeft de stimulus nog nooit eerder gezien.

Hieronder plaatjes die nog moeten geincorporeerd worden in d etekst

Heden worden de P300 potentialen steeds gezien in functie van de stimulus maar de mogelijkheid is uiterarad niet ondenkbeeldig dat niet de stimulus maar vooral het respons van belang is om bepaalde individuele P300 complexen te onderscheiden. Via een eenvoudige techniek (genaamd ERP image) kan men elk potentiaal vervangen door een lijntje waarvan de kleur van elk pixel lineiar overeenkomt met de amplitudo op een kleurschaal vb van blauw naar rood. Dit geeft een speciale representatie die evenwel het voordeel heeft dat de images kunnen geklsseerd worden op diverse andere criteria vb

57

ngl motorische reactiesnelheid of fase van het onderliggend EEG. Deze eenvoudige techniek op punt gesteld door Mackeig is geintegrerd in EEGlab en geeft ons een gans nieuw venster op de dynamiek van de P300 en andere event related potentialen.

58

Zo kon Mackeig ten minste 9 independente componenten identifieren die een rol spelen in de genese van het P300 potentiaal.

Via dipool source mapping kan de localisatie (source) ervan bepaald worden. Men moet evenwel voor ogen houden dat dergelijke source mapping niet dezelfde spatiele resolutie kan halen als een MRI scn gezien het een mathematische modelvorming betreft (BESA) waarbij een sferisch hoofdmodel niet zomaar gelijk kan gesteld worden aan het werkelijke (vaak fouten in frontale componenten nl waar een schte schedel meest afwijkt van een geidealisered sferisch model).

59

BESLUIT

Wie dacht dat de Event related potentialen geen rol meer te spelen hadden nu de medische beeldvorming zoveel successen boekt zal allicht aangenaam veraarst zijn te horen dat het tegendeel waar is. Dat vereist evenwel dat we afstand nemen van de wat starre neurologische averager gebaseerde uitgangspunten. Het zou immers naief zijn te denken dat de P300 een geevokeerde activiteit is die zomaar vanaf een vlakke basislijn opduikt en met de averager uit d eachtergrond kan uitgefilterd worden. We weten tnhans dat dit potentiaal gegenererd wordt door desynchronisaties en synchronisaties in bepaalde spectraalbanden en door (partiele) fasesynchronisaties. Tenminste negen verschillende componenten konden geidentifieerd worden. Dank zij moderne signaalalgorithmen kunnen wij thans wat meer afstand nemen van de reductieve averagermethode en terug het individuele single trial P300 potentiaal in zijn rijke dynamiek en betekenis op cognitief vlak bestuderen. Hoewel vele hier beschreven methodes nog niet direkt in het routiene labo ingevoerd zijn kunnen we toch reeds een groter deel van de dynamiek inschatten door gewoon de ensemble average sequentieel op te volgen per gemiddelde van 5 trac’s. We hebben gezien hoe de frontale P3a een betekenis heeft van geautomatiseerde mediotemporale procesupdating terwijl de meer parietale P3b ereder de bewuste en gemotiveerde context updating van de patient aanduidt. Eenkele klinische voorbeelden werden gegeven ter illustratie Naast het klassieke oddball paradigma dat in divers esnoriele modaliteiten kan uitgevoetrd worden zit de rijkdom van de P300 in de mogelijkheid meer genuanceerde stimulatieparadigma’s op te bouwen (cfr novelty stimuli, mermer’s ). Diverse toepassingsgebieden beginnen zich aan te kondigen en het gebruik van nieuwe analysetechnieken zal er ongetwijfeld toe bijdragen de rijkdom van de P300 (geheugenonderzoek, herkenningsdetectie) nog verder te laten ontluiken.

60

BESLUIT

Hoewel op zeker moment de neurofysiologie in het algemeen en de P300 in het bijzonder afgeschreven leken weggekwijnd als het ware in d eschaduw van de groeiende en succesvolle medische beeldvorming hopen wij via dit artikel de lezer overtuigd te hebben dat in deze eenvoudigen goedkope en atraumatische techniek een grote dynamiek schuilgaat die ons een goed quantitatief inzicht kan verschaffen in de rijke cognitieve processen van sensoriele perceptie, cognitieve verwerking en motorische executieve. Het loont zeker de moeite dit applicatiegebied levendig te houden gezien bepaalde toepassingen (novelty, memrmer(s) erg belangrijk kunnen worden in d eevealuatie van bepaalde domeinen zo divers als oudernpsychiatrie, dementiediagnostie, leuegendetectie, en neurochemische modulaties.

Dr. G. Otte

61