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UE6 Immunologie Mercredi 4 Mars 13h30-15h30 Dr David BOUTBOUL – Département d’immunologie clinique de Saint-Louis Ronéotypeur : Paul Touraud/Kevin Chaloeiwutthirot Ronéoficheur : Paul Touraud/Kevin Chaloeiwutthirot

Cours n°1 : Déficit Immunitaire

DI= Déficit Immunitaire SI= Système Immunitaire

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Introduction

I) Les différents types d’infections révélatrices du déficit

immunitaire II) Sensibilité III) Déficits Immunitaires Communs Variables (DICV) IV) Cas Clinique

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Introduction En immunologie il faut se demander en priorité si devant une infection si cette infection peut être

dû à un défaut de système immunitaire. Il est important de savoir qu’est ce qui va donner lieu à des recherches immunologiques de déficience immunitaire.

A) Exclure les fausses pistes

Il faut absolument exclure les fausses pistes : - Dans un contexte de dénutrition (anorexie, réanimation prolongée, anomalies biologiques avec une augmentation des anticorps) il est très probable d’avoir des anomalies immunitaires, mais sans pour autant être dans le cas d’un déficit immunitaire (les anomalies du système immunitaire est plutôt lié à l’hypercatabolisme) - Dans les infections « peu rentable » (angines, rhinopharyngite à répétition, viroses respiratoires, infections urinaire, tuberculose hors VIH) les explorations de ces infections révèlent rarement un DI. (Ex : les explorations pour un patient avec des rhinopharyngites a répétitions révèlent très rarement un DI) - Déficit immunitaire non hématopoïétique (Système immunitaire composé de cellules du sang (système immunitaire hématopoïétique) mais aussi de cellules non hématopoïétiques avec la barrière épithéliale)

B) Système immunitaire « hématopoïétique » et non hématopoïétique

Dans le système immunitaire il y a d’une part les cellules du sang (= SI hématopoïétique) et la barrière épithéliale (= SI non hématopoïétique). Le premier SI qu’on ait au niveau du nez, des bronches etc… c’est l’épithélium bronchique. Chez certaines personnes qui font des bronchites à répétition, on va chercher un DI avec un défaut d’anticorps, mais parfois on ne trouve rien, car certaines personnes n’ont pas un problème immunitaire « d’anticorps », mais ils ont problème de l’épithélium (ex : mucoviscidose, dyskinésie ciliaire) Il y a certaines maladies de l’épithélium qui vont ressembler à une maladie immunitaire mais qui n’en seront pas. Exemples d’anomalie de l’épithélium : - Mucoviscidose : anomalie du mucus qui devient très épais, ainsi la première barrière immunitaire ne marche pas ce qui va entrainer un certain nombre d’infections à répétition. - Papillomatose laryngée liée au virus HPV. On observe dans les cordes vocales de ces patients des lésions épidermiques avec un enduit tumorale, à la biopsie on observe des lésions virales à HPV. Pourtant, on n'observe pas de lésion gynécologique, de verrue ou de tout autre signe d’infection à HPV. Il s'agit en fait d'une maladie du larynx dont l’épithélium ne parvient pas à se débarrasser de l’HPV. Mais ce n’est pas une maladie systémique, le SI est normal. - Carcinome épidermoide du nasopharynx lié au virus EBV (donne d’habitude lymphome ou carcinome épidermoide) chez les personnes d’Asie du sud-est ou d’Afrique du nord. La cause est méconnue on suppose que ce sont les traumatismes répétés du pharynx qui vont permettre au virus de pénétrer. Encore une fois ces patients-là ont un SI qui fonctionne très bien, le problème vient de la muqueuse de l’oropharynx - Dyskinésie ciliaire

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- Encéphalite herpétique (voie du TLR3) - Epidermodysplasie verruciforme (gène EVR)

On voit bien grâce à ce schéma que la première barrière du système immunitaire se sont les muqueuses (barrière physique et chimique). Après cette première barrière nous avons donc l’immunité innée et adaptative. En fonction de la cellule malade, la sensibilité aux infections va être différente. Un défaut en polynucléaires va provoquer des infections bactériennes fulminantes Un défaut en lymphocyte B va provoquer des infections respiratoires (bronchite, sinusite, etc...) Un défaut des lymphocyte T vont faire des infections à virus, bactéries intracellulaires, parasite (VIH, tuberculose, etc…)

C) Déficit Immunitaire secondaire

Chez l’adulte la proportion de DI liés à la génétique est relativement faible (diffèrent chez l’enfant), de nombreuses maladies s’accompagnent de DI, ce sont des DI secondaires. Exemples : - VIH +++ - L’immunosuppression iatrogène, certains médicaments comme la cortisone, la chimio qui rendent le patient immunodéprimé. - Hémopathie lymphoïdes (lymphomes) qui induisent dans le SI un déficit immunitaire. - Asplénie (absence de rate) favorise les infections. - Sarcoïdose

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I) Différentes types d’infections révélatrices du déficit

immunitaire

A) Infections opportunistes

Les infections opportunistes sont des infections qui se développent dans un SI anormal. Par exemple chez une personne avec un SI normal, si elle respire du pneumocystis elle ne va pas développer une pneumocystose pulmonaire.

Les infections opportunistes ont bien été décrites grâce à l’épidémie du VIH. On s’est rendu compte que le virus VIH était capable de détruire les Lymphocyte T CD4 mais aussi d’hyper activer les LT CD8, ainsi le DI dans le VIH est lié à la lymphopénie CD4 et à l’hyper activation CD8. Une infection opportuniste peut donc survenir dans un contexte de DI comme le SIDA, on considère que lorsque les CD4 ≤ 200/mm3, des infections comme le zona (réactivation du VZV), les pathologies à CMV (rétinite), lymphoproliférations liés à l’EBV, la candidose oesophagienne, la cryptococcose, la cryptosporidiose, le kaposi, des infections à mycobactéries atypiques ou encore des pneumocystoses peuvent survenir. L'observation de ces maladies oriente donc vers un DI. Il existe aussi des DI qui apparaissent durant l’enfance les DICS (ou SCID) = Déficits immunitaires combinés sévères. Un DICS se définit par une absence de lymphocyte T, il peut avoir un nombre variable de NK et de Lymphocyte B. Ce sont des anomalies rares mais néanmoins sévère qui se révèlent dans les premières années de la vie, le diagnostic est urgent à faire afin de remplacer la moelle. Déficit RAG : Pour faire un répertoire de lymphocyte T, il doit il y avoir un réarrangement des gènes grâce à l’enzyme RAG. Lorsque on a une mutation de RAG, on n’a pas de lymphocyte T ni B, ainsi les enfants naissent sans lymphocyte T et B mais leurs lymphocytes NK sont normaux (T-/B-/NK+). Il y a aussi d’autres mutations qui aboutissaient à un déficit en lymphocyte T : déficit ADA, mutation gamma c, maladie de Di Georges (agénésie thymique).

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B) Infections inhabituelles

Les infections inhabituelles ne sont ni des infections opportunistes ni des infections habituelles. Bactéries : - Nocardia c’est une bactérie intracellulaire à croissance lente qui peut provoquer des nocardioses. Les personnes susceptibles de faire des nocardioses sont le transplantés d’organes qui sont immunosupprimés, patient VIH, ou enfants qui ont DI. C’est souvent signe d’anomalies de la phagocytose chez les PNN et macrophages - Burkholderia Virales : - Zona : « banal » chez la personne de plus de 70 ans ou du moins fréquent. En dessous de cet âge, ce n’est pas normal de faire un zona. S'il est multimétamérique, que le patient est jeune et que la sérologie VIH est négative, on peut évoquer un DI : dans ce cas, il faudra doser les LT 4 et faire des cultures où ils seront stimulés pour voir s'il n'y a pas un déficit qualitatif.

C) Infections répétées

Le premier réflexe à avoir lorsqu'un patient est sujet à des infections répétées est de les caractériser le plus précisément possibles à travers les comptes rendus d'hospitalisation ou le carnet de santé par exemple. Cette documentation doit comporter : - Les caractères sémiologiques : les caractéristiques de l’infection, le nombre d’infections par an, le caractère fébrile, la nécessité de recourir à des antibiotiques, la récidive à l’arrêt du traitement, la durée d’évolution, et le retentissement socio-professionnel etc - Documentation microbiologique

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II) Sensibilité

La sensibilité aux différents pathogènes est variable d’une personne à l’autre. Certaines infections répétées peuvent orienter vers certains types de déficit immunitaire. On peut définir 3 grands axes de déficit immunitaire :

- Le déficit humoral quantitatif et/ou qualitatif : Des infections à répétition, notamment des infections respiratoires (otites, sinusite, bronchites, pneumopathies) par pneumocoque, Hameophilus Influenza, Giardiase ou Campylobacter doivent faire penser à rechercher un déficit en anticorps (humoral) par Électrophorèse des protides. En général, les signes d’un déficit humoral sont un déficit en gamma globuline mise en évidence par Électrophorèse des protides + un dosage pondéral pour voir le type de gamma globuline déficitaire.

Si le défaut en gamma globuline n’est pas mis en évidence par ces deux tests, on peut doser les IgG, IgA et IgM, doser les sous-classes ou encore faire des vaccins. En effet, certains patients ont un nombre normal d’Ig mais ont un défaut qualitatif des Igs. (ex : un déficit en réponse vaccinale=maladie très rare).

- CGD (Granulomatose Septique Chronique), Syndrome de Job (déficit phagocytaire) : Les infections cutanées répétées comme des furonculoses, des hypodermites ou des abcès répétés à Staphylocoque, il faut rechercher un déficit phagocytaire ou des neutropénies. Le syndrome de job : adulte présentant des infections répétées (furoncles) à staphylocoques, avec une petite dysmorphie faciale (nez élargie, sourcils proéminants).

- Le déficit en fragments terminaux du complément (C5-C9, properdine) :

Les infections à méningocoque répétées génèrent un purpura fulminant (fièvre + lésions sur les jambes). Si le diagnostic n’est pas effectué dans les 6h, le patient meurt. Il faut impérativement administrer un antibiotique en toute urgence. La survie dépend de la précocité de l’antibiothérapie. Les patients faisant une infection à méningocoques ont le plus souvent un déficit dans le Complexe d’Attaque Membranaire du Complément. On réalise un dosage des fragments des complément et un test fonctionnel CH50.

Certaines maladies peuvent être à l’origine d’un déficit de l’immunité humorale :

- La maladie de Bruton est une maladie génétique due à la mutation du gène BTK

(Bruton tyrosine kinase) codant pour une enzyme importante impliquée dans la

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différenciation des LB. Cette maladie entraine une absence de LB et une Agammaglobulinémie. Elle est liée à l’X et se déclare chez les jeunes enfants après 9 mois car l’enfant n’est plus protégé par les anticorps de la mère.

- Le syndrome hyper IgM est due à une maladie de la commutation isotypique. Dans ce

syndrome, la mutation de CD40L empêche la synthèse de l’enzyme AID impliquée dans la commutation isotypique. Lorsque le LB naïf rencontre un antigène, il se passe 2 phénomènes : la commutation isotypique (les IgM deviennent des IgG ou des IgA) et une mutation somatique (mutation sur les fragments variables des Ig pour augmenter l’affinité des anticorps). Ces malades ont des LB mais produisent uniquement des IgM. Ils font des infections répétées. Il est possible d’avoir une électrophorèse des protides normale, il faut faire un dosage des classes d’Ig, le traitement est la perfusion d’anticorps.

- Les déficits immunitaires communs variables - Déficit en sous classe (IgG2, IgG4, IgA) fréquence déficit en IgA : 1/600

III) Déficit immunitaire communs variables

A) Généralité

Les Déficits Immunitaire Communs Variables constituent les Déficits immunitaires symptomatiques les plus fréquentes chez les adultes qui font des infections respiratoires à répétition. Cette maladie est caractérisée par :

• Une Hypogammaglobulinémie primitive : < à -2 DS IgG + déficit IgM et/ou IgA • Un Défaut de réponse vaccinale/isohémagglutinine • Un Défaut de cellules B mémoires

La prévalence de cette maladie est de 1/20 000 habitants. Elle touche autant les Hommes que les Femmes en général et elle présente une hétérogénéité clinique, biologique et génétique.

Il faut également exclure les Hypogammaglobulinémies secondaires des DICV. On distingue 2 grands mécanismes à l’origine de l’hypogammaglobulinémie secondaires :

- Soit par défaut de production d’anticorps (immunosuppresseurs, hémopathies lymphoïdes/plasmocytaires)

- Soit par une perte excessive (entéropathie exsudative par fuite digestive, syndrome néphrotique, brûlures étendues)

La survie des patients atteints de DICV a augmentée depuis les années 70 pour 2 raisons : la transfusion d’Ig en IV et la précocité de l’antibiothérapie. Ainsi cela rend la maladie pas si sévère. Cependant, on remarque que certains patients développent des pathologies supplémentaires.

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Dans la majorité des cas, les DICV se manifestent par des infections répétées. Cependant 20% malades expriment leur DICV par de l’auto-immunité et 40% par des lymphomes (prolifération). Dans le cas des manifestations auto-immune, l’efficacité de la substitution d’Ig en IV n’est pas démontrée. Les manifestations auto-immunes :

- Cytopénies auto-immunes : précoces, PTI, AHAI => Bonne réponse au Rituximab - Vitiligo - Thyroïdite - Pseudo-Biermer, Sjörgen

Les manifestations respiratoires : - Dilatations Des Bronches chroniques (DDB) : maladie fréquente et précoce mais

aggravation malgré la substitution d’Ig - GLILD : Pneumopathie Interstitielle Granlumato-Lymphocytaire - Bronchiolite folliculaire

Les manifestations digestives : - Atrophie villositaire (pseudo-MC) - Infections par Giardia,, campylobacter, salmonelle - Colite inflammatoire (pseudo-MICI) - Gastrite atrophique (pseudo-Biermer)

Les manifestations hépatiques : - Hépatopathie chronique avec HTP tardive et sévère - Hyperplasie Nodulaire Régénérative : Hépatopathie lymphoïde interstitielle +

Granulomatose - Hyperplasie lymphoïde / Granulome

Les Lymphomes : - Lymphomes du MALT - Lymphomes Non Hodgkinien (LNH) - Lymphomes de Hodgkin : tardifs, associés ou non à EBV

B) Génétique Des chercheurs se sont rendus compte que le DICV était une maladie « caucasienne ». En effet

selon 2 études menées en France et aux USA, on remarque que les DICV quasiment pas la population africaine. Dans la cohorte de New-York, de Cunningham-Rundles avec une population à majorité afro-américaine, on remarque uniquement 4 cas de DICV sur 248. Tandis qu’en France, on a 228 cas de DICV tous caucasiens sur 252. On se demande donc s’il n’y a pas des marqueurs génétiques associés à la maladie DICV.

De plus, lorsqu’on réalise une enquête familiale chez un malade DICV, on remarque que dans 20% il y a une personne dans la famille qui a une anomalie du système immunitaire. Les chercheurs ont identifié certains gênes comme responsable : soit des gènes responsable du fonctionnement du LB, soit des gènes permettant dans la coopération des LT et LB. Cependant dans seulement 5% des cas, on retrouve une cause génétique à l’origine du DICV, c’est-à-dire que dans 95% des cas on ne sait pas pourquoi ces malades ont développés une DICV.

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IV) Cas Clinique

Un patient de 25 ans avec une fièvre prolongée vient en consultation. Ses antécédents :

- 5 fausses couches chez la mère et un frère aîné en bonne santé - Il est né avec un retard mental inexpliqué (sans complication obstétricale ni périnatal) avec

un niveau scolaire de 5ème. - Caryotype normal en 2007 - Dysmorphie faciale - Sténose laryngée sous glottique congénitale, opérée à l’âge de 20 mois - Hernie inguinale bilatérale - Rein unique gauche

L’histoire de la maladie :

- Deux épisodes de sinusite maxillaire et deux épisodes de pneumonies à pneumocoques - Diagnostic d’un déficit humoral primitif en sous classes IgG2 et IgG4 en 2009 - Début du traitement par substitution en Ig par voie cutanée avec une bonne réponse - Splénomégalie sans autre syndrome tumoral de taille stable - Depuis 3 semaines fièvre à 39° - Pas AEG ni de sueurs nocturnes - Hémogramme normal - CRP à 71mg/L et LDH 3N - ECBU stérile - Pas de réponse à J21 d’Augmentin

On réalise une radio du poumon et on remarque une

masse anormale au niveau du médiastin.

On réalise un PET scan avec injection de produit de contrastes. On remarque la présence de plein de masse ganglionnaire qui fait penser à un lymphome ou une tuberculose.

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On réalise ensuite une biopsie de la masse médiastinale sous scanner et on observe qu’il n’y a pas de lymphome des lésions granulomateuse épithélioïdes et gigantocellulaires sans nécrose, un parenchyme ganglionnaire avec une architecture conservée et des colorations et des cultures microbiologiques négatives. On attends et puis on observe une rémission spontanée des lésions sur 8 semaines. C’était une manifestation de lympho-prolifération qu’on observe lors du DICV. L’association d’un syndrome malformatif et du DICV nous fait penser à une anomalie chromosique. On effectue une analyse CGH array. Conclusion du cas clinique : L’analyse CGH array met en évidence une délétion mono-alléllique 22q11 qui donne le Syndrome de Di George. Le Syndrome de Di George est une maladie génétique rare. Elle a une fréquence de 1/4000, de novo dans 80% des cas. Elle provoque un syndrome malformatif cardio-vélo-facial (fente labio-palatine) et entraine un DI d’intensité variable (HypoIgM-CID)

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