Sanne SchagenAfdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie

Cognitieve problemen bij kankerpatiënten- de invloed van chemotherapie -

Onderzoekslijn AVLCognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling

• Onderzoek naar de incidentie, de ernst en de determinanten van cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling

• Onderzoek naar methoden om deze cognitieve symptomen te voorkomen of te verminderen

Literatuur

Cognitieve problemen bij:

• Hersentumor of hersenmetastasen• Bestraling op de hersenen• intrathecale/intraventriculaire chemotherapie bij centrale

zenuwstelsel (CZS) aandoeningen• Systemische therapie (e.g. chemotherapie en hormonale

therapie) bij kanker buiten het CZS

Vandaag: focus op effecten van chemotherapie bij niet-CZS aandoeningen

Agenda

• Wat patiënten vertellen

• Hoe vaak komen cognitieve problemen voor

• Wat weten we over de oorzaken van cognitieve problemen

• Wat is er aan te doen

• Hoe kunt je patiënten het beste informeren

Een patiënt aan het woord

Chemotherapie & cognitie - niet-CZS kankerpatiënten -

Klachten van patiënten betreffen met name:

• geheugenproblemen • het gevoel dat alles meer moeite/inspanning kost

“ Mijn huis hangt vol post-its om me te helpen herinneren waar dingen liggen, wanneer ik afspraken heb, wanneer verjaardagen zijn…”

“ Automatische processen vereisen nu volle aandacht…”

zelf-rapportage ≠ cognitief functioneren

ZR CF

Waar moet een neuropsychologische testbatterij aan voldoen?

• Herhaald afneembaar (parallel versies, minimale oefeneffecten)• Goede psychometrische eigenschappen (betrouwbaar, valide,

genormeerd)• Gevoelig voor verandering in cognitief functioneren• Gestandariseerd• Niet TE moeilijk• Relevante cognitieve functies in kaart brengen• Evalueren van angst, depressie en vermoeiheid is ook onderdeel van

het neuropsychologisch onderzoek

Relatie testprestatie en functioneren in dagelijks leven

Functioneren op tests hangt samen met functioneren indagelijks leven:

• Functioneren op werk• Autorijden• Financiële administratie• Medicijn inname etc.

Marcotte & Grant. Neuropsychology of everyday functioning. 2010

Vraag:“Cognitieve klachten komen voor in alle fasen, maar zijn hetmeest frequent na de diagnose en tijdens de behandeling”

Waar Niet waar

Literatuur zelf gerapporteerde cognitieve problemen bij borstkanker patiënten

• Cognitieve klachten komen vaak voor na diagnose, tijdens en na chemotherapie

Systematische review Pullens et al. 2009:

• 23-90% rapporteert cognitieve klachten • (NKI studies: 20-60%)• Toename (in ernst) cognitieve klachten na chemotherapie• Klachten kunnen tot tientallen jaren na CT aanhouden

Casus pte X • 55 jarige vrouw• 2011 mammacarcinoom, CT (6xAC), tamoxifen • Verwijzing neuroloog

• Werkzaam als manager in een zhs• Getrouwd, twee kinderen

Casus pte X

• Niet meer op oude cognitieve niveau na behandeling

• Geeft aan nog wel te kunnen compenseren, maar loopt op haar tenen

• Pte moet gestructureerder te werk gaan, wat tijd kostMoet alles opschrijven wat zij met iemand besproken heeft, anders is zij deze informatie kwijtMoet werkbesprekingen heel goed voorbereiden, anders wordt het chaotisch en vergeet zij dingen

• Tevens rapporteert pte concentratieproblemen en problemen met de oriëntatieZe vindt zich zelf terug op wegen waarvan ze zich afvraagt hoe zij daar is gekomen

• intelligentie (m.n. logisch redeneren, abstractievermogen)• geheugen• aandacht en concentratie• snelheid van handelen, informatie verwerken en reageren• talige vermogens• visuoconstructieve en –perceptuele vaardigheden• ‘uitvoerende functies’ (zoals planning & organisatie, • initiatie, inhibitie en flexibiliteit van gedrag)• Angst, depressie, vermoeidheid

Neuropsychologisch onderzoek

Visual reaction time Grooved pegboard

Corsi block-tapping

TMT TOL

Digit span

Word fluency

15 words

Resultaten NPO

• Geheugen problemen (inprenten)• Aandachtsproblemen• Geen problemen met:• planning, overzicht verkrijgen, flexibel switchen

• Geen verhoogde scores op angst/depressie vragenlijst• Verhoogde scores op vermoeidheidvragenlijst

• Passend bij?• Advies?

Neuropsychologische studies

1995-2012:

53 neuropsychologische studies die gekeken hebben naar de relatie tussen chemotherapie niet gericht op het CZS en het cognitief functioneren van borstkanker patiënten

Wefel & Schagen, Curr Neurol Neurosci Rep, 2012

Cross-sectioneel onderzoek: chemotherapie en cognitie

23 studies

Sample grootte n= 17 – 295, 1466 CT ptsMeeste studies gedaan binnen 2 jaar na einde CTGemiddelde leeftijd rond 50 (maar 2 studies pts >65)

• 78% v/d studies liet een relatie zien tussen CT en cognitieve problemen

• 17-75% v/d patiënten laat afwijkingen bij het NPO zien• Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en

executieve functies

mammacarcinoom pts CMF chemotherapie n=196

Referentie groep n=1509. Gemiddeld 21 jaar na CT Z-score of the difference (95% CI)

Koppelmans V, Breteler M, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen SB. JCO 2012

De grootte van de effecten is vergelijkbaar met ongeveer 6 jaar leeftijds-gerelateerde cognitieve achteruitgang

Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie I

26 studies

Sample size n= 16 –136, 1462 CT ptsDe meeste studies hadden een follow-up binnen 1 jaar na behandelingPatiënten waren gemiddeld in de 40 (4 studies pts >60)

• Ongeveer de helft van de studies vond een lager dan verwacht cognitief functioneren voor aanvang van de behandeling

Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie II

Geen verklaring voor de gevonden pre-CT cognitieve problemen:

Lijkt niet te maken te hebben met angst, depressie, operatie etc.

Mogelijke mechanismes:

• biologische mechanismes die bijdragen aan zowel kanker als cognitieve achteruitgang

• inflammatie processen gerelateerd aan kanker

Prospective neuropsychological studies: chemotherapy and cognition III

69% v/d studies laat cognitieve verslechtering na chemotherapie zien

• Incidentie achteruitgang tussen 19%-78%• Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en

executieve functies - frontaal-subcorticaal profiel• Follow-up assessments laten deels herstel zien, maar ook

voortgaande of zelfs nieuw ontstane cognitieve problemen

24

Trail Making B

Achteruitgang: bijna dubbele hoeveelheid tijd nodigom taak af te maken

Risicofactoren?

• Soort behandeling?• Gecombineerd met endocriene behandeling?• Leeftijd, cognitieve reserve, opleiding, angst, depressie

vermoeidheid, menopause?

Maar kleine aantallen, moeilijk om betrouwbaar uitspraakte doen

Samenvattend: patiënten met een niet-CNS aandoening na CT

• Subgroep laat cognitieve problemen zien na chemotherapie

(17%-70%). Nog nauwelijks risicofactoren bekend

• Kernproblemen: leren en geheugen, executief functioneren, snelheid van info verwerking

• Wordt lang na CT nog waargenomen, maar precieze traject nog onduidelijk

Vraag:

“Cognitieve problemen, zoals vastgesteld met npo, kunnen dooreen direct neurotoxisch effect van conventionele chemotherapie toegepast bij niet-CZS tumoren veroorzaakt worden”

Waar Niet waar

Mechanismes stem cell

progenitor

lineage restricted progenitor cells

Oligodendrocyte Astrocyte Neuron

• Myeline schade• Vasculaire schade• Verminderde neurogenesis • ……

Ene mechanisme sluit andere niet uit.Invloed van:• regime, dosis, timing• Individuele verschillen

De hersenen

Witte stof:gemyeleniseerde axonen

Grijze stof:Cellichamen van de zenuwcellen, de dendrieten en de korte axonen

superior frontal

caudal anterior cingulate

posterior cingulateprecentral

postcentral

precuneussuperior parietal

lateral orbitofrontal

medial orbitofrontal

cerebellum white matter

cerebellum gray matter

inferior parietal

precentral

rostralmiddlefrontal

postcentral pallidum

caudautenucleus

putamen

Grijze stof volume

Yoshikawa et al., Breast Cancer Res Treat, 2005Inagaki et al., Cancer, 2007

McDonald et al., Breast Cancer Res Treat, 2010Koppelmans et al., Breast Cancer Res Treat, 2012

1 maand na anthracycline bevattende chemotherapie (n=17)

Grijze stof volume

Koppelmans et al., BCRT 2012 Volume neemt af met verstrijken van tijd sinds einde chemotherapie

On average 21 years after CMF CT

CT n=184

Ref n=368

Mean ml

sd Mean ml

sd β ml

p

Gray matter

617 16 620 21 -3 .003

Vergelijkbaar met afname in grijze stof volume van ~4 jaar

Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI])

Abraham et al., Clinical Breast Cancer, 2008Deprez et al., Human Brain Mapping, epub 2011

Deprez et al., JCO, 2012De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011

Koppelmans et al., HBM, in press

3 maanden na FEC of FEC + paclitaxel (n=34)

Studie Deprez et al. JCO, 2012

Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI])

De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011:Differences in white matter integrity, HD>SD>RT=Healthy controlsKoppelmans et al., HBM, in press:Vermindering van de integriteit van de witte stof met verstrijken van de tijd sinds CMF chemotherapie

Gemiddeld 10 jaar na CT

Mean diffusivity (MD)

FEC-CTC + RT

FEC + RT

RT onlyHealthy

m

2/s)

700710720730740750760770780790800

Preklinische studies

• Preklinische studies ondersteunen neuropsychologische en imaging bevindingen

• De studies laten zien dat vele mechanismes ten grondslag kunnen liggen aan de cognitieve en hersenveranderingen na chemotherapie

• Deze studies leren ons over mogelijke interventies

Voorbeeld geheugen test

Dierstudies

Zeer snel ontwikkelend veld:

• Veel gebruikelijke chemotherapeutica hebben nadelige effecten op neurobiologie en het gedrag

• Normale neurale voorlopercellen en oligodendrocyten blijken gevoeliger te zijn voor chemotherapeutica dan kankercellen

• Toxiciteit wordt waargenomen in allerlei gebieden in het CZS• Toxiciteit omvat celdood en onderdrukking van celdeling (hippocampus,

SVZ), en progressieve schade aan de witte stof banen• Op een functioneel niveau zien we bij knaagdieren na CT problemen

met tests die een beroep doen op de hippocampus en de frontale systemen

• Effecten afhankelijk van soort cytostaticum

e.g. Dietrich J Biol 2006; Han J Biol 2008; Winocur Brain Beh Res 2006; Seigers Brain Beh Res 2009&2011; Gong 2011

Common agents impair neurogenesis and/or gliogenesis in preclinical in vivo studies

Chemotherapy regimen Reference YearCarmustineCisplatinCytosine arabinoside

DietrichHyrien

20062010

Thiotepa MignoneMondie

20062010

5-FU HanMustafa

20082008

Methotrexate Seigers

Yang

2008200920102012

Cyclophosphamide YangBrionesChristie

201020112012

Doxorubicin Christie 2012

Temozolomide Nokia 2012

Dier studies IIPharmacologische interventies getest in dierstudies:

• Konat 2009 : N-acetyl cysteine, een anti-oxidant, blijkt de cognitieive stoornissen na cyclophosphamide en doxorubicine te verminderen

• Lyons 2012: fluoxetine voorkomt cognitieve stoornissen die kunnen optreden na behandeling met 5-FU

Therapeutische mogelijkheden bij cognitieve problemen

2 niveaus van herstel:

Herstel op neurologisch niveau (plasticiteit brein)Herstel op psychologisch niveau

Hieruit volgend 2 stromingen binnen de revalidatie, die herstel beogen opbeide niveaus

• Herstel op niveau van hersenen – restauratieve stroming• Herstel op psychologisch niveau – compensatoire stroming – kan ook

leiden tot veranderingen op niveau hersenen

Vraag:

“Brain training helpt cognitieve problemen te verminderen”

Waar Niet waar

Can You Train Your Brain?Bang goes the theory

The BBC One programme that puts science to the test

“More than 13,000 completedthe initial six-week braintraining period.”

“We found no evidence that the benefits of playing brain training games transfer to other brain skills.”

InterventiesPharmacotherapie• EPO, methylphenidaat, Modafinil, Donepezil, Fluoxetine,

Antioxidanten

Cognitieve en gedragsinterventies• Cognitieve revalidatie

(psycho-educatie, compensatie strategieën, cognitieve prostheses)• Aanpassingen in werk• Slaap, beweging

Psychosociale Interventies• Identificeren en omgaan met distress

(psychotherapie, support groepen)

Cognitieve RevalidatieDoelen:• verkrijgen van kennis over werking van het brein en cognitieve functies• verkrijgen van kennis over gevolgen van chemotherapie• vergroten van inzicht in (cognitieve) veranderingen in eigen situatie• verwerven van compensatiestrategieën gericht op omgaan met cognitieve

beperkingen• Maar ook aandacht voor emotionele en sociale veranderingen

• Workshop Anja Duijn en Piek Meijnen van Reade over de behandelingvan cognitieve problemen als onderdeel van oncologische revalidatie

• Daadwerkelijke incidentie (currently studied n=3000) • Verschillende toxiciteit profielen• Verloop van de cognitieve achteruitgang • Risicofactoren• Preventie

Met het doel: • Maximaliseren van het functioneringsniveau van ptn

Groeiend aantal overlevers worden mogelijk geconfronteerd met cognitieve problemen. Cognitieve problemen zijn voorspellend voor problemen in het dagelijks leven. Interventies zijn mogelijk.

Cognitief functioneren als een belangrijk aandachtsgebied in survivorship onderzoek

Vraag:

“Patiënten moeten voor aanvang van chemotherapie voorgelichtworden over mogelijke cognitieve problemen”

Waar Niet waar

Advies pte X

• Passend bij CT en het zoeken naar een nieuwe balans na diagnose kanker

• Individueel begeleidingstraject obv cognitieve module

Acknowledgements

Michiel de RuiterVincent KoppelmansRiejanne SeigersSanne MenningMyrle KempermanHeleen FeenstraWendy JacobsMarianne Kuenen

Willem BoogerdLiesbeth RenemanMonique BretelerOlaf van TellingenGuus SmitGabe SonkeSabine LinnDieta Brandsma

Voor vragen:Sanne Schagen

Antoni van leeuwenhoek

s.schagen@nki.nl