BRCA diagnose bij familiale borstkanker

Aantal borstkankers per jaar

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 850

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

vrouwen BRCA vrouwen OVCA

Borstkanker bij vrouwen: 9.489 Eierstokkanker: 909Borstkanker bij mannen: 67

(bron: Nationaal Kanker Register, 2006)

BORST-KANKER

EIERSTOK-KANKER

Kanker – Familiale kankers

• kanker is het gevolg van somatische mutaties

• de meeste kankers zijn sporadisch (toevallig)

• borst- of eierstokkanker treft één vrouw op 10• bij 10% is er een familiale geschiedenis van borst- of

eierstokkanker

• kanker zelf is niet erfelijk, sommigen erven een genetische voorbeschiktheid om kanker te ontwikkelen

Borstkankergenen: BRCA1 en BRCA2

Kans op borstkanker bij BRCA1/2 mutatie Leeftijd Algemeen BRCA1/235 jaar 3/1000 1/10045 jaar 1/100 3/1055 jaar 3/100 5/1085 jaar 1/10 8/10

2 grote genen:

BRCA1 (op chromosoom 17): 7.094 baseparen (1863 aminozuren) BRCA2 (op chromosoom 13): 10.390 baseparen (3418 aminozuren)

Het onderzoek is complex en daarom voorbehouden aan familiale gevallen.

BRCA1

BRCA2

Sequencing - ddNTPSanger sequencing

Gen – Exon – PCR - Sequencing

BREAST AND OVARIUM CANCER

Unselected casesThree or more familial cases

5-10 % BRCA1/2

20-25 % BRCA1

10-15 % BRCA2

?

Cum.Ris.

Alg. Moeder(40-49j)

M+GM+T

M+GM+T+nicht

BRCA1

35j 0.003 0.008 0.031 0.042 0.092

45j 0.013 0.028 0.099 0.137 0.335

55j 0.030 0.056 0.175 0.238 0.559

85j 0.102 0.141 0.323 0.419 0.730

BRCAmutatie

0.002 0.013 0.101 0.332 1.0

Risico’s op borstkanker

• Goede selectie van families– 3 aangetasten (en sommigen < 50)

• families met 2 BRCA + 1OVCA • families met 3 BRCA onder 50 j• 2 eerstegraadsverwanten met 2 CA onder 50 j

– families met borst-en ovariumcarcinoom (BRCA1)– families met borstcarcinoom bij mannen (BRCA2)– borstkanker < 30j (ook bij unieke casus)– minimum 1 aangetaste persoon in leven

Indicaties voor mutatie-analyse

• Diagnostische test• Predictieve of presymptomatische test

Moleculaire diagnostiek

prostaatkanker ?

borstkanker† 42 j

eierstokkanker ?

borstkanker

borstkanker40 j

borstkanker37 j

?

• Familiale BRCAX mutatie is gekend• Genetische test bij niet aangetaste verwant

– raadpleging geneticus voor medische informatie– counseling bij psycholoog – bloedname voor analyse (+bespreking van

risico’s)– raadpleging geneticus voor bespreking resultaat

• bespreking praktische aspecten van opvolging• organisatie van psycho-sociale follow-up

Predictieve genetische test

• Multidisciplinair team

- gynecologie/gynecologische oncologie/ sinologie/heelkunde/plastische chirugie- klinische genetica/sociale verpleegsters- psychologen/psychiatrie

Predictieve genetische test

Borstkankeronderzoek CME - UZLeuven

2058 families • patiënten (DNA) onderzocht: ≈ 2300• families met mutaties in BRCA1/2: 277• gezonde familieleden onderzocht: 857

2004 2005 2006 2007 2008 20090

50

100

150

200

250

300Chart Title

Aantal predictieve testen per jaar:

• Follow-up– bij positieve test:

• psycho-sociale counseling• profylaxie

– bij negatieve test:• terugval op bevolkingsrisico

Predictieve genetische test

• Geen familiale mutatie gekend– beleid baseren op statistische risico’s

• computer programmas, tabellen van Claus.• http://www.isds.duke.edu/~gp/brcapro.html

• Mutatieanalyse is tijdrovend• Informatiedoorstroming in familie bij at risk

individuen• Geen predictieve BRCAX testen zonder

toestemming en bij minderjarigen

Probleemsituaties

I.1 I.2 I.3

II.1 II.245y

III.1 III.2

40yno mut in BRCA1

III.3

37yp.M1V in BRCA1

III.4

c.7265 del A in BRCA2c.7265 del A in BRCA2

• Roche GS FLX (454 Life Sciences) 250 bp (450 bp) per fragment 100.000.000 bp (500.000.000 bp) per run (8 h) 12-15 Gb of data per run

• Illumina Genome Analyzer II (Solexa) - HiSEQ• Applied Biosystems SOLiD 3 (Agencourt)

25-35 bp per fragment 1 to 6.000.000.000 bp per run (days-weeks) 1-10 Tb of data per run

Massive parallel sequencing

NEXT GENERATION SEQUENCING

BRCA onderzoek op het ‘NEXT GENERATION SEQUENCING’ platform

• volledige BRCA1 en BRCA2 sequencing analyse• voor 40 (eventueel 80) patiënten in één run

Voordelen• hogere capaciteit • beperking van wachttijden• lagere kost per patiënt

Uitdaging• snelle data-analyse

• Cost: $ 2480 (approx. € 2100 or £ 1400)(€ 3980 if purchased via Bioscientia)

• Licenses ? $15.000 plus $50/test for a test of 5 mutations, $150 for 6-20 mutations

• Method has been improved by other laboratories, e.g. deletion testing

http://www.myriad.com/

Matthijs G. The European opposition against the BRCA gene patents.Familial Cancer. 5:95-102 (2006)

BRCA1/BRCA2gene patentsinvalidated

Judge R. Sweet District Court,

New York

152-page decision

Patients and professional

societies

March 28, 2010