Biochemie - Springer978-3-8274-2989-6/1.pdf · John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an...
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Biochemie
Jeremy M BergJohn L TymoczkoLubert Stryer
Biochemie7 Auflage
Unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr
Aus dem Englischen uumlbersetzt vonAndreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler
ISBN 978-3-8274-2988-9
Aus dem Englischen uumlbersetzt von Andreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler(An der Uumlbersetzung der vorherigen Auflagen waren beteiligt Brigitte Pfeiffer-Guglielmi Johannes Guglielmi Baumlrbel Haumlcker Andreas Held Birgit Jarosch Susanne Kuhlmann-Krieg Christina Lange Kerstin Mahlke Gudrun Maxam Lothar Seidler Sebastian Vogel Karin von der Saal Nina Zellerhoff sowie Guumlnther Stoll)
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar
Springer SpektrumUumlbersetzung der amerikanischen Ausgabe Biochemistry Seventh Edition von Jeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr erschienen bei W H Freeman and Company New York copy 2012 2007 2002 W H Freeman and Companycopy 1975 1981 1988 1995 Lubert StryerAll rights reserved
3ndash6 Aufl copy Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1991 1996 2003 20077 Aufl copy Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Korrigierter Nachdruck 2014
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Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen Handelsnamen Warenbezeichnungen usw in diesem Werk berechtigt auch ohne beson-dere Kennzeichnung nicht zu der Annahme dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waumlren und daher von jedermann benutzt werden duumlrften
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Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten
VI
Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften
Die Autoren
John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen
Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher
Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals
VII
Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden
Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen
Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt
Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert
Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)
Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)
Neu in dieser Auflage
Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch
Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit
Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese
Vorwort
Gehirn
LeptinNahrungs-aufnahme
Leber
Fett
Darm
Muskel
Insulin+
Pankreas
Glucose
+
ndash
ndash
Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
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30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
Jeremy M BergJohn L TymoczkoLubert Stryer
Biochemie7 Auflage
Unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr
Aus dem Englischen uumlbersetzt vonAndreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler
ISBN 978-3-8274-2988-9
Aus dem Englischen uumlbersetzt von Andreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler(An der Uumlbersetzung der vorherigen Auflagen waren beteiligt Brigitte Pfeiffer-Guglielmi Johannes Guglielmi Baumlrbel Haumlcker Andreas Held Birgit Jarosch Susanne Kuhlmann-Krieg Christina Lange Kerstin Mahlke Gudrun Maxam Lothar Seidler Sebastian Vogel Karin von der Saal Nina Zellerhoff sowie Guumlnther Stoll)
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar
Springer SpektrumUumlbersetzung der amerikanischen Ausgabe Biochemistry Seventh Edition von Jeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr erschienen bei W H Freeman and Company New York copy 2012 2007 2002 W H Freeman and Companycopy 1975 1981 1988 1995 Lubert StryerAll rights reserved
3ndash6 Aufl copy Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1991 1996 2003 20077 Aufl copy Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Korrigierter Nachdruck 2014
Das Werk einschlieszliglich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschuumltzt Jede Verwertung die nicht ausdruumlcklich vom Urheber-rechtsgesetz zugelassen ist bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags Das gilt insbesondere fuumlr Vervielfaumlltigungen Bear-beitungen Uumlbersetzungen Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen
Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen Handelsnamen Warenbezeichnungen usw in diesem Werk berechtigt auch ohne beson-dere Kennzeichnung nicht zu der Annahme dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waumlren und daher von jedermann benutzt werden duumlrften
Planung und Lektorat Frank Wigger Martina MechlerRedaktion Birgit JaroschIndex Baumlrbel HaumlckerCovergestaltung und -layout deblik Berlin
Gedruckt auf saumlurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier
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Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten
VI
Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften
Die Autoren
John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen
Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher
Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals
VII
Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden
Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen
Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt
Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert
Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)
Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)
Neu in dieser Auflage
Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch
Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit
Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese
Vorwort
Gehirn
LeptinNahrungs-aufnahme
Leber
Fett
Darm
Muskel
Insulin+
Pankreas
Glucose
+
ndash
ndash
Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
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30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
ISBN 978-3-8274-2988-9
Aus dem Englischen uumlbersetzt von Andreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler(An der Uumlbersetzung der vorherigen Auflagen waren beteiligt Brigitte Pfeiffer-Guglielmi Johannes Guglielmi Baumlrbel Haumlcker Andreas Held Birgit Jarosch Susanne Kuhlmann-Krieg Christina Lange Kerstin Mahlke Gudrun Maxam Lothar Seidler Sebastian Vogel Karin von der Saal Nina Zellerhoff sowie Guumlnther Stoll)
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Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten
VI
Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften
Die Autoren
John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen
Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher
Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals
VII
Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden
Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen
Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt
Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert
Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)
Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)
Neu in dieser Auflage
Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch
Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit
Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese
Vorwort
Gehirn
LeptinNahrungs-aufnahme
Leber
Fett
Darm
Muskel
Insulin+
Pankreas
Glucose
+
ndash
ndash
Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
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30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten
VI
Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften
Die Autoren
John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen
Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher
Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals
VII
Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden
Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen
Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt
Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert
Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)
Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)
Neu in dieser Auflage
Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch
Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit
Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese
Vorwort
Gehirn
LeptinNahrungs-aufnahme
Leber
Fett
Darm
Muskel
Insulin+
Pankreas
Glucose
+
ndash
ndash
Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
0deg
30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
VI
Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften
Die Autoren
John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen
Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher
Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals
VII
Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden
Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen
Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt
Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert
Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)
Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)
Neu in dieser Auflage
Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch
Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit
Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese
Vorwort
Gehirn
LeptinNahrungs-aufnahme
Leber
Fett
Darm
Muskel
Insulin+
Pankreas
Glucose
+
ndash
ndash
Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
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30deg
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15deg
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AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
VII
Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden
Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen
Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt
Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert
Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)
Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)
Neu in dieser Auflage
Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch
Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit
Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese
Vorwort
Gehirn
LeptinNahrungs-aufnahme
Leber
Fett
Darm
Muskel
Insulin+
Pankreas
Glucose
+
ndash
ndash
Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
0deg
30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
VIII
Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression
Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)
Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte
Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen
bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)
bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)
bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)
bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)
bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)
bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)
bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-
kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-
chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-
telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-
gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)
bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)
A B
LA1
LA2
LDL
LA3
LA4
LA5
LA6
LA7
EGFA
EGFB
Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln
Endosom
EGFC
2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
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30deg
30deg
15deg
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AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
IX
bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern
(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-
din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-
wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation
des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim
Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-
rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung
von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-
lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie
BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-
aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-
merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs
(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-
pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-
pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation
(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel
35)
Neue Aufgaben an den Kapitelenden
Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen
bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten
bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt
bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind
Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)
Darstellung von Molekuumllstrukturen
Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel
bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)
bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells
mRNA-Fragmente
mRNAmiRNA
Argonaut
3227 Wirkung der MikroRNA
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
0deg
30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
X
bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen
bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst
bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten
0deg
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30deg
30deg
15deg
15deg
AMP-PNP
2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XI
In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit
In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt
BiochemPortal
ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum
einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote
bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form
bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen
bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen
bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage
Zusaumltzliche Medien und Produkte
BiochemPortal
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XII
von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen
bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht
bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen
Book Companion Site
Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte
Fuumlr Studierende
bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren
bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen
bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden
bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)
bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the
Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten
Fuumlr Dozenten
Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)
bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal
bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen
Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XIII
Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen
(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis
vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes
katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum
(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger
Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen
(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S
481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende
Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-
wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-
tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)
Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)
α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der
Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-
genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie
(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S
717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt
derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte
(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der
Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-
mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren
(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und
Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S
939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-
haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie
(S1038)
Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale
von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden
Molekulare Evolution
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XIV
Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-
heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden
(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-
rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern
(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)
Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente
(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege
(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen
(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung
(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-
mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-
aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel
(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-
synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-
nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden
(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-
lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-
mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)
Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-
dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-
levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men
Medizinische Zusammenhaumlnge
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XV
Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)
Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test
(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten
(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese
(S 921)Diphtherie (S 922)
Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)
pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit
(S1037)Taxol(S1039)
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XVI
Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)
Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative
Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)
(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker
(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie
(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie
(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)
Erforschung der Proteine (andere Kapitel)
Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)
aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)
katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)
EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)
Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)
Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-
erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)
Erforschung der Gene (andere Kapitel)
Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)
Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)
SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-
renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST
(S 185)
Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung
der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert
Methoden
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XVII
Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich
von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)
Weitere Methoden
Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-
TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-
abilitaumlt (S 356)
Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)
Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)
Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)
Redoxpotenzial Messung (S 532)
Animated Techniques
Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XVIII
Fareed Aboul-ElaLouisiana State University
Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville
Kevin AhernOregon State University
Edward BehrmanOhio State University
Donald BeitzIowa State University
Sanford BernsteinSan Diego State University
Martin BrockEastern Kentucky University
W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine
C Britt CarlsonBrookdale Community College
Graham CarpenterVanderbilt University
Jun ChungLouisiana State University
Michael CusanovichUniversity of Arizona
David DalekeIndiana University
Margaret DaughertyColorado College
Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville
Mary FarwellEast Carolina University
Brent FeskeArmstrong Atlantic University
Wilson FranciscoArizona State University
Masaya FujitaUniversity of Houston University Park
Peter GegenheimerUniversity of Kansas
John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Neena GroverColorado College
Paul HagerEast Carolina University
Frans HuijingUniversity of Miami
Nitin JainUniversity of Tennessee
Gerwald JoglBrown University
Kelly JohansonXavier University of Louisiana
Todd JohnsonWeber State University
Michael KalafatisCleveland State University
Mark KearlyFlorida State University
Sung-Kun KimBaylor University
Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville
Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida
John KoontzUniversity of Tennessee
Glen LeggeUniversity of Houston University Park
John Stephen LodmellUniversity of Montana
Timothy LoganFlorida State University
Michael MassiahOklahoma State University
Diana McGillNorthern Kentucky University
Danksagung
Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von
neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XIX
Michael MendenhallUniversity of Kentucky
David MerklerUniversity of South Florida
Gary MerrillOregon State University
Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville
Patricia MoroneyLouisiana State University
M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn
Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago
Stephen MunroeMarquette University
Xiaping PanEast Carolina University
Scott PattisonBall State University
Stefan PaulaNorthern Kentucky University
David PendergrassUniversity of Kansas
Reuben PetersIowa State University
Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo
Geraldine ProdyWestern Washington University
Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro
Joshua RauschElmhurst College
Tanea ReedEastern Kentucky University
Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo
Douglas RootUniversity of North Texas
Theresa SalernoMinnesota State University Mankato
Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula
Benjamin SandlerOklahoma State University
Joel SchildbachJohns Hopkins University
Hua ShiState University of New York University at Albany
Kerry SmithClemson University
Robert StachUniversity of Michigan Flint
Scott StaggFlorida State University
Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville
Paul StraightTexas A ampM University
Gerald StubbsVanderbilt University
Takita Felder SumterWinthrop University
Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley
Liang TongColumbia University
Kenneth TraxlerBemidji State University
Peter Van Der GeerSan Diego State University
Nagarajan VasumathiJacksonville State University
Stefan VetterFlorida Atlantic University
Edward WalkerWeber State University
Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis
Kevin WilliamsWestern Kentucky University
Warren WilliamsUniversity of British Columbia
Shiyong WuOhio University
Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh
Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet
und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XX
des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein
besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen
Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXI
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
5 Erforschung der Gene und Genome 142
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
9 Katalytische Strategien 257
10 Regulatorische Strategien 292
11 Kohlenhydrate 321
12 Lipide und Zellmembranen 348
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374
14 Signaltransduktionswege 404
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456
17 Der Citratzyklus 501
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
21 Der Glykogenstoff wechsel 619
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714
25 Biosynthese der Nucleotide 744
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
27 Koordination des Stoffwechsels 801
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862
30 Proteinsynthese 899
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
33 Sensorische Systeme 970
34 Das Immunsystem 993
35 Molekulare Motoren 1025
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
Kurzinhalt
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXII
1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1
11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1
12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6
13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16
14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22
Schluumlsselbegriffe 23
Aufgaben 24
2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25
21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27
22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33
Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36
23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43
24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45
25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47
26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58
Zusammenfassung 60
Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62
Schluumlsselbegriffe 64
Aufgaben 64
Inhalt
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXIII
3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67
31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80
32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85
33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90
34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94
35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96
36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99
Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102
Zusammenfassung 105
Schluumlsselbegriffe 107
Aufgaben 107
4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110
41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114
42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119
43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121
44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124
45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127
Inhaltsverzeichnis
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXIV
RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129
46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133
47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135
Zusammenfassung 137
Schluumlsselbegriffe 139
Aufgaben 139
5 Erforschung der Gene und Genome 142
51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151
52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159
Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161
53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164
54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171
Zusammenfassung 172
Schluumlsselbegriffe 173
Aufgaben 173
6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176
61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177
62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184
63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187
Inhaltsverzeichnis
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXV
Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189
64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190
65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192
Zusammenfassung 193
Schluumlsselbegriffe 195
Aufgaben 195
7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196
71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200
72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206
73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206
74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210
Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212
Zusammenfassung 212
Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214
Schluumlsselbegriffe 216
Aufgaben 216
8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219
81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222
82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225
83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230
84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241
Inhaltsverzeichnis
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXVI
85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248
86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250
Zusammenfassung 251
Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253
Schluumlsselbegriffe 254
Aufgaben 254
9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258
91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268
92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274
93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275
Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282
94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288
Zusammenfassung 289
Schluumlsselbegriffe 290
Aufgaben 291
10 Regulatorische Strategien 292
101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298
102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300
103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304
Inhaltsverzeichnis
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXVII
ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305
104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316
Zusammenfassung 317
Schluumlsselbegriffe 318
Aufgaben 319
11 Kohlenhydrate 321
111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328
112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330
113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333
Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339
114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342
Zusammenfassung 343
Schluumlsselbegriffe 345
Aufgaben 345
12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349
121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350
122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354
123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357
124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358
Inhaltsverzeichnis
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXVIII
Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362
125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367
126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367
Zusammenfassung 370
Schluumlsselbegriffe 372
Aufgaben 372
13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375
131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376
132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381
133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383
134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396
135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397
136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398
Zusammenfassung 399
Schluumlsselbegriffe 400
Aufgaben 401
14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405
141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413
Inhaltsverzeichnis
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXIX
142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418
143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422
144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423
145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426
Zusammenfassung 426
Schluumlsselbegriffe 428
Aufgaben 428
15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431
151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433
152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen
Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438
153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441
154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451
Zusammenfassung 452
Schluumlsselbegriffe 453
Aufgaben 454
16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457
161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466
Inhaltsverzeichnis
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXX
Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475
162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482
163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489
164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495
Zusammenfassung 496
Schluumlsselbegriffe 497
Aufgaben 498
17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502
171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506
172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515
173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518
174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522
175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523
Zusammenfassung 524
Schluumlsselbegriffe 525
Aufgaben 525
Inhaltsverzeichnis
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXI
18 Die oxidative Phosphorylierung 528
181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530
182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534
183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547
184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554
185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555
Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557
186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563
Zusammenfassung 564
Schluumlsselbegriffe 566
Aufgaben 566
19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570
191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572
192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576
193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580
194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581
Inhaltsverzeichnis
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXII
Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584
195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588
196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588
Zusammenfassung 589
Schluumlsselbegriffe 590
Aufgaben 590
20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592
201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600
202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603
203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604
Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608
204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612
205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614
Zusammenfassung 615
Schluumlsselbegriffe 616
Aufgaben 616
21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620
211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626
212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627
Inhaltsverzeichnis
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXIII
Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629
213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632
214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635
215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640
Zusammenfassung 641
Schluumlsselbegriffe 643
Aufgaben 643
22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646
221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648
222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652
In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654
223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663
224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671
225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673
226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674
Inhaltsverzeichnis
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXIV
Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675
Zusammenfassung 676
Schluumlsselbegriffe 678
Aufgaben 678
23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681
231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682
232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688
233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694
234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699
235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700
Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705
236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707
Zusammenfassung 709
Schluumlsselbegriffe 710
Aufgaben 710
24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715
241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718
242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728
Inhaltsverzeichnis
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXV
Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732
243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734
244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739
Zusammenfassung 740
Schluumlsselbegriffe 742
Aufgaben 742
25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745
251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750
252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753
Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755
253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759
254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762
255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765
Zusammenfassung 765
Schluumlsselbegriffe 767
Aufgaben 767
26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769
261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775
Inhaltsverzeichnis
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXVI
Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776
262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780
263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789
264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795
Zusammenfassung 797
Schluumlsselbegriffe 798
Aufgaben 799
27 Koordination des Stoffwechsels 801
271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802
272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808
273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814
274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816
275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820
276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823
Zusammenfassung 825
Schluumlsselbegriffe 826
Aufgaben 827
28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829
281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830
Inhaltsverzeichnis
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXVII
Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835
282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840
283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847
284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853
Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854
285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856
Zusammenfassung 857
Schluumlsselbegriffe 859
Aufgaben 860
29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863
291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875
292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881
Inhaltsverzeichnis
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXVIII
293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891
294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892
Zusammenfassung 895
Schluumlsselbegriffe 897
Aufgaben 897
30 Proteinsynthese 899
301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903
302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909
303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918
304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921
305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923
306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926
Zusammenfassung 927
Schluumlsselbegriffe 929
Aufgaben 929
31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933
311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935
Inhaltsverzeichnis
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XXXIX
312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940
313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943
314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944
Zusammenfassung 946
Schluumlsselbegriffe 947
Aufgaben 947
32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949
321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951
322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955
Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956
323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962
324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966
Zusammenfassung 967
Schluumlsselbegriffe 968
Aufgaben 969
33 Sensorische Systeme 970
331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974
332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980
333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980
Inhaltsverzeichnis
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
-
XL
Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986
334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987
335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989
Zusammenfassung 990
Schluumlsselbegriffe 991
Aufgaben 991
34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995
341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997
342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002
343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007
344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016
345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019
Zusammenfassung 1020
Schluumlsselbegriffe 1022
Aufgaben 1022
35 Molekulare Motoren 1025
351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028
352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034
Inhaltsverzeichnis
XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
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XLI
Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037
353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039
354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044
Zusammenfassung 1046
Schluumlsselbegriffe 1047
Aufgaben 1047
36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049
361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056
362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063
363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067
364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069
Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071
Zusammenfassung 1072
Schluumlsselbegriffe 1074
Aufgaben 1074
Anhang 1076
A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076
B Ausgewaumlhlte Literatur 1119
Index 1161
Inhaltsverzeichnis
- Die Autoren
- Vorwort
- Zusaumltzliche Medien und Produkte
- Molekulare Evolution
- Medizinische Zusammenhaumlnge
- Methoden
- Danksagung
- Kurzinhalt
- Inhalt
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