Biochemie - Springer978-3-8274-2989-6/1.pdf · John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an...

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Biochemie

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Biochemie

Jeremy M BergJohn L TymoczkoLubert Stryer

Biochemie7 Auflage

Unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr

Aus dem Englischen uumlbersetzt vonAndreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler

ISBN 978-3-8274-2988-9

Aus dem Englischen uumlbersetzt von Andreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler(An der Uumlbersetzung der vorherigen Auflagen waren beteiligt Brigitte Pfeiffer-Guglielmi Johannes Guglielmi Baumlrbel Haumlcker Andreas Held Birgit Jarosch Susanne Kuhlmann-Krieg Christina Lange Kerstin Mahlke Gudrun Maxam Lothar Seidler Sebastian Vogel Karin von der Saal Nina Zellerhoff sowie Guumlnther Stoll)

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar

Springer SpektrumUumlbersetzung der amerikanischen Ausgabe Biochemistry Seventh Edition von Jeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr erschienen bei W H Freeman and Company New York copy 2012 2007 2002 W H Freeman and Companycopy 1975 1981 1988 1995 Lubert StryerAll rights reserved

3ndash6 Aufl copy Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1991 1996 2003 20077 Aufl copy Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Korrigierter Nachdruck 2014

Das Werk einschlieszliglich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschuumltzt Jede Verwertung die nicht ausdruumlcklich vom Urheber-rechtsgesetz zugelassen ist bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags Das gilt insbesondere fuumlr Vervielfaumlltigungen Bear-beitungen Uumlbersetzungen Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen

Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen Handelsnamen Warenbezeichnungen usw in diesem Werk berechtigt auch ohne beson-dere Kennzeichnung nicht zu der Annahme dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waumlren und daher von jedermann benutzt werden duumlrften

Planung und Lektorat Frank Wigger Martina MechlerRedaktion Birgit JaroschIndex Baumlrbel HaumlckerCovergestaltung und -layout deblik Berlin

Gedruckt auf saumlurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier

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Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten

VI

Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften

Die Autoren

John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen

Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher

Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals

VII

Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden

Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen

Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt

Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert

Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)

Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)

Neu in dieser Auflage

Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch

Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit

Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese

Vorwort

Gehirn

LeptinNahrungs-aufnahme

Leber

Fett

Darm

Muskel

Insulin+

Pankreas

Glucose

+

ndash

ndash

Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

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AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

Jeremy M BergJohn L TymoczkoLubert Stryer

Biochemie7 Auflage

Unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr

Aus dem Englischen uumlbersetzt vonAndreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler

ISBN 978-3-8274-2988-9

Aus dem Englischen uumlbersetzt von Andreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler(An der Uumlbersetzung der vorherigen Auflagen waren beteiligt Brigitte Pfeiffer-Guglielmi Johannes Guglielmi Baumlrbel Haumlcker Andreas Held Birgit Jarosch Susanne Kuhlmann-Krieg Christina Lange Kerstin Mahlke Gudrun Maxam Lothar Seidler Sebastian Vogel Karin von der Saal Nina Zellerhoff sowie Guumlnther Stoll)

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar

Springer SpektrumUumlbersetzung der amerikanischen Ausgabe Biochemistry Seventh Edition von Jeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr erschienen bei W H Freeman and Company New York copy 2012 2007 2002 W H Freeman and Companycopy 1975 1981 1988 1995 Lubert StryerAll rights reserved

3ndash6 Aufl copy Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1991 1996 2003 20077 Aufl copy Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Korrigierter Nachdruck 2014

Das Werk einschlieszliglich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschuumltzt Jede Verwertung die nicht ausdruumlcklich vom Urheber-rechtsgesetz zugelassen ist bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags Das gilt insbesondere fuumlr Vervielfaumlltigungen Bear-beitungen Uumlbersetzungen Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen

Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen Handelsnamen Warenbezeichnungen usw in diesem Werk berechtigt auch ohne beson-dere Kennzeichnung nicht zu der Annahme dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waumlren und daher von jedermann benutzt werden duumlrften

Planung und Lektorat Frank Wigger Martina MechlerRedaktion Birgit JaroschIndex Baumlrbel HaumlckerCovergestaltung und -layout deblik Berlin

Gedruckt auf saumlurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier

Springer Spektrum ist eine Marke von Springer DE Springer DE ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Mediawwwspringer-spektrumde

Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten

VI

Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften

Die Autoren

John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen

Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher

Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals

VII

Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden

Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen

Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt

Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert

Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)

Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)

Neu in dieser Auflage

Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch

Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit

Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese

Vorwort

Gehirn

LeptinNahrungs-aufnahme

Leber

Fett

Darm

Muskel

Insulin+

Pankreas

Glucose

+

ndash

ndash

Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

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15deg

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AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

ISBN 978-3-8274-2988-9

Aus dem Englischen uumlbersetzt von Andreas Held Manuela Held Birgit Jarosch Gudrun Maxam Lothar Seidler(An der Uumlbersetzung der vorherigen Auflagen waren beteiligt Brigitte Pfeiffer-Guglielmi Johannes Guglielmi Baumlrbel Haumlcker Andreas Held Birgit Jarosch Susanne Kuhlmann-Krieg Christina Lange Kerstin Mahlke Gudrun Maxam Lothar Seidler Sebastian Vogel Karin von der Saal Nina Zellerhoff sowie Guumlnther Stoll)

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uumlber httpdnbd-nbde abrufbar

Springer SpektrumUumlbersetzung der amerikanischen Ausgabe Biochemistry Seventh Edition von Jeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer unter Mitwirkung von Gregory J Gatto Jr erschienen bei W H Freeman and Company New York copy 2012 2007 2002 W H Freeman and Companycopy 1975 1981 1988 1995 Lubert StryerAll rights reserved

3ndash6 Aufl copy Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1991 1996 2003 20077 Aufl copy Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Korrigierter Nachdruck 2014

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Planung und Lektorat Frank Wigger Martina MechlerRedaktion Birgit JaroschIndex Baumlrbel HaumlckerCovergestaltung und -layout deblik Berlin

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Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten

VI

Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften

Die Autoren

John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen

Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher

Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals

VII

Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden

Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen

Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt

Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert

Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)

Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)

Neu in dieser Auflage

Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch

Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit

Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese

Vorwort

Gehirn

LeptinNahrungs-aufnahme

Leber

Fett

Darm

Muskel

Insulin+

Pankreas

Glucose

+

ndash

ndash

Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

0deg

30deg

30deg

15deg

15deg

AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

Fuumlr unsere Lehrer und unsere Studenten

VI

Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften

Die Autoren

John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen

Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher

Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals

VII

Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden

Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen

Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt

Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert

Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)

Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)

Neu in dieser Auflage

Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch

Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit

Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese

Vorwort

Gehirn

LeptinNahrungs-aufnahme

Leber

Fett

Darm

Muskel

Insulin+

Pankreas

Glucose

+

ndash

ndash

Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

0deg

30deg

30deg

15deg

15deg

AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

VI

Jeremy M Bergerwarb den Bachelor of Science und den Master of Science in Chemie an der Stanford University (wo er zusammen mit Keith Hodgson und Lubert Stryer Forschungsarbeiten durchfuumlhrte) und promovierte an der Harvard University bei Richard Holm in Chemie Danach schloss er seine Arbeiten in der Biophysik im Rahmen einer Postdoc-Stelle bei Carl Pabo an der Johns Hopkins University School of Medicine ab Von 1986 bis 1990 hatte er an dieser Universitaumlt eine Assistenzprofessur am Department of Chemistry inne und war im Anschluss bis 2003 als Professor und Leiter des Department of Biophysics and Biophysical Chemistry taumltig Von 2003 bis 2011 war Jeremy Berg Leiter des National Institute of General Medical Sciences an den National Institutes of Health Im Jahr 2011 wechselte er als Associate Senior Vice Chancellor for Science Strategy and Planning und Fakultaumltsmitglied des Department of Computational and Systems Biology an die University of Pittsburgh Jeremy Berg ist Mitglied des Institute of Medicine of the National Academy of Sciences und Fellow of the American Asso-ciation for the Advancement of Science Er ist Traumlger des American Chemical Society Award in Pure Chemistry (1994) des Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry (1995) der Auszeichnung Maryland Outstanding Young Scientist of the Year (1995) des Harrison Howe Award (1997) des Howard K Schachman Public Service Award der American Society for Biochemistry and Molecular Biology (2011) und des Public Service Award der American Chemical Society (2011) Waumlhrend seiner Zeit an der Johns Hopkins University erhielt er den W Barry Wood Teaching Award (dessen Preistraumlger von Studierenden der Medizin ausgewaumlhlt wird) den Graduate Student Teaching Award und den Professorrsquos Teaching Award fuumlr die vorklinischen Wissenschaften

Die Autoren

John L Tymoczkoist Towsley-Professor fuumlr Biologie am Carleton College wo er seit 1976 lehrt Zurzeit unterrichtet er Biochemie Bioche-mische Methoden Onkogene und Molekularbiologie von Krebserkrankungen sowie Sportbiochemie auszligerdem wirkt bei einem Einfuumlhrungskurs zum Energiefluss in biologischen Systemen mit John Tymoczko erwarb 1970 den Bachelor of Arts an der University of Chicago und promovierte am dortigen Ben May Institute for Cancer Research bei Shutsung Liao in Biochemie Daran schloss sich eine Postdoc-Stelle bei Hewson Swift am Department for Biology der University of Chicago an Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Steroidrezeptoren Ribonucleoproteinpartikel und proteolytische Enzyme bei der Prozessierung von Proteinen

Lubert Stryerist emeritierter Winzer-Professor fuumlr Zellbiologie an der School of Medicine und emeritierter Professor fuumlr Neurobiologie an der Stanford University wo er ab 1976 dem Lehrkoumlrper angehoumlrte 1975 erwarb er an der Harvard Medical School den Grad eines Doktors der Medizin Fuumlr seine Forschungen uumlber die Wechselwirkungen zwischen Licht und Leben hat Lubert Stryer zahlreiche Preise erhalten darunter den Eli Lilly Award for Fundamental Research in Biological Chemistry und den Distinguished Inventors Award der Intellectual Property Ownersrsquo Association 1984 wurde er in die National Academy of Science und die American Philosophical Society gewaumlhlt Auszligerdem erhielt Lubert Stryer im Jahr 2006 die National Medal of Science Die Veroumlffentlichung der ersten Auflage seiner Biochemie im Jahre 1975 veraumlnderte Gestalt und Inhalt bioche-mischer Lehrbuumlcher

Gregory J Gatto jrerwarb den Bachelor of Arts an der Princeton University wo er bei Martin F Semmelhack arbeitete und den Everett S Wallis Prize in Organic Chemistry erhielt 2003 erwarb er an der Johns Hopkins University School of Medicine den Grad eines Doktors der Medizin und promovierte in Biochemie Er untersuchte dort zusammen mit Jeremy M Berg die biologischen Strukturen der gerichteten peroxisomalen Signalerkennung und erhielt den Michael A Shanoff Young Investigator Research Award Im Jahr 2006 beendete Gregory Gatto eine Postdoc-Zeit bei Christopher T Walsh an der Harvard Medical School wo er die Biosynthese der Macrolid-Immunsuppressiva untersuchte Zurzeit arbeitet er als Forscher in der Heart Failure Discovery Performance Unit bei GlaxoSmithKline Pharmaceuticals

VII

Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden

Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen

Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt

Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert

Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)

Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)

Neu in dieser Auflage

Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch

Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit

Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese

Vorwort

Gehirn

LeptinNahrungs-aufnahme

Leber

Fett

Darm

Muskel

Insulin+

Pankreas

Glucose

+

ndash

ndash

Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

0deg

30deg

30deg

15deg

15deg

AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

VII

Als wir an der siebten Auflage dieses Buches arbei-teten haben wir uns bemuumlht einen Ausgleich zu finden zwischen dem Wunsch die allerneuesten For-schungsergebnisse zu praumlsentieren und der Notwen-digkeit die Biochemie fuumlr die Studierenden die sich zum ersten Mal mit diesem Gebiet beschaumlftigen so verstaumlndlich und interessant wie moumlglich darzustel-len Dozenten und Studenten bedienen sich dieses Buches schon seit langem und zwar aus verschiede-nen Gruumlnden

Verstaumlndliche Darstellung Der Zugang zur Spra-che der Biochemie soll so einfach wie moumlglich gestal-tet werden Der unkomplizierte und logische Aufbau fuumlhrt den Leser durch die biochemischen Vorgaumlnge und hilft dabei komplexe Reaktionswege und Me-chanismen nachzuvollziehen

Thematisch fokussierte Abbildungen Die Illustrati-onen in diesem Buch betreffen immer einen einzigen thematischen Schwerpunkt sodass jede Abbildung einen bestimmten Mechanismus Reaktionsweg oder biochemischen Prozess ohne allzu viele moumlglicher-weise verwirrende Einzelheiten klar verstaumlndlich darstellt

Physiologische Bedeutung Die Biochemie ist die Erforschung des Lebens im kleinsten Maszligstab und es war schon immer unser Ziel die Studierenden dabei zu unterstuumltzen einen Bezug zwischen der Biochemie und ihrem eigenen Leben herstellen zu koumlnnen Reaktionswege und biochemische Vorgaumlnge werden im physiologischen Zusammenhang darge-stellt sodass der Leser erkennen kann wie die Bio-chemie in den verschiedenen Koumlrperregionen und unter verschiedenen aumluszligeren und hormonell beein-flussten Bedingungen funktioniert

Medizinische Zusammenhaumlnge Wann immer es angebracht ist werden Reaktionswege und Mecha-nismen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit dargestellt Dadurch ist es den Studieren-den moumlglich zu erkennen inwieweit die Biochemie fuumlr sie von Bedeutung ist waumlhrend sie gleichzeitig ihre biochemischen Kenntnisse vertiefen koumlnnen (Eine vollstaumlndige Liste der angesprochenen Themen findet sich auf S XIV)

Evolutionsbiologische Perspektive Die Evolution tritt in den biochemischen Strukturen und Reakti-onswegen deutlich hervor und ist in den Texten die-ses Lehrbuchs fest eingebunden (Eine vollstaumlndige Liste der Einzelthemen findet sich auf S XIII)

Neu in dieser Auflage

Jeden Tag gibt es in der biochemischen Forschung neue Erkenntnisse In der siebten Auflage sind alle Entdeckungen beruumlcksichtigt die unsere Vorstel-lung von den Grundlagen der Biochemie und der menschlichen Gesundheit veraumlndert haben Das ist neu in diesem Buch

Der Stoffwechsel wird in neuen Zusammenhaumlngen betrachtet Neue Erkenntnisse uumlber die Bedeutung der Leptine beim Hunger- und beim Saumlttigungsge-fuumlhl haben unsere Vorstellungen von Fettleibigkeit und der epidemischen Zunahme von Diabetes stark beeinflusst In der vorliegenden Auflage behandeln wir auch den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel Ernaumlhrung und Fettleibigkeit

Neue Kapitel zur Genregulation Um den schnell wachsenden Erkenntnissen uumlber die biochemischen Zusammenhaumlnge der Genregulation Rechnung zu tragen haben wir die Besprechung der Regulation erweitert und das Kapitel 31 der bisherigen Auflagen in zwei Kapitel geteilt Kapitel 31 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Prokaryotenldquo und Kapitel 32 bdquoDie Kontrolle der Genregulation bei Eukaryotenldquo Diese

Vorwort

Gehirn

LeptinNahrungs-aufnahme

Leber

Fett

Darm

Muskel

Insulin+

Pankreas

Glucose

+

ndash

ndash

Kapitel 27 Die schematische Darstellung veranschaulicht einen kleinen Auschnitt der zahlreichen Stoffwechselwege die koordiniert werden muumlssen um die Beduumlrfnisse eines lebenden Organismus zu bedienen

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

0deg

30deg

30deg

15deg

15deg

AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

VIII

Kapitel behandeln aktuelle Forschungsergebnisse wie etwa die Entdeckung des quorum sensing bei Proka-ryoten die Induktion von pluripotenten Stammzel-len oder die Funktion von MikroRNAs bei der Regu-lation der Genexpression

Versuchsmethoden sind aktualisiert und noch verstaumlndlicher dargestellt Wir haben die Kapi-tel 3 (bdquoErforschung der Proteine und Proteomeldquo) 5 (bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo) und 6 (bdquoEr-forschung der Evolution und die Bioinformatikldquo) uumlberarbeitet um den Studierenden die Vorzuumlge und Grenzen der Methoden die sie im Labor anwenden fuumlr die Praxis nahe zu bringen Wir haben zum Bei-spiel die Besprechung der Massenspektrometrie und der Roumlntgenstrukturanalyse erweitert und sie fuumlr Studierende die sich zum ersten Mal damit beschaumlf-tigen noch verstaumlndlicher gemacht Wir beschreiben neue Methoden wie die Sequenzierverfahren der naumlchsten Generation und quantitative PCR hinsicht-lich ihrer Bedeutung in der modernen biochemi-schen Forschung (Eine vollstaumlndige Auflistung fin-det sich auf S XVI)

Aktuelle wissenschaftliche Fortschritte

Einige der interessanten neuen Erkenntnisse in der siebten Auflage betreffen folgende Themen

bull OsteogenesisimperfectaoderGlasknochen-krankheit (Kapitel 2)

bull Insichunstrukturierteundmetamorphe Prote-ine (Kapitel 2)

bull KrankheitenaufgrundfalschgefalteterProteine(Kapitel 2)

bull AnwendungderDNA-Rekombinationstechnikbei der Aufreinigung von Proteinen (Kapitel 3)

bull AusfuumlhrlichereBesprechungderMassenspektro-metrie und der Roumlntgenstrukturanalyse (Kapitel 3)

bull SequenziermethodendernaumlchstenGeneration(Kapitel 5)

bull QuantitativePCR(Kapitel5)bull DNA-Microarrays(Kapitel5)bull Kohlenmonoxidvergiftung(Kapitel7)bull EnzymkinetischeUntersuchungeinzelnerMole-

kuumlle (Kapitel 8)bull MyosinealsModellfuumlreinenkatalytischenMe-

chanismus mit ATP (Kapitel 9)bull GlykobiologieundGlykomik(Kapitel11)bull Hurler-Pfaundler-Krankheit(Kapitel11)bull Vogelgrippe(Kapitel11)bull Lipidfloumlszlige(Kapitel12)bull TransferrinalsBeispielfuumlreinerezeptorvermit-

telte Endocytose (Kapitel 12)bull Long-QT-SyndromundHerzrhythmusstoumlrun-

gen aufgrund der Hemmung von Kaliumkanaumllen (Kapitel 13)

bull DefekteimCitratzyklusunddasEntstehenvonKrebs(Kapitel17)

A B

LA1

LA2

LDL

LA3

LA4

LA5

LA6

LA7

EGFA

EGFB

Propeller-struktur mitsechs Fluumlgeln

Endosom

EGFC

2624 Der LDL-Rezeptor setzt im Endosom LDL frei (Nach Campbell ID (2003) Biochem Soc Trans 31 1107ndash1114 Abb 1A)

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

0deg

30deg

30deg

15deg

15deg

AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

IX

bull SyntheseeinereffizienterenRubisco(Kapitel20)bull StrukturderFettsaumluresynthetasebeiSaumlugern

(Kapitel 22)bull ReaktionswegezurRuumlckgewinnungvonPyrimi-

din (Kapitel 25)bull PhysikalischeAssoziationvonEnzymeninStoff-

wechselwegen (Kapitel 25)bull Phosphatidsaumlure-PhosphatasebeiderRegulation

des Lipidstoffwechsels (Kapitel 26)bull RegulationdesSCAB-SREBP-Transfersbeim

Cholesterinstoffwechsel (Kapitel 26)bull MutationendesLDL-Rezeptors(Kapitel26)bull DieBedeutungvonHDLbeimSchutzvorAthe-

rosklerose (Kapitel 26)bull InhibitorenderAromatasebeiderBehandlung

von Brust- und Eierstockkrebs (Kapitel 26)bull BedeutungvonLeptinfuumlrdielangfristigeRegu-

lationderkalorischenHomoumlostase(Kapitel27)bull FettleibigkeitundDiabetes(Kapitel27)bull SportlicheBetaumltigungundihreWirkungaufdie

BiochemiederZellen(Kapitel27)bull GenaueaktualisierteDarstellungderHelikasere-

aktion (Kapitel 28)bull GenaueaktualisierteDarstellungderTopoiso-

merasereaktion (Kapitel 28)bull Riboswitches(Kapitel29)bull ProduktionderkleinenregulatorischenRNAs

(Kapitel 29)bull vanishing white matter-Krankheit (VWM) (Ka-

pitel30)bull quorum sensing (Kapitel 31)bull Biofilme(Kapitel31)bull InduktionvonpluripotentenStammzellen(Ka-

pitel 32)bull FunktionderMikroRNAsbeiderGenregulation

(Kapitel 32)bull WieImpfstoffewirken(Kapitel34)bull StrukturderKopfdomaumlnedesMyosins(Kapitel

35)

Neue Aufgaben an den Kapitelenden

Biochemie laumlsst sich am besten dadurch erlernen dass man sie (aus)uumlbt Um die Studierenden dabei zu unterstuumltzen haben wir die Anzahl der Aufgaben an den Kapitelenden um die Haumllfte erweitert Neben vielen bdquoklassischenldquo Fragen die auf das biochemi-sche Wissen abzielen und die Faumlhigkeit testen dieses Wissen anzuwenden gibt es drei Arten von Aufga-ben die spezifische Faumlhigkeiten der Problemloumlsung abfragen

bull Mechanistische Aufgaben fordern dazu auf einen chemischen Mechanismus zu postulieren oder auszuarbeiten

bull Aufgaben zur Dateninterpretation beinhalten Fragen zu Daten in einer Tabelle oder Grafik Diese Aufgaben sollen ein Gefuumlhl dafuumlr vermit-teln wie man zu wissenschaftlichen Schlussfol-gerungen gelangt

bull Kapiteluumlbergreifende Aufgaben erfordern dass man fuumlr das Erarbeiten der Loumlsung Informati-onen aus mehreren Kapiteln verwendet Diese Aufgaben sollen die Aufmerksamkeit dafuumlr staumlrken dass die verschiedenen Bereiche der Biochemie miteinander vernetzt sind

Am Ende des Buches stehen die Loumlsungen der Auf-gaben in Kurzform eine ausfuumlhrliche Darstellung (in englischer Sprache) ist im separat erwerbba-ren Student Companion zu finden (ISBN 1-4292-3115-7)

Darstellung von Molekuumllstrukturen

Die Molekuumllstrukturen wurden von Jeremy Berg und Gregory Gatto ausgewaumlhlt und aus Datenbankdaten erstellt Dem besseren Verstaumlndnis dieser Strukturen dienen folgende Hilfsmittel

bull IneinerkurzenEinfuumlhrungwerdendieverschie-denen Arten der Proteinmodelle erklaumlrt und ihre Vor- und Nachteile erlaumlutert (Anhaumlnge der Kapitel 1 und 2)

bull DieAbbildungslegendenlenkendenBlickimmer auf die entscheidenden Merkmale eines Modells

mRNA-Fragmente

mRNAmiRNA

Argonaut

3227 Wirkung der MikroRNA

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

0deg

30deg

30deg

15deg

15deg

AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

BiochemPortal

ist eine dynamische voll integrierte Lernumgebung inderderOriginalverlagWHFreeman alle seineAngebote zum Lehren und Lernen vereint Eine Besonderheit sind Hilfsmittel fuumlr Dozenten zum

einfachen Erstellen von Aufgaben mit Lernerfolgs-kontrolle und Benotungsschluumlssel fuumlr die Bearbei-tung durch die Studierenden zuhause fuumlr muumlndliche Pruumlfungen oder fuumlr Klausuren Ein personalisierter Kalender ein Schwarzes Brett und weitere Kom-munikationsmittel dienen den Dozenten dazu ihre Lehrveranstaltungen zu organisieren Neben der Book Companion Site umfasst BiochemPortal wei-tere Angebote

bull Dasinteraktive E-Book enthaumllt den gesamten Text und alle wichtigen Medienzusaumltze in integ-rierter Form

bull HundertevonUumlbungsaufgaben zur Selbstbe-urteilung ermoumlglichen es den Studierenden ihr Wissen uumlber die Lerninhalte im Buch selbst unmittelbar zu uumlberpruumlfen

bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

X

bull Es wurde eine vielfaumlltige Auswahl an molekula-ren Strukturen getroffen darunter auch klarere Darstellungen von Membranproteinen

bull Bei den meisten Molekuumllmodellen ist am Ende der Abbildungslegende der PDB-Code angege-ben sodass der Leser auf der Internetseite der Protein Data Bank (wwwpdborg) die Datei aus der die Struktur erstellt wurde leicht auffinden kann Auf dieser Website stehen verschiedene Funktionen zur Verfuumlgung mit denen sich die Struktur dann darstellen und analysieren laumlsst

bull Von den meisten Molekuumllstrukturen gibt es jetzt auf wwwwhfreemancomberg7e (Book Compa-nion Site) in Jmol animierte 3D-Darstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) bei denen es online moumlglich ist die dreidimensionalen Strukturen zu drehen und auf verschiedene Weise zu betrachten

0deg

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30deg

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AMP-PNP

2812 Asymmetrie der Helikase Zu beachten ist hier dass AMP-PNP nur an vier Untereinheiten (blau und gelb) gebunden ist (Zeichnung nach 1E0Kpdb)

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

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XII

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Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

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bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

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Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

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bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XI

In deutscher Sprache Fuumlr den Einsatz in der Lehre stehen die Abbildungen des deutschen Bu-ches auf der Plattform DozentenPlus (httpwwwspringer-spektrumdeDozentenZusatzmate-rial978-3-8274-2988-9StryerBiochemiehtml) zum Download bereit

In englischer Sprache Fuumlr Dozenten und Studen-tenbietetderOriginalverlageingroszligesAngebotanMedien und weiteren Zusatzmaterialien an Diese innovativen Hilfsmittel dienen der Unterstuumltzung verschiedener Lehr- und Lernansaumltze Neben der E-Book-VersiondesOriginalbuches(httpebooksbfwpubcomberg7e) ist hier zunaumlchst die Internet-Plattform BiochemPortal (httpcoursesbfwpubcomberg7e) zu nennen Beide Zugaumlnge erfordern eine (kostenpflichtige) Registrierung Weitere Ange-boteProdukte sind auf Seite XII aufgefuumlhrt

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bull DieKarte der Stoffwechselwege ermoumlglicht den Studierenden die Grundlagen und Anwendun-gen der zentralen Stoffwechselwege zu verstehen Sie koumlnnen angeleitete Tutorien durcharbeiten wobei auch hier Fragen zur Selbstkontrolle ein-gefuumlgt sind Auch steht es jedem frei die Karte der Stoffwechselwege nach eigenen Gesichts-punkten durchzugehen und dabei die Navigati-onsfunktionen der Karte zu nutzen

bull DasJmol-Lernprogramm von Jeffrey Cohlberg an der California State University in Long Beach zeigen den Studierenden wie sich mithilfe des Jmol-Systems Proteinmodelle auf der Grundlage

Zusaumltzliche Medien und Produkte

BiochemPortal

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

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bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

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bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

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Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

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Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XII

von Daten aus der Protein Database entwickeln lassen Wer das Lernprogramm durcharbeitet und die Kontrollfragen am Ende jeder Uumlbung beantwortet lernt auf diese Weise die wichtige Datenbank zu nutzen und sich den genauen Zu-sammenhang zwischen Struktur und Funktion von Enzymen aneignen

bull ImBuchbeschriebeneLabormethodenwerdendurch Animationen veranschaulicht

bull MithilfevonLernprogrammenkoumlnnendieStudierenden komplexe Modellvorstellungen bei der Enzymkinetik und beim Stoffwechsel nachvollziehen

Book Companion Site

Die Book Companion Site unter wwwwhfreemancomberg7e ist in englischer Sprache (derzeit) frei zugaumlnglich aber teilweise registrierungspflichtig und bietet folgende Inhalte

Fuumlr Studierende

bull 3D-Molekuumlldarstellungen (bdquoLiving Figuresldquo) ermoumlglichen die Untersuchung von raumlumlichen Proteinstrukturen Diese koumlnnen gedreht und in verschiedenen Zoom-Stufen betrachtet werden So laumlsst sich die dreidimensionale Struktur bes-ser verstehen und es ist auf benutzerfreundliche Weise moumlglich verschiedene Darstellungsweisen (Kalotten- Kugel-Stab- Baumlnder- oder Peptid-ruumlckgratdarstellung) auszuprobieren

bull An Begriffen orientierte Tutorien (bdquoConcep-tual Insightsldquo) von Neil D Clarke verhelfen den Studierenden bei einigen der schwierigeren Zusammenhaumlnge in diesem Buch dazu diese intuitiv zu erfassen

bull MithilfevonMethodenanimationen (bdquoAni-mated Techniquesldquo) lassen sich experimentelle Verfahren besser verstehen die bei der Unter-suchung von Genen und Proteinen angewendet werden

bull StudierendekoumlnnendurchdieAngebote zur Lernerfolgskontrolle ihre eigenen Fortschritte uumlberpruumlfen Das geschieht durch Multiple-Choice-Fragen zu jedem Kapitel (bdquoOnline Quizldquo) sowie durch allgemeine chemische Uumlbungsaufgaben (bdquoGeneral Chemistry Re-viewldquo)

bull Glossar der Schluumlsselbegriffe (bdquoGlossaryldquo)bull DurchInternet-Links (bdquoBiochemistry on the

Webldquo) koumlnnen die Studierenden auch auszligerhalb der Houmlrsaumlle mit der Welt der Biochemie in Kon-takt treten

Fuumlr Dozenten

Zusaumltzlich zu den Angeboten fuumlr Studierende (kein freier Zugang)

bull AlleAbbildungen und Tabellen aus dem Lehrbuch im JPG- oder Powerpoint-Format optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal

bull DieAssessment Bankenthaumlltuumlber1500Fragendie im Microsoft-Word-Format bearbeitet wer-den koumlnnen

Auszligerdem gibt es eine Medien-DVD fuumlr Dozenten (ISBN 1-4292-8411-0 enthaumllt alleMedien fuumlr Do-zenten die auf der Internetseite angeboten werden) Overhead-Folien (ISBN1-4292-8412-9200vierfar-bige Abbildungen aus dem Lehrbuch optimiert fuumlr die Diaprojektion im Houmlrsaal) und den gedruckten Student Companion (ISBN 1-4292-3115-7 ent-haumllt zu jedem Buchkapitel Lernzielvorgaben und Zusammenfassungen der Kapitel Uumlbungsaufgaben zur eigenen Lernerfolgskontrolle darunter Multiple-Choice-Aufgaben Fragen fuumlr Kurzantworten Fragen nach der Zuordnung von Begriffen sowie anspruchs-volle Problemstellungen und dazu saumlmtliche Loumlsun-gen sowie ausfuumlhrlichere Loumlsungstexte fuumlr die Auf-gaben am Ende der Buchkapitel)

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XIII

Aminosaumluren Repertoire (S 33)zusaumltzliche Globine beim Menschen (S 212)Haumlmoglobinfetales(S205)katalytische Triaden bei hydrolytischen Enzymen

(S264)peptidspaltende Enzyme Hauptklassen (S 266)Carboanhydrasen aktives Zentrum auf der Basis

vonZink(S274)Restriktionsenzyme Typ II uumlbereinstimmendes

katalytisches Zentrum (S 282)P-Schleife-NTPase-Domaumlne (S 288)Proteinkinasen konserviertes katalytisches Zentrum

(S305)Blutgruppen warum verschiedene Typen (S 338)ArchaeenMembranen(S354)Ionenpumpen(S377)P-Typ-ATPasen (S 381)ATP-bindende Kassette (S 381)Natriumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)Calciumkanaumlle Sequenzvergleich (S 389)G-Proteinekleine(S422)RNA-WeltStoffwechsel(S451)Glucose Warum ist dieser Zucker ein wichtiger

Energielieferant(S457)Dehydrogenasen NAD+-Bindungsstellen

(S472)Transporter MF-(major facilitator-)Superfamilie (S

481)Lactat-DehydrogenaseIsozyme(S494)GlykolyseundGluconeogeneseEvolution(S495)α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (S 511)Succinyl-CoA-Synthase Domaumlnen (S 512)Citratzyklus Evolution (S 522)MitochondrienEvolution(S530)CytochromcKonservierungderStruktur(S547)ATP-Synthase und G-Proteine uumlbereinstimmende

Strukturen(S554)Entkopplungsproteine (uncoupling proteins) ver-

wandte (S 561)ChloroplastenEvolution(S572)Photosynthese Ursprung in der Evolution (S 588)C4-WegEvolution(S603)Calvin-Zyklus und Pentosephosphatweg Koordina-

tion (S 612)Glykogen-Phosphorylase Evolution (S 632)

Glykogen-Phosphorylase Verfeinerung der Regula-tion(S634)

α-Amylase-Proteinfamilie (S 635)Carboxylgruppen wiederkehrendes Motiv bei der

Aktivierung (S 652)Proteasom und Ubiquitinweg prokaryotische Ge-

genstuumlcke (S 686)Pyroxidalabhaumlngige Enzyme Proteinfamilie

(S 693)Harnstoffzyklus Evolution (S 698)P-Schleife-NTPase-Domaumlne in der Nitrogenase (S

717)Transaminasen wie ihre Aumlhnlichkeit die Chiralitaumlt

derAminosaumlurenbestimmt(S722)Ruumlckkopplungshemmung(S733)Purinringsynthese wiederkehrende Schritte

(S751)Ribonucleotid-Reduktase(S758)Uratspiegel Zunahme bei den Primaten im Lauf der

Evolution(S764)Cytochrom-P450-Superfamilie(S793)DNA-Polymerasen (S 831)Thymin und die Genauigkeit der genetischen Infor-

mation in der mRNA (S 852)Transkription bei Bakterien Sigma-Faktoren

(S 869)Transkription Aumlhnlichkeiten bei Archaeen und

Eukaryoten (S 881)Spleiszligosomvermitteltes Spleiszligen Evolution (S 895)Aminoacyl-tRNA-SynthetasenKlassen(S909)Ribosom urspruumlngliches Aufbau (S 911)G-Proteine homologe (S 915)Ligandenbindungsdomaumlnen einer Proteinfamilie (S

939)DNA-Bindungsstelle regulatorischer Proteine unab-

haumlngige Evolution (S 939)RegulationdurchAttenuatorstellen(S945)CpG-Inseln (S 958)Eisen-Response-Elemente (S 965)miRNAsindergenetischenEvolution(S967)DuftstoffrezeptorenProteinfamilie(S972)Photorezeptoren Evolution (S 985)Immunglobulinfaltung(S1000)Tubuline Mitglieder der P-Schleife-NTPase-Familie

(S1038)

Mit diesem Symbol sind Abschnitte gekenn-zeichnet in denen gemeinsame Merkmale

von Proteinen oder andere Erkenntnisse der moleku-laren Evolutionsforschung besprochen werden

Molekulare Evolution

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XIV

Osteogenesisimperfecta(S45)Proteinfaltungsfehler dadurch verursachte Krank-

heiten (S 58)Proteinmodifikationsfehler und Skorbut (S 58)Antigennachweis mittels ELISA (S 89)synthetische Peptide als Medikamente (S 96)Gentherapie(S171)Kernspintomographie funktionelle (S 198)Kohlenmonoxidvergiftung(S206)Sichelzellenanaumlmie(S209)Thalassaumlmien(S210)Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel(S234)PenicillinWirkung(S248)Proteaseinhibitoren (S 268)CarbonanhydraseundOsteopetrose(S270)Isozyme bei der Diagnose von Gewebeschaumlden

(S300)Emphysem(S310)Enzymkaskaden (S 311)VitaminK(S314)Haumlmophilie (S 315)Plasminogenaktivator gewebespezifischer (S 316)glykosyliertes Haumlmoglobin Messung von Veraumlnde-

rungen(S327)Erythropoetin (S 333)Hurler-Pfaundler-Krankheit(S334)Blutgruppen(S337)I-Zell-Krankheit (S 339)InfluenzavirusBindung(S342)Liposomen medizinische Anwendung (S 356)Aspirin (S 361)Ibuprofen (S 361)DigitalisundangeborenesHerzversagen(S380)Mehrfachresistenzen (S 381)Long-QT-Syndrom(S396)KrebsundSignaluumlbertragungswege(S424)Krebstherapie mit monoklonalen Antikoumlrpern

(S425)Monoklonale Antikoumlrper siehe KrebstherapieKrebstherapiemitProteinkinaseinhibitoren(S425)Proteinkinaseinhibitoren siehe KrebstherapieVitamine(S446)Lactoseintoleranz(S475)Galactosaumlmie(S475)KrebsundsportlicheBetaumltigung(S482)Phosphatasemangel (S 518)Krebs und Defekte im Citratzyklus (S 519)Beriberi (S 521)

Mitochondrienkrankheiten (S 563)haumlmolytische Anaumlmie (S 613)Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel(S614)Glykogenspeicherkrankheiten (S 639)Carnitinmangel (S 652)Zellweger-Syndrome(S660)Diabetische Ketose (S 663)Fettsaumluresynthaseinhibitoren als Medikamente

(S671)Aspirin Wirkung auf Signaluumlbertragungswege

(S674)E3-Proteine Krankheiten aufgrund von Stoumlrungen

(S 685)Ubiquitinierung Krankheiten durch Veraumlnderung

(S 688)Tuberkulose Proteasominhibitoren als Medika-

mente (S 688)Harnstoffzyklus erbliche Stoumlrungen (Hyperammon-

aumlmie) (S 698)Alkaptonurie(S707)Ahornsirupkrankheit(S707)Phenylketonurie(S707)HomocysteinspiegelundGefaumlszligkrankheiten(S728)Gefaumlszligkrankheiten durch hohen Homocysteinspiegel

(S728)PorphyrinstoffwechselerblicheStoumlrungen(S739)Krebstherapeutika zur Blockierung der Thymidylat-

synthese(S759)Adenosin-Desaminase und SCID (schwere kombi-

nierteImmundefekte)(S763)Gicht(S764)Lesch-Nyhan-Syndrom(S765)FolsaumlureundSpinabifida(S765)Diabetes und Second Messenger aus Sphingolipiden

(S775)AtemnotsyndromundTay-Sachs-Krankheit(S775)CholesterinspiegelimBlutDiagnose(S784)Atherosklerose(S786)Hypercholesterinaumlmie(S786)LDL-RezeptorMutationen(S787)HDLSchutzvorAtherosklerose(S788)Cholesterinspiegel im Blut medizinische Behand-

lung(S789)Brust- und Eierstockkrebs Behandlung durch Aro-

mataseinhibitoren(S795)Rachitis(S796)VitaminD(S796)antibiotischeInhibitorenderDNA-Gyrase(S841)

Mit diesem Symbol sind Textabschnitte ge-kennzeichnet in denen klinische Anwen-

dungen besprochen werden Weitere medizinisch re-

levante Informationen in kuumlrzerer Form wurden an passenden Stellen ebenfalls in den Text aufgenom-men

Medizinische Zusammenhaumlnge

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XV

Krebstherapie durch Blockierung der Telomerase (S848)

Chorea Huntington (S 853)Krebs und Defekte der DNA-Reparatur (S 853)Karzinogene Nachweis durch Ames-Test

(S854)antibiotischeInhibitorenderTranskription(S873)Burkitt-Lymphom (S 881)B-Zell-Leukaumlmie (S 881)RNA-Spleiszligen durch Fehler bedingte Krankheiten

(S890)vanishing white matter-Krankheit (S 921)antibiotische Inhibitoren der Proteinsynthese

(S 921)Diphtherie (S 922)

Ricin ein toumldlicher Inhibitor der Proteinsynthese (S 923)

pluripotente Stammzellen induzierte (S 956)anaboleSteroide(S960)Farbenblindheit (S 986)Schmerzbehandlung durch Capsaicin (S 989)Immunsuppressoren(S1006)MHC-ProteineundTransplatatabstoszligung(S1014)AIDS-Impfstoff(S1016)Autoimmunkrankheiten(S1018)KrebsunddasImmunsystem(S1019)Impfstoffe(S1019)Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Krankheit

(S1037)Taxol(S1039)

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XVI

Erforschung der Proteine und Proteome (Kapitel 3)

Proteinaufreinigung(S67)Zentrifugation differenzielle (S 69)Aussalzen (S 69)Dialyse(S70)Gelfiltrationschromatographie(S70)Ionenaustauschchromatographie(S71)Affinitaumltschromatographie(S71)Hochdruckfluumlssigkeitschromatographie(S72)Gelelektrophorese(S72)isoelektrischeFokussierung(S74)zweidimensionaleElektrophorese(S75)Proteinaufreinigung qualitative und quantitative

Auswertung(S76)Ultrazentrifugation(S77)Edman-Abbau (S 82)Proteinsequenzierung (S 83)polyklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)monoklonaleAntikoumlrperHerstellung(S87)ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay)

(S 89)Western-Blotting(S90)Fluoreszenzmikroskopie(S90)GFP (gruumln fluoreszierendes Protein) als Marker

(S 91)Immunelektronenmikroskopie (S 91)MassenspektrometrieMALDI-TOF(S92)Tandemmassenspektrometrie(S94)Proteomanalysen durch Massenspektrometrie

(S 95)Festphasenpeptidsynthese automatisierte (S 96)Roumlntgenstrukturanalyse oder -kristallographie

(S 99)Kernspinresonanzspektroskopie(S101)NOESY-Spektroskopie(S103)

Erforschung der Proteine (andere Kapitel)

Fluoreszenz des gruumln fluoreszierenden Proteins Grundlagen (S 59)

aktives Zentrum Kartierung durch irreversible Inhibitoren(S245)

katalytische Antikoumlrper fuumlr enzymatische Untersu-chungen(S248)

EinzelmolekuumlleUntersuchung(S250)

Erforschung der Gene und Genome (Kapitel 5)

Restriktionsenzymanalyse(S144)Southern-Blotting(S145)Northern-Blotting(S145)Didesoxymethode nach Sanger zur DNA Sequenzi-

erung(S145)FestphasensynthesevonNucleinsaumluren(S147)Polymerasekettenreaktion(PCR)(S148)DNA-Rekombinationstechnik Gentechnik (S 152)DNA-Klonierung in Bakterien (S 153)cDNA-Bank Herstellung (S 158)Mutageneseverfahren (S 159)SequenzierungdernaumlchstenGeneration(S164)QuantitativePCR(S166)Expressionsstaumlrke (DNA-Chips) (S 166)EinschleusenvonGeneninEukaryoten(S167)Transgene Tiere (S 168)Gen-Knockout (S 169)Gen-KnockoutdurchRNA-Interferenz(S170)TumorinduzierendePlasmide(S170)

Erforschung der Gene (andere Kapitel)

Dichtegradientenzentrifugation (S 121)Chromatinimmunpraumlzipitation(ChIP)(S957)

Erforschung der Evolution und die Bioinformatik (Kapitel 6)

SequenzvergleichMethoden(S177)SequenzalignmentMethoden(S178)statistische Signifikanz von Alignments (Rearrangie-

renvonSequenzen)(S180)Substitutionsmatrices (S 181)Datenbanken durchsuchen mithilfe von BLAST

(S 185)

Die siebte Auflage enthaumllt drei Kapitel die Methoden der Biochemie beschreiben bdquoErforschung der Pro-teine und Proteomeldquo (Kapitel 3) bdquoErforschung der Gene und Genomeldquo (Kapitel 5) und bdquoErforschung

der Evolution und die Bioinformatikldquo (Kapitel 6) Weitere experimentelle Methoden werden auch an anderen Stellen im Buch erlaumlutert

Methoden

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XVII

Sequenzvorlage(S187)MotivwiederholungenAuffinden(S188)Sekundaumlrstrukturen Ermittlung durch Vergleich

von RNA-Sequenzen (S 189)StammbaumlumeKonstruktion(S190)kombinatorische Chemie (S 191)molekulare Evolution im Labor (S 192)

Weitere Methoden

Kernspintomographie funktionelle (fMRI) (S 198)OligosaccharideSequenzierungdurchMALDI-

TOF-Massenspektrometrie(S339)Liposomen zur Untersuchung der Membranperme-

abilitaumlt (S 356)

Hydropathiediagramme zur Lokalisierung von Transmembranhelices (S 363)

Fluoreszenzwiedererlangung nach Photobleichung (FRAP) zur Messung der lateralen Diffusion in Membranen(S364)

Patch-Clamp-Technik zur Messung einer Kanalakti-vitaumlt (S 386)

Redoxpotenzial Messung (S 532)

Animated Techniques

Computeranimierte Darstellungen von experimen-tellen Methoden zur Erforschung von Genen und Proteinen finden Sie auf der Internetseite wwwwhfreemancomberg7e

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XVIII

Fareed Aboul-ElaLouisiana State University

Paul AdamsUniversity of Arkansas Fayetteville

Kevin AhernOregon State University

Edward BehrmanOhio State University

Donald BeitzIowa State University

Sanford BernsteinSan Diego State University

Martin BrockEastern Kentucky University

W Malcom ByrnesHoward University College of Medicine

C Britt CarlsonBrookdale Community College

Graham CarpenterVanderbilt University

Jun ChungLouisiana State University

Michael CusanovichUniversity of Arizona

David DalekeIndiana University

Margaret DaughertyColorado College

Dan DavisUniversity of Arkansas Fayetteville

Mary FarwellEast Carolina University

Brent FeskeArmstrong Atlantic University

Wilson FranciscoArizona State University

Masaya FujitaUniversity of Houston University Park

Peter GegenheimerUniversity of Kansas

John GoersCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Neena GroverColorado College

Paul HagerEast Carolina University

Frans HuijingUniversity of Miami

Nitin JainUniversity of Tennessee

Gerwald JoglBrown University

Kelly JohansonXavier University of Louisiana

Todd JohnsonWeber State University

Michael KalafatisCleveland State University

Mark KearlyFlorida State University

Sung-Kun KimBaylor University

Roger KoeppeUniversity of Arkansas Fayetteville

Dmitry KolpashchikovUniversity of Central Florida

John KoontzUniversity of Tennessee

Glen LeggeUniversity of Houston University Park

John Stephen LodmellUniversity of Montana

Timothy LoganFlorida State University

Michael MassiahOklahoma State University

Diana McGillNorthern Kentucky University

Danksagung

Der erste und groumlszligte Dank gilt unseren Studierenden Bei jedem Wort und jeder Abbildung fuumlr dieses Buch mussten wir daran denken dass aufgeweckte und en-gagierte Studierende sofort jede Form von Ungenauig-keit oder Unverstaumlndlichkeit entdecken wuumlrden Wir danken auch unseren Kollegen die uns unterstuumltzten berieten informierten oder waumlhrend unserer muumlhsa-men Aufgabe einfach nur mit uns litten Ebenso dan-ken wir den Kollegen uumlberall in der Welt die unsere Fragen beantworteten und uns ihre Kenntnisse von

neuen Entwicklungen mitteilten Wir danken Susan J BasergaundEricaAChampionvonderYaleUniver-sity School of Medicine fuumlr ihre hervorragenden Bei-traumlge bei der Durchsicht von Kapitel 29 fuumlr die sechste Auflage Wir danken besonders auch den Kollegen die bei dieser neuen Auflage als Gegenleser mitwirk-ten Ihre geistreichen Kommentare Vorschlaumlge und Ermutigungen waren fuumlr uns eine groszlige Hilfe die ausgezeichneteQualitaumltderfruumlherenAuflagenzuer-halten Folgende Kollegen haben uns hier unterstuumltzt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XIX

Michael MendenhallUniversity of Kentucky

David MerklerUniversity of South Florida

Gary MerrillOregon State University

Debra MoriarityUniversity of Alabama Huntsville

Patricia MoroneyLouisiana State University

M Kazem MostafapourUniversity of Michigan Dearborn

Duarte Mota de FreitasLoyola University of Chicago

Stephen MunroeMarquette University

Xiaping PanEast Carolina University

Scott PattisonBall State University

Stefan PaulaNorthern Kentucky University

David PendergrassUniversity of Kansas

Reuben PetersIowa State University

Wendy PogozelskiState University of New York Geneseo

Geraldine ProdyWestern Washington University

Greg RanerUniversity of North Carolina Greensboro

Joshua RauschElmhurst College

Tanea ReedEastern Kentucky University

Lori RobinsCalifornia Polytechnic University San Luis Obispo

Douglas RootUniversity of North Texas

Theresa SalernoMinnesota State University Mankato

Scott SamuelsUniversity of Montana Missoula

Benjamin SandlerOklahoma State University

Joel SchildbachJohns Hopkins University

Hua ShiState University of New York University at Albany

Kerry SmithClemson University

Robert StachUniversity of Michigan Flint

Scott StaggFlorida State University

Wesley StitesUniversity of Arkansas Fayetteville

Paul StraightTexas A ampM University

Gerald StubbsVanderbilt University

Takita Felder SumterWinthrop University

Jeremy ThornerUniversity of California Berkeley

Liang TongColumbia University

Kenneth TraxlerBemidji State University

Peter Van Der GeerSan Diego State University

Nagarajan VasumathiJacksonville State University

Stefan VetterFlorida Atlantic University

Edward WalkerWeber State University

Xuemin WangUniversity of Missouri St Louis

Kevin WilliamsWestern Kentucky University

Warren WilliamsUniversity of British Columbia

Shiyong WuOhio University

Laura ZapantaUniversity of Pittsburgh

Drei von uns Autoren hatten bereits bei einer Reihe von Projekten die Freude mit den Leuten von W H Freeman and Company zusammenzuarbeiten ein Autor ist neu zum Team gestoszligen Wir haben bis jetzt immer erfreuliche und bereichernde Erfah-rungen gemacht und das war bei der siebten Auflage dieses Buches nicht anders Das Team von Freeman besitzt das Talent anstrengende aber anregende Pro-jekte durchzufuumlhren und den Stress zu begrenzen ohne dass die anregende Wirkung darunter leidet

und eine bemerkenswerte Uumlberzeugungskraft die zu keinem Zeitpunkt unangenehm ist Wir sind deshalb vielen Menschen zu Dank verpflichtet Zuerst wol-len wir die uns entgegengebrachte Ermutigung und Geduld die ausgezeichneten Ratschlaumlge und die gute Portion Humor der Verlegerin Kate Ahr Parker wuumlr-digen Ihre Begeisterung war fuumlr uns alle eine nie ver-siegende Energiequelle Lisa Samols ist unsere wun-derbare Entwicklungslektorin Ihr Verstaumlndnis ihre Geduld und ihr Wissen trugen namhaft zum Erfolg

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XX

des Projekts bei Beth Howe und Erica Champion unterstuumltzten Lisa bei der Entwicklung mehrerer Ka-pitel und wir danken ihnen fuumlr die geleistete Hilfe Unsere Projektlektorin Georgia Lee Hadler leitete und organisierte den Fortgang des Projekts ndash vom fertigen Manuskript bis zum gebundenen Buch ndash mit ihrer gewohnten und bewundernswerten EffizienzPatricia Zimmerman und Nancy Brooks verbesser-ten durch die Lektorierung des Manuskripts die li-terarische Konsistenz und die Verstaumlndlichkeit des Textes Vicki Tomaselli gestaltete das anregende und auffaumlllige Layout des Buches wobei die Verbindung zu den fruumlheren Auflagen erhalten blieb Unsere Fo-tolektorin Christine Beuse sowie Jacalyn Wong die die Recherche nach den Fotos betrieb fanden die Fotos von denen wir hoffen dass sie das Buch noch ansprechender machen Janice Donnola war fuumlr die Abstimmung der Illustrationen zustaumlndig und leitete geschickt die Entwicklung der neuen Illustrationen an Unser Produktionsleiter Paul Rohloff sorgte da-fuumlr dass die nicht vernachlaumlssigbaren Schwierigkei-ten bei Terminierung Gestaltung und Herstellung einfach uumlberwunden wurden Andrea Gawrylewsky Patrick Shriner Marni Rolfes und Rohit Philip leiste-tenguteArbeitbeiderOrganisationdesMedienpro-gramms Amanda Dunning organisierte geschickt die Planung der Ergaumlnzungsprodukte zum Buch Ein

besonderer Dank gilt auch unserer Lektoratsassisten-tin Anna Bristow Die stellvertretende Direktorin der Marketingabteilung Debbie Clare stellte der akade-mischen Welt die neueste Auflage dieses Buches mit Leidenschaft vor Wir sind voller Anerkennung fuumlr die Vertriebsabteilung und ihre engagierte Unterstuumlt-zungOhne sie haumltte unsere ganzeBegeisterung zunichts gefuumlhrt Schlieszliglich schulden wir noch Eliz-abeth Widdicombe der Direktorin von W H Free-man and Company groszligen Dank Ihre Auffassung von wissenschaftlichen Lehrbuumlchern und ihr Ge-schick ausgezeichnete Leute zusammenzubringen machen die Arbeit mit dem Verlag zu einem echten Vergnuumlgen

Ein Dank gilt auch den zahlreichen Mitarbeitern an unseren eigenen Institutionen und uumlberall im Land die unsere Fragen geduldig beantworteten und uns bei unserem Vorhaben ermutigten Und schlieszliglich moumlchten wir auch unseren Familien danken ndash unse-ren Ehefrauen Wendie Berg Alison Unger und Me-gan Williams sowie unseren Kindern Alex Corey und Monica Berg Janina und Nicholas Tymoczko undMarkGattoOhneihreUnterstuumltzungihrenZu-spruch und ihr Verstaumlndnis waumlre dieses Projekt nie unternommen geschweige denn zu einem Abschluss gebracht worden

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXI

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

5 Erforschung der Gene und Genome 142

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

9 Katalytische Strategien 257

10 Regulatorische Strategien 292

11 Kohlenhydrate 321

12 Lipide und Zellmembranen 348

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374

14 Signaltransduktionswege 404

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456

17 Der Citratzyklus 501

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

21 Der Glykogenstoff wechsel 619

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714

25 Biosynthese der Nucleotide 744

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

27 Koordination des Stoffwechsels 801

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862

30 Proteinsynthese 899

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

33 Sensorische Systeme 970

34 Das Immunsystem 993

35 Molekulare Motoren 1025

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

Kurzinhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXII

1 Biochemie Evolution einer Wissenschaft 1

11 Der biologischen Vielfalt liegt eine biochemische Einheitlichkeit zugrunde 1

12 Die DNA verdeutlicht die Beziehung zwischen Form und Funktion 4Die DNA besteht aus vier unterschiedlichen Bausteinen 4Zwei DNA-Einzelstraumlnge bilden eine DNA-Doppelhelix 5Mit der DNA-Struktur laumlsst sich die Vererbung und die Speicherung von Information erklaumlren 6

13 Modellvorstellungen aus der Chemie erklaumlren die Eigenschaften biologischer Molekuumlle 6Die Doppelhelix kann sich aus ihren Teilstraumln-gen bilden 6Fuumlr die Struktur und Stabilitaumlt von biologi-schen Molekuumllen sind kovalente und nichtko-valente Bindungen von Bedeutung 7Die Doppelhelix ist das Ergebnis der Regeln der Chemie 10Die Hauptsaumltze der Thermodynamik bestim-men das Verhalten von biochemischen Syste-men 11Bei der Bildung der Doppelhelix wird Waumlrme frei 13Saumlure-Base-Reaktionen sind bei vielen bioche-mischen Vorgaumlngen von zentraler Bedeutung 14Saumlure-Base-Reaktionen koumlnnen die Doppelhe-lix trennen 15Puffer regulieren den pH-Wert in Lebewesen und im Labor 16

14 Die genomische Revolution veraumlndert Biochemie und Medizin 18Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein Meilenstein in der Geschichte des Men-schen 18Genomsequenzen codieren Proteine und Expressionsmuster 19Individualitaumlt beruht auf dem Wechselspiel zwischen Genen und Umgebung 20

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen I Kleine Molekuumlle 22

Schluumlsselbegriffe 23

Aufgaben 24

2 Zusammensetzung und Struktur der Proteine 25

21 Proteine sind aus einem Repertoire von 20 Aminosaumluren aufgebaut 27

22 Primaumlrstruktur Peptidbindungen verknuumlpfen die Aminosaumluren zu Polypeptidketten 33

Proteine besitzen spezifische Aminosaumlurese-quenzen die durch Gene festgelegt werden 35Polypeptidketten sind flexibel aber dennoch in ihren Konformationsmoumlglichkeiten einge-schraumlnkt 36

23 Sekundaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu regelmaumlszligigen Strukturen wie α-Helix β-Faltblatt Kehren und Schleifen falten 39Die α-Helix ist eine gewundene Struktur die durch Wasserstoffbruumlcken innerhalb der Kette stabilisiert wird 39Die β-Faltblatt-Struktur wird von Wasserstoff-bruumlcken zwischen den Straumlngen stabilisiert 41Polypeptidketten koumlnnen ihre Richtung umkehren indem sie Kehren und Schleifen ausbilden 43Fibrillaumlre Proteine stuumltzen die Struktur von Zellen und Geweben 43

24 Tertiaumlrstruktur Wasserloumlsliche Proteine falten sich zu kompakten Strukturen mit einem unpolaren Kern 45

25 Quartaumlrstruktur Polypeptidketten koumlnnen sich zu Komplexen aus vielen Untereinheiten zusammenlagern 47

26 Die Aminosaumluresequenz eines Proteins legt dessen dreidimensionale Struktur fest 48Aminosaumluren neigen unterschiedlich stark zur Ausbildung von α-Helices β-Faltblatt-Strukturen und β-Kehren 50Die Faltung von Proteinen ist ein hochkoopera-tiver Vorgang 52Die Proteinfaltung verlaumluft uumlber eine fort-schreitende Stabilisierung von Zwischenpro-dukten und nicht durch zufaumllliges Ausprobieren 53Die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur aus der Aminosaumluresequenz ist und bleibt eine schwierige Aufgabe 54Einige Proteine sind in sich unstrukturiert und koumlnnen in mehreren Konformationen vorliegen 55Die falsche Faltung und Aggregation von Pro-teinen ist in einigen Faumlllen mit neurologischen Erkrankungen verknuumlpft 57Durch Modifikation und Spaltung erhalten Proteine neue Eigenschaften 58

Zusammenfassung 60

Anhang Darstellung von molekularen Strukturen II Proteine 62

Schluumlsselbegriffe 64

Aufgaben 64

Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXIII

3 Erforschung der Proteine und Proteome 66Das Proteom ist die funktionelle Darstellung des Genoms 67

31 Die Reinigung eines Proteins ist der erste Schritt zum Verstaumlndnis seiner Funktion 67Der Assay Woran erkennen wir das Protein nach dem wir suchen 68Damit ein Protein gereinigt werden kann muss es aus der Zelle freigesetzt werden 68Proteine lassen sich entsprechend ihrer Groumlszlige Loumlslichkeit Ladung und Bindungsaffinitaumlt reinigen 69Proteine koumlnnen durch Gelelektrophorese getrennt und anschlieszligend sichtbar gemacht werden 72Ein Protokoll zur Reinigung von Proteinen laumlsst sich quantitativ auswerten 76Die Ultrazentrifugation eignet sich zur Tren-nung von Biomolekuumllen und zur Bestimmung der Molekuumllmasse 77Die Proteinreinigung laumlsst sich mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik vereinfachen 80

32 Die Aminosaumluresequenzen von Proteinen koumlnnen experimentell bestimmt werden 80Aminosaumluresequenzen koumlnnen durch automa-tisierten Edman-Abbau bestimmt werden 82Man kann Proteine spezifisch in kleine Peptide zerlegen um die Analyse zu erleichtern 83Genomische und proteomische Methoden ergaumlnzen sich 85

33 Die Immunologie liefert wichtige Methoden zur Untersuchung von Proteinen 85Gegen ein Protein lassen sich spezifische Anti-koumlrper herstellen 86Monoklonale Antikoumlrper von fast jeder ge-wuumlnschten Spezifitaumlt sind leicht herzustellen 87Mithilfe eines enzymgekoppelten Immuntests lassen sich Proteine nachweisen und quantifi-zieren 89Western-Blotting erlaubt den Nachweis von Proteinen die uumlber eine Gelelektrophorese aufgetrennt wurden 90Mit Fluoreszenzfarbstoffen lassen sich Proteine in Zellen sichtbar machen 90

34 Die Massenspektrometrie ist ein leistungsfaumlhiges Verfahren zur Identifizierung von Proteinen 92Die Masse eines Proteins laumlsst sich mithilfe der Massenspektrometrie genau bestimmen 92Peptide koumlnnen mithilfe der Massenspektro-metrie sequenziert werden 94Mithilfe der MALDI-TOF-Massenspektrometrie lassen sich einzelne Proteine identifizieren 94

35 Peptide lassen sich mit automatisierten Festphasenmethoden synthetisieren 96

36 Die dreidimensionale Struktur eines Proteins laumlsst sich durch Roumlntgenstrukturanalysen und NMR-Spektroskopie ermitteln 99

Roumlntgenstrukturanalysen zeigen die dreidi-mensionale Struktur in ihren atomaren Einzel-heiten 99Die Kernspinresonanzspektroskopie vermag die Struktur von Proteinen in Loumlsung aufzuklauml-ren 102

Zusammenfassung 105

Schluumlsselbegriffe 107

Aufgaben 107

4 DNA RNA und der Fluss der genetischen Information 110

41 Eine Nucleinsaumlure besteht aus vier verschiedenen Basen die mit einem Ruumlckgrat aus Zucker- und Phosphatgruppen verknuumlpft sind 111RNA und DNA unterscheiden sich bezuumlglich der beteiligten Zucker und einer ihrer Basen 111Die monomeren Einheiten der Nucleinsaumluren sind die Nucleotide 112DNA-Molekuumlle sind sehr lang 114

42 Zwei Nucleinsaumlureketten mit komplementaumlren Sequenzen koumlnnen eine Doppelhelix bilden 114Die Doppelhelix wird durch Wasserstoffbruuml-cken und van-der-Waals-Kraumlfte stabilisiert 114DNA kann verschiedene Strukturformen an-nehmen 116Die groszlige und die kleine Furche werden von sequenzspezifischen Gruppen gesaumlumt die Wasserstoffbruumlcken ausbilden koumlnnen 117Z-DNA ist eine linksgaumlngige Helix bei der die Phosphatgruppen des Ruumlckgrats eine Zick-zacklinie bilden 118Einige DNA-Molekuumlle sind ringfoumlrmig und bilden Superhelices 119Einzelstraumlngige Nucleinsaumluren koumlnnen kom-plexe Formen annehmen 119

43 Die Doppelhelix ermoumlglicht die genaue Weitergabe von genetischer Information 120Durch Unterschiede in der DNA-Dichte lieszlig sich beweisen dass die Hypothese der semi-konservativen Replikation zutrifft 121Die Doppelhelix kann reversibel geschmolzen werden 121

44 DNA wird durch Polymerasen repliziert die ihre Instruktionen von Matrizen beziehen 123DNA-Polymerasen katalysieren die Bildung von Phosphodiesterbruumlcken 123Die Gene einiger Viren bestehen aus RNA 124

45 Genexpression bedeutet Umsetzung der in der DNA enthaltenen Information in funktionelle Molekuumlle 125Bei der Genexpression spielen unterschiedli-che Arten von RNA eine Rolle 125Die gesamte zellulaumlre RNA wird von RNA-Poly-merasen synthetisiert 127

Inhaltsverzeichnis

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXIV

RNA-Polymerasen erhalten ihre Instruktionen von DNA-Vorlagen 128Die Transkription beginnt in der Naumlhe von Pro-motorstellen und endet an Terminationsstellen 128Die Transfer-RNAs fungieren bei der Protein-synthese als Adaptermolekuumlle 129

46 Die Aminosaumluren werden ab einem bestimmten Startpunkt von Gruppen aus jeweils drei Basen codiert 131Die Haupteigenschaften des genetischen Codes 131Die Messenger-RNA enthaumllt Start- und Stoppsi-gnale fuumlr die Proteinsynthese 132Der genetische Code ist nahezu universell 133

47 Die meisten eukaryotischen Gene sind Mosaike aus Introns und Exons 134Durch RNA-Prozessierung entsteht reife RNA 135Viele Exons codieren Proteindomaumlnen 135

Zusammenfassung 137

Schluumlsselbegriffe 139

Aufgaben 139

5 Erforschung der Gene und Genome 142

51 Die Grundwerkzeuge der Genforschung 143Restriktionsenzyme spalten DNA in spezifische Fragmente 144Restriktionsfragmente koumlnnen durch Gelelek-trophorese getrennt und sichtbar gemacht werden 144DNA kann durch kontrollierten Abbruch der Replikation sequenziert werden 145DNA-Sonden und Gene koumlnnen mit automa-tisierten Festphasenmethoden synthetisiert werden 147Ausgewaumlhlte DNA-Sequenzen koumlnnen mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) beliebig vermehrt werden 148Die PCR ist eine leistungsfaumlhige Technik in der medizinischen Diagnostik der Forensik und fuumlr die Untersuchung der molekularen Evolution 149Mithilfe der Methoden der DNA-Rekombinati-onstechnik lieszligen sich Mutationen identifizie-ren die Krankheiten verursachen 151

52 Die Gentechnik hat die Biologie auf allen Ebenen revolutioniert 152Restriktionsenzyme und DNA-Ligase sind unentbehrliche Werkzeuge fuumlr die Gentechnik 152Plasmide und der Phage λ sind bevorzugte Vektoren fuumlr die DNA-Klonierung in Bakterien 153Kuumlnstliche Chromosomen fuumlr Bakterien und Hefen 155Aus enzymatisch gespaltener genomischer DNA koumlnnen einzelne Gene spezifisch kloniert werden 156Mit mRNA hergestellte komplementaumlre DNA kann in Wirtszellen exprimiert werden 158Durch ortsspezifische Mutagenese lassen sich Proteine mit neuartigen Funktionen konstruie-ren 159

Durch Rekombinationsmethoden ist es moumlglich die funktionellen Auswirkungen von krankheitsverursachenden Mutationen zu untersuchen 161

53 Ganze Genome wurden sequenziert und analysiert 161Genome von Bakterien bis hin zu vielzelligen Eukaryoten wurden sequenziert 162Die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist abgeschlossen 163Mit Sequenziermethoden der bdquonaumlchsten Gene-rationldquo ist es nun moumlglich die Sequenz eines ganzen Genoms schnell zu bestimmen 164Die vergleichende Genomik ist zu einer effekti-ven Methode geworden 164

54 Eukaryotische Gene lassen sich mit groszliger Genauigkeit gezielt veraumlndern 165Die Staumlrke der Genexpression laumlsst sich im Vergleich untersuchen 166In eukaryotische Zellen eingebaute neue Gene koumlnnen effizient exprimiert werden 167Transgene Tiere tragen und exprimieren Gene die in ihre Keimbahn eingefuumlhrt wurden 168Das Ausschalten von Genen liefert Hinweise auf deren Funktion 168Mithilfe der RNA-Interferenz ist es ebenfalls moumlglich die Genexpression zu blockieren 169Mit tumorinduzierenden Plasmiden kann man neue Gene in Pflanzenzellen einschleusen 170Die Gentherapie des Menschen birgt ein gro-szliges Potenzial in der Medizin 171

Zusammenfassung 172

Schluumlsselbegriffe 173

Aufgaben 173

6 Erforschung der Evolution und die Bioinformatik 176

61 Homologe stammen von einem gemeinsamen Vorfahren ab 177

62 Die statistische Analyse von Sequenzalignments deckt Homologien auf 178Die statistische Signifikanz von Alignments laumlsst sich durch Rearrangieren von Sequenzen ermitteln 180Entferntere evolutionaumlre Beziehungen lassen sich durch den Einsatz von Substitutionsmatri-ces ermitteln 181Mithilfe von Datenbanken lassen sich homo-loge Sequenzen ausfindig machen 184

63 Die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur vermittelt ein besseres Verstaumlndnis von den evolutionaumlren Verwandtschaftsbeziehungen 185Die Tertiaumlrstruktur wird staumlrker konserviert als die Primaumlrstruktur 185Das Wissen um dreidimensionale Strukturen kann bei der Auswertung von Sequenzverglei-chen uumlberaus hilfreich sein 187

Inhaltsverzeichnis

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXV

Motivwiederholungen lassen sich durch Sequenzvergleiche innerhalb einer Sequenz nachweisen 188Uumlbereinstimmende Loumlsungen fuumlr bioche-mische Probleme sind durch konvergente Evolution erklaumlrbar 188Der Vergleich von RNA-Sequenzen ermoumlglicht Einblicke in die Sekundaumlrstruktur 189

64 Auf der Grundlage von Sequenzinformationen lassen sich Stammbaumlume konstruieren 190

65 Moderne Verfahren ermoumlglichen die experimentelle Untersuchung von Evolutionsprozessen 191In manchen Faumlllen laumlsst sich urtuumlmliche DNA amplifizieren und sequenzieren 191Die experimentelle Untersuchung der moleku-laren Evolution 192

Zusammenfassung 193

Schluumlsselbegriffe 195

Aufgaben 195

7 Haumlmoglobin Portraumlt eines Proteins in Aktion 196

71 Myoglobin und Haumlmoglobin binden Sauerstoff an Eisenatome im Haumlm 197Veraumlnderungen der Elektronenstruktur bei der Bindung von Sauerstoff bilden die Grundlage fuumlr funktionelle Magnetresonanzanalysen 198Die Struktur von Myoglobin verhindert die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies 199Menschliches Haumlmoglobin ist aus vier myoglo-binaumlhnlichen Untereinheiten zusammenge-setzt 200

72 Haumlmoglobin bindet Sauerstoff kooperativ 200Die Bindung von Sauerstoff fuumlhrt zu ausge-praumlgten Veraumlnderungen der Quartaumlrstruktur von Haumlmoglobin 202Die Kooperativitaumlt von Haumlmoglobin laumlsst sich potenziell anhand mehrerer Modelle erklaumlren 203Strukturelle Veraumlnderungen der Haumlmgruppen werden auf den α1β1-α2β2-Zwischenbereich uumlbertragen 20423-Bisphosphoglycerat in den Erythrocyten ist entscheidend fuumlr die Einstellung der Sauer-stoffaffinitaumlt von Haumlmoglobin 204Kohlenstoffmonoxid kann den Transport von Sauerstoff durch Haumlmoglobin behindern 206

73 Wasserstoffionen und Kohlendioxid foumlrdern die Freisetzung von Sauerstoff der Bohr-Effekt 206

74 Mutationen in den Genen fuumlr die Haumlmoglobinuntereinheiten koumlnnen Krankheiten hervorrufen 208Sichelzellanaumlmie resultiert aus der Aggrega-tion mutierter Desoxyhaumlmoglobinmolekuumlle 209Thalassaumlmie wird durch eine unausgeglichene Produktion der Haumlmoglobinketten verursacht 210

Die Akkumulation freier α-Haumlmoglobinketten wird verhindert 211Im menschlichen Genom sind zusaumltzliche Globine codiert 212

Zusammenfassung 212

Anhang Bindungsmodelle lassen sich quantitativ formulieren der Hill-Plot und das konzertierte Modell 214

Schluumlsselbegriffe 216

Aufgaben 216

8 Enzyme Grundlegende Konzepte und Kinetik 219

81 Enzyme sind leistungsstarke und hochspezifische Katalysatoren 220Viele Enzyme benoumltigen fuumlr ihre Aktivitaumlt Cofaktoren 221Enzyme koumlnnen verschiedene Energieformen ineinander umwandeln 222

82 Die freie Enthalpie ist eine wichtige thermodynamische Funktion zum Verstaumlndnis von Enzymen 223Die Aumlnderung der freien Enthalpie liefert Informationen uumlber die Spontaneitaumlt einer Reaktion aber nicht uumlber ihre Geschwindigkeit 223Die Beziehung zwischen der Veraumlnderung der freien Standardenthalpie und der Gleichge-wichtskonstanten einer Reaktion 223Enzyme koumlnnen nur die Reaktionsgeschwin-digkeit aber nicht das Reaktionsgleichgewicht verschieben 225

83 Enzyme beschleunigen Reaktionen durch Erleichterung der Bildung von Uumlbergangszustaumlnden 226Die Bildung eines Enzym-Substrat-Komplexes ist der erste Schritt bei der enzymatischen Katalyse 228Die aktiven Zentren von Enzymen haben einige gemeinsame Eigenschaften 228Die Bindungsenergie zwischen Enzym und Substrat ist fuumlr die Katalyse von Bedeutung 230

84 Die Michaelis-Menten-Gleichung beschreibt die kinetischen Eigenschaften vieler Enzyme 231Kinetik ist die Untersuchung von Reaktionsge-schwindigkeiten 231Die Annahme eines Flieszliggleichgewichts erleichtert die Darstellung der Enzymkinetik 232Schwankungen des KM-Werts koumlnnen physiolo-gische Auswirkungen haben 234Die KM- und Vmax-Werte koumlnnen auf vielfache Art und Weise bestimmt werden 235KM und Vmax sind wichtige Charakteristika eines Enzyms 235kkatKM ist ein Maszlig fuumlr die katalytische Effizienz 237Die meisten biochemischen Reaktionen bein-halten mehrere Substrate 239Allosterische Enzyme gehorchen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 241

Inhaltsverzeichnis

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXVI

85 Enzyme koumlnnen durch spezifische Molekuumlle gehemmt werden 241Reversible Inhibitoren lassen sich anhand der Kinetik unterscheiden 243Zur Untersuchung des aktiven Zentrums koumln-nen irreversible Inhibitoren verwendet werden 245Analoga des Uumlbergangszustands sind starke Enzyminhibitoren 246Katalytische Antikoumlrper demonstrieren die Wichtigkeit der selektiven Bindung des Uumlber-gangszustands fuumlr die Enzymaktivitaumlt 248Penicillin hemmt irreversibel ein Schluumlsselen-zym der Zellwandsynthese in Bakterien 248

86 Enzyme koumlnnen Molekuumll fuumlr Molekuumll erforscht werden 250

Zusammenfassung 251

Anhang Enzyme werden anhand der von ihnen katalysierten Reaktionen klassifiziert 253

Schluumlsselbegriffe 254

Aufgaben 254

9 Katalytische Strategien 257Einige grundlegende katalytische Mechanis-men sind vielen Enzymen gemeinsam 258

91 Proteasen ermoumlglichen eine schwer durchfuumlhrbare Reaktion 259Chymotrypsin besitzt einen hochreaktiven Serinrest 259Die Chymotrypsinreaktion erfolgt in zwei Schritten die uumlber ein kovalent gebundenes Zwischenprodukt miteinander verknuumlpft sind 260Serin ist Teil einer katalytischen Triade mit Histidin und Aspartat 261Katalytische Triaden kommen auch bei ande-ren hydrolytischen Enzymen vor 264Die katalytische Triade wurde mithilfe ortsspe-zifischer Mutagenese genau untersucht 265Cystein- Aspartat- und Metalloproteasen sind weitere wichtige Klassen von peptidspalten-den Enzymen 266Proteaseinhibitoren sind wichtige Medika-mente 268

92 Carboanhydrasen machen eine schnelle Reaktion noch schneller 270Carboanhydrasen enthalten ein gebundenes Zinkion das fuumlr die katalytische Aktivitaumlt essenziell ist 270Bei der Katalyse kommt es zur Aktivierung eines Wassermolekuumlls durch Zink 271Ein Protonenshuttle ermoumlglicht die schnelle Regeneration der aktiven Enzymform 273Durch konvergente Evolution sind bei ver-schiedenen Carboanhydrasen aktive Zentren auf der Basis von Zink entstanden 274

93 Restriktionsenzyme katalysieren hochspezifische Spaltungsreaktionen an DNA 275

Die Spaltung erfolgt uumlber eine in line-Verdraumln-gung des 3rsquo-Sauerstoffatoms am Phosphor durch magnesiumaktiviertes Wasser 276Restriktionsenzyme benoumltigen fuumlr die katalyti-sche Aktivitaumlt Magnesium 278Der vollstaumlndige katalytische Apparat bildet sich nur mit Komplexen aus passenden DNA-Molekuumllen und sichert so die Spezifitaumlt 279Wirtszell-DNA wird durch Anhaumlngen von Me-thylgruppen an bestimmte Basen geschuumltzt 281Typ-II-Restriktionsenzyme besitzen einen uumlber-einstimmenden katalytischen Core-Bereich und sind wahrscheinlich durch horizontalen Gentransfer miteinander verwandt 282

94 Myosine nutzen Veraumlnderungen der Enzymkonformation um die Hydrolyse von ATP mit mechanischer Arbeit zu koppeln 283Bei der Hydrolyse von ATP greift Wasser an der γ-Phosphorylgruppe an 284Die Bildung eines Uumlbergangszustands fuumlr die ATP-Hydrolyse geht mit einer erheblichen Konformationsaumlnderung einher 285Die veraumlnderte Konformation von Myosin bleibt uumlber eine betraumlchtliche Zeitspanne erhalten 286Myosine sind eine Familie von Enzymen die P-Schleifen-Strukturen enthalten 288

Zusammenfassung 289

Schluumlsselbegriffe 290

Aufgaben 291

10 Regulatorische Strategien 292

101 Die Aspartat-Transcarbamoylase wird durch das Endprodukt der Pyrimidinbiosynthese allosterisch gehemmt 293Allosterisch regulierte Enzyme folgen nicht der Michaelis-Menten-Kinetik 294Die Aspartat-Transcarbamoylase besteht aus regulatorischen und katalytischen Untereinhei-ten die sich voneinander trennen koumlnnen 294Allosterische Wechselwirkungen in der ATCase werden von groszligen Veraumlnderungen der Quar-taumlrstruktur vermittelt 295Allosterische Regulatoren modulieren das T-R-Gleichgewicht 298

102 Isozyme ermoumlglichen die Regulation in spezifischen Geweben und bestimmten Entwicklungsstadien 300

103 Kovalente Modifikation ist ein Mittel zur Regulation der Enzymaktivitaumlt 301Kinasen und Phosphatasen regulieren das Ausmaszlig der Phosphorylierung von Proteinen 301Phosphorylierung ist ein sehr effektiver Mecha-nismus um die Aktivitaumlt von Zielproteinen zu regulieren 303Zyklisches AMP aktiviert die Proteinkinase A durch Veraumlnderung der Quartaumlrstruktur 304

Inhaltsverzeichnis

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXVII

ATP und das Substratprotein binden an einen tiefen Spalt der katalytischen Untereinheit von Proteinkinase A 305

104 Viele Enzyme werden durch eine spezifische proteolytische Spaltung aktiviert 306Chymotrypsinogen wird durch spezifische Spaltung einer einzigen Peptidbindung akti-viert 307Die proteolytische Aktivierung von Chymo-trypsinogen laumlsst eine Substratbindungsstelle entstehen 307Die Erzeugung von Trypsin aus Trypsinogen fuumlhrt zur Aktivierung anderer Zymogene 308Fuumlr einige proteolytische Enzyme gibt es spezi-fische Inhibitoren 310Die Blutgerinnung erfolgt uumlber eine Kaskade von Zymogenaktivierungen 311Fibrinogen wird durch Thrombin in ein Fibrin-gerinnsel umgewandelt 312Eine Vitamin-K-abhaumlngige Modifikation berei-tet Prothrombin fuumlr die Aktivierung vor 314Die Bluterkrankheit (Haumlmophilie) verriet einen fruumlhen Gerinnungsschritt 315Der Gerinnungsprozess muss genau reguliert werden 316

Zusammenfassung 317

Schluumlsselbegriffe 318

Aufgaben 319

11 Kohlenhydrate 321

111 Monosaccharide sind die einfachsten Kohlenhydrate 322Viele haumlufige Zucker liegen in zyklischer Form vor 324Pyranose- und Furanoseringe koumlnnen unter-schiedliche Konformationen einnehmen 326Glucose ist ein reduzierender Zucker 327Monosaccharide sind durch glykosidische Bin-dungen mit Alkoholen und Aminen verknuumlpft 328Phosphorylierte Kohlenhydrate sind wichtige Zwischenstufen bei Biosynthesen und bei der Energieerzeugung 328

112 Monosaccharide sind zu komplexen Kohlenhydraten verknuumlpft 329Saccharose Lactose und Maltose sind die haumlufigsten Disaccharide 329Glykogen und Staumlrke sind Speicherformen von Glucose 330Cellulose ein strukturbildendes Polymer von Pflanzen besteht aus Glucoseketten 330

113 Kohlenhydrate koumlnnen mit Proteinen zu Glykoproteinen verknuumlpft sein 332Kohlenhydrate koumlnnen uumlber Asparagin (N-glykosidisch) oder uumlber Serin beziehungsweise Threonin (O-glykosidisch) an Proteine gebun-den werden 332Das Glykoprotein Erythropoetin ist ein wichti-ges Hormon 333

Proteoglykane bestehen aus Polysacchariden und Proteinen und erfuumlllen eine wichtige Funktion als Strukturmaterial 334Proteoglykane sind wesentliche Bestandteile von Knorpel 334Mucine sind Glykoproteinbestandteile von Schleim 335Die Glykosylierung der Proteine findet im endoplasmatischen Reticulum und im Golgi-Komplex statt 336Fuumlr die Oligosaccharidsynthese sind spezifi-sche Enzyme verantwortlich 337Die unterschiedlichen Blutgruppen beruhen auf dem Proteinglykosylierungsmuster 337Fehler bei der Glykosylierung koumlnnen Stoff-wechselkrankheiten verursachen 339Oligosaccharide koumlnnen bdquosequenziertldquo werden 339

114 Lectine sind spezifische kohlenhydratbindende Proteine 340Lectine vermitteln Wechselwirkungen zwi-schen Zellen 341Lectine kann man in verschiedene Klassen unterteilen 341Influenzaviren binden an Sialinsaumlurereste 342

Zusammenfassung 343

Schluumlsselbegriffe 345

Aufgaben 345

12 Lipide und Zellmembranen 348Viele gemeinsame Merkmale bilden die Grund-lage fuumlr die Vielfalt biologischer Membranen 349

121 Fettsaumluren sind die Hauptbestandteile der Lipide 349Fettsaumluren sind nach den Kohlenwasserstoffen benannt von denen sie sich ableiten 350Fettsaumluren variieren in Kettenlaumlnge und Saumltti-gungsgrad 350

122 Es gibt drei Haupttypen von Membranlipiden 351Phospholipide stellen den groumlszligten Anteil der Membranlipide 351Membranlipide koumlnnen Kohlenhydrateinheiten enthalten 353Cholesterin ist ein Lipid mit einem Steroidge-ruumlst 353Die Membranen der Archaeen enthalten Ether-lipide mit verzweigten Ketten 354Ein Membranlipid ist ein amphipathisches Molekuumll mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Anteil 354

123 Phospholipide und Glykolipide bilden in waumlssrigen Medien leicht bimolekulare Schichten 355Aus Phospholipiden koumlnnen Lipidvesikel ent-stehen 356Lipiddoppelschichten sind fuumlr Ionen und die meisten polaren Molekuumlle nicht permeabel 357

124 Proteine bewerkstelligen die meisten Prozesse an Membranen 358

Inhaltsverzeichnis

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXVIII

Proteine sind in der Lipiddoppelschicht unter-schiedlich angeordnet 358Zwischen Proteinen und Membranen gibt es verschiedene Wechselwirkungen 359Kovalent gebundene hydrophobe Gruppen verbinden Proteine mit Membranen 362Transmembranhelices koumlnnen anhand von Aminosaumluresequenzen exakt vorausgesagt werden 362

125 Lipide und viele Membranproteine diffundieren in der Membranebene schnell 364Das Fluumlssigmosaikmodell erlaubt eine laterale Bewegung in der Membran aber keinen Wech-sel der Membranseite 365Die Membranfluiditaumlt wird von der Fettsaumlure-zusammensetzung und dem Cholesteringehalt bestimmt 365Lipid rafts sind aumluszligerst dynamische Komplexe aus Cholesterin und bestimmten Lipiden 366Alle biologischen Membranen sind asymmet-risch 367

126 Eukaryotische Zellen enthalten Kompartimente die von inneren Membranen umgeben sind 367

Zusammenfassung 370

Schluumlsselbegriffe 372

Aufgaben 372

13 Membrankanaumlle und -pumpen 374Die Stoffwechselaktivitaumlten eines Zelltyps werden groumlszligtenteils durch die Expression von Transportern festgelegt 375

131 Der Transport von Molekuumllen durch eine Membran kann aktiv oder passiv sein 375Viele Molekuumlle benoumltigen Proteintransporter um Membranen zu durchqueren 375Die freie Enthalpie die in Konzentrationsgradi-enten enthalten ist kann quantitativ bestimmt werden 376

132 Zwei Familien von Membranproteinen nutzen die ATP-Hydrolyse um Ionen und Molekuumlle durch Membranen zu pumpen 377P-Typ-ATPasen koppeln die Phosphorylierung an Konformationsaumlnderungen wodurch Calciumionen durch die Membran gepumpt werden 378Digitalis hemmt spezifisch die Na+-K+-Pumpe indem es ihre Dephosphorylierung blockiert 380P-Typ-ATPasen wurden in der Evolution konser-viert und haben viele verschiedene Funktionen 381Bei der multidrug-Resistenz steht eine Familie von Membranpumpen mit ATP-bindenden Kassettendomaumlnen im Mittelpunkt 381

133 Die Lactose-Permease ist ein Archetyp von sekundaumlren Transportern die einen Konzentrationsgradienten nutzen um die Bildung eines anderen Konzentrationsgradienten anzutreiben 383

134 Spezifische Kanaumlle transportieren Ionen rasch durch Membranen 385Aktionspotenziale entstehen durch voruumlberge-hende Aumlnderungen der Na+- und K+-Permeabi-litaumlt 385Mit Patch-Clamp-Leitfaumlhigkeitsmessungen kann man die Aktivitaumlt eines einzelnen Kanals ermitteln 386Die Struktur eines Kaliumionenkanals stellt einen Archetyp fuumlr viele Ionenkanalstrukturen dar 387Die Struktur des Kaliumkanals enthuumlllt die Grundlage der Ionenspezifitaumlt 388Mit der Struktur des Kaliumkanals lassen sich die hohen Transportgeschwindigkeiten erklauml-ren 390Bei spannungsgesteuerten Ionenkanaumllen muumlssen sich spezifische Domaumlnen erheblich umstrukturieren 391Der Kanal wird durch Verschluss der Pore inak-tiviert das Kugel-Ketten-Modell 392Der Acetylcholinrezeptor ist ein Archetyp der ligandengesteuerten Ionenkanaumlle 392Aktionspotenziale vernetzen die Aktivitaumlten mehrerer gleichzeitig arbeitender Ionenkanaumlle 393Die Zerstoumlrung von Ionenkanaumllen durch Mutationen oder Fremdstoffe kann potenziell lebensbedrohlich sein 396

135 Gap junctions ermoumlglichen den Fluss von Ionen und kleinen Molekuumllen zwischen kommunizierenden Zellen 397

136 Spezifische Kanaumlle erhoumlhen die Permeabilitaumlt einiger Membranen fuumlr Wasser 398

Zusammenfassung 399

Schluumlsselbegriffe 400

Aufgaben 401

14 Signaltransduktionswege 404Signaluumlbertragung beruht auf molekularen Schaltkreisen 405

141 Heterotrimere G-Proteine uumlbertragen Signale und kehren von selbst wieder in den Grundzustand zuruumlck 406Die Bindung eines Liganden an einen 7TM-Rezeptor fuumlhrt zur Aktivierung heterotrimerer G-Proteine 408Aktivierte G-Proteine binden an andere Prote-ine und uumlbertragen so das Signal 408Zyklisches AMP regt uumlber Aktivierung der Proteinkinase A die Phosphorylierung vieler Zielproteine an 409G-Proteine gehen durch Hydrolyse des GTP spontan wieder in den Ausgangszustand uumlber 410Einige 7TM-Rezeptoren aktivieren die Phos-phoinositidkaskade 411Das Calciumion ist ein weit verbreiteter Second Messenger 412Calciumionen aktivieren haumlufig das regulatori-sche Protein Calmodulin 413

Inhaltsverzeichnis

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXIX

142 Signalgebung durch Insulin An vielen Signaluumlbertragungsprozessen sind Phosphorylierungskaskaden beteiligt 415Der Insulinrezeptor ist ein Dimer das ein gebundenes Insulinmolekuumll umschlieszligt 415Nach der Bindung von Insulin kommt es zu ge-genseitiger Phosphorylierung und Aktivierung des Insulinrezeptors 416Die aktivierte Insulinrezeptorkinase loumlst eine Kinasekaskade aus 417Phosphatasen beenden das Insulinsignal 418

143 Signalgebung durch EGF Signaltransduktionssysteme sind staumlndig reaktionsbereit 419Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer 419Der EGF-Rezeptor wird an seinem carboxyter-minalen Ende phosphoryliert 421Die Signalgebung durch EGF aktiviert das kleine G-Protein Ras 421Aktiviertes Ras loumlst eine Proteinkinasekaskade aus 421Proteinphosphatasen und die intrinsische GTPase-Aktivitaumlt von Ras beenden die Signal-gebung durch EGF 422

144 Verschiedene Signaltransduktionswege enthalten immer wiederkehrende Elemente mit leichten Variationen 423

145 Defekte in Signaltransduktionswegen koumlnnen zu Krebs und anderen Krankheiten fuumlhren 424Mit monoklonalen Antikoumlrpern lassen sich Signaluumlbertragungswege in Tumoren hemmen 425Proteinkinaseinhibitoren koumlnnten wirksame Krebsmedikamente sein 425Cholera und Keuchhusten entstehen durch die veraumlnderte Aktivitaumlt von G-Proteinen 426

Zusammenfassung 426

Schluumlsselbegriffe 428

Aufgaben 428

15 Der Stoffwechsel Konzepte und Grundmuster 431

151 Der Stoffwechsel besteht aus vielen gekoppelten Reaktionen 432Der Stoffwechsel umfasst energieliefernde und energieerfordernde Reaktionen 432Eine thermodynamisch unguumlnstige Reaktion kann durch eine guumlnstige Reaktion angetrie-ben werden 433

152 ATP ist die universelle Waumlhrung der freien Enthalpie in biologischen Systemen 434Die Hydrolyse von ATP verlaumluft exergonisch 434Die ATP-Hydrolyse treibt den Metabolismus an indem sie das Gleichgewicht gekoppelter Reaktionen verschiebt 435Das hohe Phosphorylgruppenuumlbertragungs-potenzial von ATP resultiert aus strukturellen

Unterschieden zwischen ATP und seinen Hydrolyseprodukten 437Das Phosphorylgruppenuumlbertragungspoten-zial ist eine wichtige Form der Energieum-wandlung in der Zelle 438

153 Die Oxidation von Kohlenstoffverbindungen ist fuumlr die Zelle eine wichtige Energiequelle 439Verbindungen mit hohem Phosphorylgruppen uumlbertragungspotenzial koumlnnen die Kohlenstoffoxidation an die ATP-Synthese koppeln 439Ionengradienten uumlber einer Membran sind eine wichtige Form zellulaumlrer Energie die an die ATP-Synthese gekoppelt werden kann 440Die Energiegewinnung aus Nahrungsstoffen erfolgt in einem dreistufigen Prozess 441

154 Stoffwechselwege enthalten viele wiederkehrende Muster 442Aktivierte Carrier sind charakteristisch fuumlr den modularen Aufbau und die Wirtschaftlichkeit des Stoffwechsels 442Viele aktivierte Carrier leiten sich von Vitami-nen ab 445Schluumlsselreaktionen wiederholen sich im Stoff-wechsel 447Stoffwechselprozesse werden auf drei grundle-gende Arten reguliert 450Bestimmte Aspekte des Stoffwechsels koumlnnten sich aus einer RNA-Welt entwickelt haben 451

Zusammenfassung 452

Schluumlsselbegriffe 453

Aufgaben 454

16 Glykolyse und Gluconeogenese 456Glucose wird aus Kohlenhydraten der Nahrung hergestellt 457Glucose ist fuumlr die meisten Organismen ein wichtiger Brennstoff 457

161 Die Glykolyse ist in vielen Organismen ein energieumwandelnder Stoffwechselweg 458Die Hexokinase faumlngt Glucose in der Zelle ein und beginnt die Glykolyse 458Fructose-16-bisphosphat wird aus Glucose-6-phosphat gebildet 460Das C6-Kohlenhydrat wird in zwei C3-Frag-mente gespalten 461Mechanismus Die Triosephosphat-Isomerase gewinnt ein C3-Fragment zuruumlck 462Die Oxidation eines Aldehyds zu einer Saumlure treibt die Bildung einer Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspotenzial an 464Mechanismus Die Phosphorylierung ist durch ein Thioester-Zwischenprodukt an die Oxidation des Glycerinaldehyd-3-phosphats gekoppelt 465Die Bildung von ATP durch Uumlbertragung der Phosphorylgruppe von 13-Bisphosphoglycerat 466

Inhaltsverzeichnis

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXX

Ein weiteres ATP wird waumlhrend der Bildung von Pyruvat erzeugt 467Bei der Umwandlung von Glucose zu Pyruvat entstehen zwei Molekuumlle ATP 469NAD+ wird durch Abbau von Pyruvat regene-riert 470Gaumlrungen erzeugen in Abwesenheit von Sau-erstoff nutzbare Energie 472Die NAD+-Bindungsstelle ist bei vielen Dehyd-rogenasen sehr aumlhnlich 472Fructose und Galactose werden in Zwischen-produkte der Glykolyse umgewandelt 472Viele Erwachsene vertragen keine Milch weil ihnen die Lactase fehlt 475Galactose ist stark toxisch wenn die Trans-ferase fehlt 475

162 Die Glykolyse wird streng kontrolliert 476Im Muskel wird die Glykolyse reguliert um den ATP-Bedarf zu decken 476Die Regulation der Glykolyse in der Leber spie-gelt die biochemische Vielseitigkeit der Leber wieder 479Eine Familie von Transportproteinen ermoumlg-licht es der Glucose in tierische Zellen zu gelangen oder sie zu verlassen 481Krebs und Ausdauertraining beeinflussen die Glykolyse in aumlhnlicher Weise 482

163 Glucose laumlsst sich aus Molekuumllen die keine Kohlenhydrate sind synthetisieren 483Die Gluconeogenese ist keine Umkehr der Glykolyse 485Die Umwandlung von Pyruvat in Phosphoenol-pyruvat beginnt mit der Bildung von Oxalacetat 486Oxalacetat wird in das Cytoplasma einge-schleust und in Phosphoenolpyruvat umge-wandelt 487Die Umwandlung von Fructose-16-bisphos-phat in Fructose-6-phosphat und Orthophos-phat ist ein irreversibler Schritt 488Die Bildung freier Glucose ist ein wichtiger Kontrollpunkt 488Sechs Phosphorylgruppen mit hohem Uumlbertra-gungspotenzial muumlssen fuumlr die Synthese von Glucose aus Pyruvat aufgewendet werden 489

164 Gluconeogenese und Glykolyse werden reziprok reguliert 490Die Energieladung entscheidet ob Glykolyse oder Gluconeogenese staumlrker aktiviert wird 490Das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber reagiert emp-findlich auf die Blutglucosekonzentration 491Substratzyklen verstaumlrken Stoffwechselsignale und erzeugen Waumlrme 493Die bei der Muskelkontraktion entstehenden Lactat- und Alaninmolekuumlle werden von ande-ren Organen verwendet 494Glykolyse und Gluconeogenese sind durch die Evolution miteinander verbunden 495

Zusammenfassung 496

Schluumlsselbegriffe 497

Aufgaben 498

17 Der Citratzyklus 501Der Citratzyklus liefert energiereiche Elektro-nen 502

171 Die Pyruvat-Dehydrogenase verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus 503Mechanismus Die Synthese von Acetyl-Coen-zym A aus Pyruvat erfordert drei Enzyme und fuumlnf Coenzyme 504Durch flexible Bindungen kann sich das Liponamid zwischen verschiedenen Zentren bewegen 506

172 Der Citratzyklus oxidiert Einheiten aus zwei Kohlenstoffatomen 508Die Citrat-Synthase bildet Citrat aus Oxalacetat und Acetyl-Coenzym A 508Mechanismus Der Mechanismus der Citrat-Synthase verhindert unerwuumlnschte Reaktionen 508Citrat wird zu Isocitrat isomerisiert 510Isocitrat wird durch Oxidation und Decarboxy-lierung in α-Ketoglutarat uumlberfuumlhrt 511Succinyl-CoA entsteht durch oxidative Decar-boxylierung von α-Ketoglutarat 511Aus Succinyl-CoA geht eine Verbindung mit hohem Phosphorylgruppenuumlbertragungspo-tenzial hervor 512Mechanismus Die Succinyl-CoA-Synthetase wandelt verschiedene Formen biochemischer Energie ineinander um 512Oxalacetat wird durch Oxidation von Succinat regeneriert 513Im Citratzyklus entstehen Elektronen mit einem hohen Uumlbertragungspotenzial ATP und CO2 515

173 Der Eintritt in den Citratzyklus und sein Stoffumsatz werden kontrolliert 517Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird allosterisch und durch reversible Phosphorylie-rung reguliert 517Der Citratzyklus wird an verschiedenen Stellen kontrolliert 518

174 Der Citratzyklus liefert zahlreiche Biosynthesevorstufen 520Der Citratzyklus muss rasch wieder aufgefuumlllt werden 520Die Entgleisung des Pyruvatstoffwechsels ist die Ursache von Beriberi sowie von Quecksil-ber- und Arsenvergiftungen 521Der Citratzyklus koumlnnte sich aus zuvor beste-henden Stoffwechselwegen entwickelt haben 522

175 Der Glyoxylatzyklus ermoumlglicht es Pflanzen und Bakterien mit Acetat zu wachsen 523

Zusammenfassung 524

Schluumlsselbegriffe 525

Aufgaben 525

Inhaltsverzeichnis

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXI

18 Die oxidative Phosphorylierung 528

181 Die oxidative Phosphorylierung findet bei Eukaryoten in den Mitochondrien statt 529Mitochondrien sind von einer Doppelmemb-ran umschlossen 529Mitochondrien sind das Resultat eines endo-symbiotischen Ereignisses 530

182 Die oxidative Phosphorylierung haumlngt vom Elektronentransfer ab 532Das Elektronenuumlbertragungspotenzial eines Elektrons wird quantitativ als Redoxpotenzial gemessen 532Eine Potenzialdifferenz von 114 V zwischen NADH und O2 treibt die Elektronentransport-kette an und beguumlnstigt die Ausbildung eines Protonengradienten 534

183 Die Atmungskette besteht aus vier Komplexen drei Protonenpumpen und einer direkten Verbindung zum Citratzyklus 535Die Elektronen des NADH treten mit ihrem hohem Potenzial uumlber die NADH-Q-Oxidore-duktase in die Atmungskette ein 537Uumlber Ubichinol treten Elektronen vom FADH2 der Flavoproteine in die Atmungskette ein 538Die Elektronen flieszligen vom Ubichinol uumlber die Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase zum Cyto-chrom c 539Der Q-Zyklus leitet Elektronen vom Zwei-Elek-tronen-Transporter auf einen Ein-Elektronen-Transporter um und pumpt Protonen 540Die Cytochrom-c-Oxidase katalysiert die Re-duktion von molekularem Sauerstoff zu Wasser 541Das Superoxidradikal und andere toxische Derivate des O2 werden durch Schutzenzyme abgefangen 544Elektronen koumlnnen zwischen Gruppen uumlbertra-gen werden die nicht in Kontakt stehen 546Die Konformation des Cytochrom c blieb im Wesentlichen mehr als eine Milliarde Jahre lang konstant 547

184 Ein Protonengradient treibt die ATP-Synthese an 548Die ATP-Synthase besteht aus einer protonen-leitenden und einer katalytischen Einheit 549Der Protonenfluss durch die ATP-Synthase fuumlhrt zur Freisetzung von fest gebundenem ATP der Mechanismus des Bindungswechsels 550Die Rotationskatalyse ist der kleinste moleku-lare Motor der Welt 551Der Protonenfluss rund um den c-Ring treibt die ATP-Synthese an 552ATP-Synthase und G-Proteine besitzen meh-rere gemeinsame Eigenschaften 554

185 Viele Shuttlesysteme ermoumlglichen den Transport durch mitochondriale Membranen 555Die Elektronen des cytoplasmatischen NADH gelangen durch Shuttlesysteme in die Mito-chondrien 555

Der Eintritt von ADP in die Mitochondrien ist mit dem Austritt von ATP durch eine ATP-ADP-Translokase gekoppelt 556Die mitochondrialen Transporter fuumlr Meta-boliten haben ein gemeinsames dreiteiliges Strukturmotiv 557

186 Die Regulation der oxidativen Phosphorylierung wird hauptsaumlchlich durch den ATP-Bedarf bestimmt 558Die vollstaumlndige Oxidation der Glucose ergibt etwa 30 ATP 558Die Geschwindigkeit der oxidativen Phospho-rylierung wird durch den ATP-Bedarf bestimmt 559Eine regulierte Entkopplung erzeugt Waumlrme 560Die oxidative Phosphorylierung kann an vielen Stellen gehemmt werden 562Mitochondrienkrankheiten werden entdeckt 563Mitochondrien spielen bei der Apoptose eine Schluumlsselrolle 563Energieuumlbertragung durch Protonengradien-ten ein zentrales Prinzip der Bioenergetik 563

Zusammenfassung 564

Schluumlsselbegriffe 566

Aufgaben 566

19 Die Lichtreaktionen der Photosynthese 569Die Photosynthese wandelt Lichtenergie in chemische Energie um 570

191 Die Photosynthese findet in den Chloroplasten statt 571Die Primaumlrprozesse der Photosynthese laufen in den Thylakoidmembranen ab 571Chloroplasten entstanden durch ein endosym-biotisches Ereignis 572

192 Die Lichtabsorption durch Chlorophyll fuumlhrt zu einem Elektronentransfer 573Ein spezielles Paar von Chlorophyllen fuumlhrt zur Ladungstrennung 574Ein zyklischer Elektronenfluss reduziert das Cytochrom des Reaktionszentrums 576

193 In der sauerstoffproduzierenden Photosynthese erzeugen zwei Photosysteme einen Protonengradienten und NADPH 576Das Photosystem II uumlbertraumlgt Elektronen von Wasser auf Plastochinon und erzeugt einen Protonengradienten 577Das Cytochrom bf verbindet Photosystem II mit Photosystem I 579Das Photosystem I verwendet Licht zur Erzeu-gung von Ferredoxin einem starken Redukti-onsmittel 580Die Ferredoxin-NADP+-Reduktase uumlberfuumlhrt NADP+ in NADPH 580

194 Ein Protonengradient uumlber die Thylakoidmembran treibt die ATP-Synthese an 581

Inhaltsverzeichnis

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXII

Die ATP-Synthasen von Chloroplasten Mito-chondrien und Prokaryoten sind einander sehr aumlhnlich 582Ein zyklischer Elektronenfluss durch das Photo-system I fuumlhrt zur Produktion von ATP anstelle von NADPH 583Die Absorption von acht Photonen erzeugt ein O2 zwei NADPH und drei ATP-Molekuumlle 584

195 Zusaumltzliche Pigmente leiten Energie zu den Reaktionszentren 585Die Uumlbertragung von Resonanzenergie erlaubt die Weiterleitung der Energie vom urspruumlngli-chen Absorptionsort zum Reaktionszentrum 585Lichtsammelkomplexe enthalten zusaumltzliche Chlorophylle und Carotinoide 585Die Komponenten der Photosynthese sind hochorganisiert angeordnet 587Viele Herbizide hemmen die Lichtreaktionen der Photosynthese 588

196 Die Faumlhigkeit Licht in chemische Energie umzuwandeln ist alt 588

Zusammenfassung 589

Schluumlsselbegriffe 590

Aufgaben 590

20 Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphatweg 592

201 Der Calvin-Zyklus synthetisiert Hexosen aus Kohlendioxid und Wasser 593CO2 reagiert mit Ribulose-15-bisphosphat unter Bildung von zwei Molekuumllen 3-Phospho-glycerat 594Die Aktivitaumlt der Rubisco haumlngt von Magne-sium und Carbamat ab 594Katalytische Unvollkommenheit Die Rubisco katalysiert auch eine verschwenderische Oxy-genasereaktion 596Hexosephosphate werden aus Phosphogly-cerat gebildet und Ribulose-15-bisphosphat wird regeneriert 597Drei ATP- und zwei NADPH-Molekuumlle werden verbraucht um CO2 auf die Energiestufe einer Hexose zu uumlberfuumlhren 600Staumlrke und Saccharose sind die wichtigsten Kohlenhydratspeicher der Pflanzen 600

202 Die Aktivitaumlt des Calvin-Zyklus haumlngt von den Umweltbedingungen ab 601Die Rubisco wird durch lichtgetriebene Veraumln-derungen der Protonen- und Magnesiumio-nenkonzentration aktiviert 601Thioredoxin spielt eine Schluumlsselrolle bei der Regulation des Calvin-Zyklus 601Der C4-Weg tropischer Pflanzen beschleunigt die Photosynthese durch Anreicherung von CO2 602Der Crassulaceen-Saumlurestoffwechsel erlaubt ein Wachstum in trockenen Oumlkosystemen 603

203 Der Pentosephosphatweg erzeugt NADPH und C5-Kohlenhydrate 604

Bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat in Ribulose-5-phosphat werden zwei NADPH erzeugt 604Pentosephosphatweg und Glykolyse sind uumlber die Transketolase und die Transaldolase mitein-ander verbunden 604Mechanismus Transketolase und Transaldolase stabilisieren carbanionische Zwischenprodukte uumlber verschiedene Mechanismen 608

204 Der Stoffwechsel von Glucose-6-phosphat im Pentosephosphatweg ist mit der Glykolyse koordiniert 610Der NADP+-Spiegel kontrolliert die Geschwin-digkeit des Pentosephosphatweges 610Die Verwertung von Glucose-6-phosphat haumlngt vom Bedarf an NADPH Ribose-5-phos-phat und ATP ab 610Der Calvin-Zyklus und der Pentosephosphat-weg sind Spiegelbilder 612

205 Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase spielt eine Schluumlsselrolle beim Schutz vor reaktiven Sauerstoffverbindungen 613Ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehy-drogenase ruft eine arzneimittelinduzierte haumlmolytische Anaumlmie hervor 613Ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Man-gel verleiht in einigen Faumlllen einen evolutionauml-ren Vorteil 614

Zusammenfassung 615

Schluumlsselbegriffe 616

Aufgaben 616

21 Der Glykogenstoff wechsel 619Der Glykogenstoffwechsel wird durch die Freisetzung und das Speichern von Glucose reguliert 620

211 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme 621Die Phosphorylase katalysiert die phosphoro-lytische Spaltung des Glykogens zu Glucose-1-phosphat 621Mechanismus Pyridoxalphosphat ist an der phosphorolytischen Spaltung des Glykogens beteiligt 622Ein debranching enzyme ist ebenfalls fuumlr den Glykogenabbau notwendig 624Die Glucosephosphat-Mutase wandelt Glucose-1-phosphat in Glucose-6-phosphat um 625Die Leber enthaumllt Glucose-6-phosphatase ein hydrolytisches Enzym das der Muskulatur fehlt 626

212 Die Phosphorylase wird durch allosterische Wechselwirkungen und reversible Phosphorylierung reguliert 626Die Muskelphosphorylase wird uumlber die intra-zellulaumlre Energieladung reguliert 626Die Leberphosphorylase erzeugt Glucose zum Nutzen anderer Gewebe 627

Inhaltsverzeichnis

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXIII

Die Phosphorylasekinase wird durch Phospho-rylierung und Calciumionen aktiviert 629

213 Adrenalin und Glucagon signalisieren den Bedarf Glykogen abzubauen 630G-Proteine uumlbertragen das Signal fuumlr den Beginn des Glykogenabbaus 630Der Glykogenabbau muss falls erforderlich rasch gestoppt werden koumlnnen 632Mit der Evolution der Glykogen-Phosphorylase wurde die Regulation des Enzyms immer wei-ter verfeinert 632

214 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut 632UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glu-cose 633Die Glykogen-Synthase katalysiert die Uumlber-tragung von Glucose aus der UDP-Glucose auf eine wachsende Kette 633Ein Verzweigungsenzym (branching enzyme) bildet α-16-Bindungen 634Die Glykogen-Synthase ist das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogensynthese 635Glykogen ist eine effiziente Speicherform der Glucose 635

215 Glykogenabbau und -synthese werden reziprok reguliert 636Die Proteinphosphatase 1 kehrt die regulato-rischen Effekte der Kinasen auf den Glykogen-stoffwechsel um 636Insulin stimuliert die Glykogensynthese indem es die Glykogen-Synthase-Kinase inaktiviert 638Der Glykogenstoffwechsel in der Leber regu-liert den Blutglucosespiegel 639Glykogenspeicherkrankheiten kann man bio-chemisch verstehen 640

Zusammenfassung 641

Schluumlsselbegriffe 643

Aufgaben 643

22 Der Fettsaumlurestoff wechsel 645Die chemischen Reaktionen beim Abbau und bei der Synthese von Fettsaumluren verlaufen spiegelbildlich zueinander 646

221 Triacylglycerine stellen hochkonzentrierte Energiespeicher dar 647Lipide aus der Nahrung werden von Pankreas-Lipasen verdaut 648Nahrungsfette werden in Chylomikronen transportiert 648

222 Um Fettsaumluren als Brennstoff nutzen zu koumlnnen sind drei Verarbeitungsschritte erforderlich 649Triacylglycerine werden durch hormonstimu-lierte Lipasen hydrolysiert 649Vor der Oxidation werden Fettsaumluren an Coen-zym A gebunden 651Carnitin transportiert langkettige aktivierte Fettsaumluren in die mitochondriale Matrix 652

In jeder Runde der Fettsaumlureoxidation werden Acetyl-CoA NADH und FADH2 erzeugt 653Die vollstaumlndige Oxidation von Palmitat liefert 106 Molekuumlle ATP 654

223 Fuumlr den Abbau ungesaumlttigter und ungeradzahliger Fettsaumluren sind zusaumltzliche Schritte erforderlich 655Zur Oxidation ungesaumlttigter Fett-saumluren sind eine Isomerase und eine Reduktase erforderlich 655Ungeradzahlige Fettsaumluren liefern im letzten Thiolyseschritt Propionyl-Coenzym A 656Vitamin B12 enthaumllt einen Corrinring und ein Cobaltatom 657Mechanismus Methylmalonyl-CoA-Mutase ka-talysiert eine Umlagerung durch die Succinyl-CoA gebildet wird 658Fettsaumluren werden auch in Peroxisomen oxi-diert 660Wenn der Fettabbau vorherrscht entstehen Ketonkoumlrper aus Acetyl-CoA 660In einigen Geweben sind Ketonkoumlrper der Hauptbrennstoff 661Tiere koumlnnen Fettsaumluren nicht in Glucose umwandeln 663

224 Fettsaumluren werden durch die Fettsaumlure-Synthase gebildet 664Synthese und Abbau von Fettsaumluren erfolgen auf unterschiedlichen Wegen 664Die Schrittmacherreaktion der Fettsaumluresyn-these ist die Bildung von Malonyl-CoA 665Die Zwischenprodukte der Fettsaumluresynthese sind an ein Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebun-den 665Die Fettsaumluresynthese besteht aus einer Abfolge von Kondensations- Reduktions- Dehydratisierungs- und Reduktionsreaktionen 666Bei Tieren werden Fettsaumluren von einem multi-funktionellen Enzymkomplex synthetisiert 667Zur Synthese von Palmitat sind 8 Molekuumlle Acetyl-CoA 14 Molekuumlle NADPH und 7 Mole-kuumlle ATP erforderlich 669Citrat transportiert Acetylgruppen zur Fett-saumluresynthese aus den Mitochondrien in das Cytoplasma 670Das NADPH fuumlr die Fettsaumluresynthese stammt aus mehreren Quellen 670Inhibitoren der Fettsaumlure-Synthase koumlnnen nuumltzliche Medikamente sein 671

225 Zusaumltzliche Enzyme verlaumlngern die Fettsaumluren und fuumlhren Doppelbindungen ein 672Membrangebundene Enzyme erzeugen unge-saumlttigte Fettsaumluren 672Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesaumlttigten Fettsaumluren ab 673

226 Die Acetyl-CoA-Carboxylase spielt eine Schluumlsselrolle bei der Kontrolle des Fettsaumlurestoffwechsels 674Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch die Bedin-gungen in der Zelle reguliert 674

Inhaltsverzeichnis

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXIV

Acetyl-CoA-Carboxylase wird durch verschie-dene Hormone reguliert 675

Zusammenfassung 676

Schluumlsselbegriffe 678

Aufgaben 678

23 Proteinumsatz und Aminosaumlurekatabolismus 681

231 Proteine werden zu Aminosaumluren abgebaut 682Die Verdauung von Proteinen aus der Nahrung beginnt im Magen und wird im Darm abge-schlossen 682Der Abbau zellulaumlrer Proteine erfolgt mit unterschiedlicher Geschwindigkeit 682

232 Der Proteinumsatz unterliegt einer strengen Regulation 683Ubiquitin markiert Proteine fuumlr den Abbau 683Das Proteasom spaltet ubiquitinmarkierte Proteine 685Bei Prokaryoten gibt es Gegenstuumlcke zum Ubiquitinweg und zum Proteasom 686Der Proteinabbau kann zur Regulation biologi-scher Funktionen dienen 688

233 Der erste Schritt beim Aminosaumlureabbau ist die Abspaltung von Stickstoff 689α-Aminogruppen werden durch oxidative Des-aminierung von Glutamat in Ammoniumionen uumlberfuumlhrt 689Mechanismus In Aminotransferasen bildet Pyridoxalphosphat Schiff-Basen als Zwischen-produkt 690Die Aspartat-Aminotransferase ist eine arche-typische pyridoxalabhaumlngige Transaminase 692Pyridoxalphosphatenzyme katalysieren ein breites Spektrum an Reaktionen 693Serin und Threonin koumlnnen direkt desaminiert werden 694Periphere Gewebe transportieren Stickstoff zur Leber 694

234 Ammoniumionen werden bei den meisten terrestrischen Wirbeltieren in Harnstoff umgewandelt 695Der Harnstoffzyklus beginnt mit der Bildung von Carbamoylphosphat 695Der Harnstoffzyklus ist mit der Gluconeoge-nese verbunden 697Die Enzyme des Harnstoffzyklus sind evoluti-onaumlr mit den Enzymen anderer Stoffwechsel-wege verbunden 698Ererbte Defekte des Harnstoffzyklus verur-sachen Hyperammonaumlmie und koumlnnen zu Gehirnschaumldigungen fuumlhren 698Uumlberschuumlssiger Stickstoff kann nicht nur in Form von Harnstoff entsorgt werden 699

235 Kohlenstoffatome aus dem Aminosaumlureabbau tauchen in wichtigen Stoffwechselzwischenprodukten auf 700Pyruvat bildet fuumlr eine Reihe von Aminosaumluren eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 700

Oxalacetat bildet fuumlr Aspartat und Asparagin eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702α-Ketoglutarat bildet fuumlr Aminosaumluren mit fuumlnf Kohlenstoffatomen eine Eintrittsstelle in den Stoffwechsel 702Succinyl-CoA ist eine Eintrittsstelle fuumlr einige unpolare Aminosaumluren 703Der Abbau von Methionin erfordert die Bildung von S-Adenosylmethionin einem entscheidenden Methylgruppendonator 703Aus den Aminosaumluren mit verzweigten Seiten-ketten entstehen Acetyl-CoA Acetacetat oder Propionyl-CoA 703Fuumlr den Abbau aromatischer Aminosaumluren sind Oxygenasen erforderlich 705

236 Angeborene Stoffwechseldefekte koumlnnen den Abbau von Aminosaumluren stoumlren 707

Zusammenfassung 709

Schluumlsselbegriffe 710

Aufgaben 710

24 Biosynthese der Aminosaumluren 714Die Synthese von Aminosaumluren erfordert Loumlsungen fuumlr drei grundlegende biochemische Probleme 715

241 Stickstofffixierung Mikroorganismen koumlnnen atmosphaumlrischen Stickstoff mithilfe von ATP und einem hoch wirksamen Reduktionsmittel in Ammoniak umwandeln 715Der Eisen-Molybdaumln-Cofaktor der Nitrogenase bindet und reduziert atmosphaumlrischen Stick-stoff 717Das Ammoniumion wird uumlber Glutamat und Glutamin in Aminosaumluren aufgenommen 718

242 Aminosaumluren entstehen aus Zwischenprodukten des Citratzyklus und anderer wichtiger Stoffwechselwege 720Der Mensch kann einige Aminosaumluren selbst synthetisieren andere muss er mit der Nah-rung aufnehmen 720Aspartat Alanin und Glutamat werden durch Addition einer Aminogruppe an eine α-Ketosaumlure gebildet 721Die Chiralitaumlt aller Aminosaumluren wird durch einen gemeinsamen Schritt festgelegt 722Fuumlr die Bildung von Asparagin aus Aspartat ist ein adenyliertes Zwischenprodukt erforderlich 722Glutamat ist die Vorstufe von Glutamin Prolin und Arginin 7233-Phosphoglycerat ist die Vorstufe von Serin Cystein und Glycin 724Tetrahydrofolat uumlbertraumlgt aktivierte Ein-Kohlenstoff-(C1-)Einheiten verschiedener Oxidationsstufen 724S-Adenosylmethionin ist der wichtigste Me-thylgruppendonator 726Cystein wird aus Serin und Homocystein syn-thetisiert 728

Inhaltsverzeichnis

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXV

Hohe Konzentrationen an Homocystein gehen mit Gefaumlszligerkrankungen einher 728Shikimat und Chorismat sind Zwischen-produkte bei der Biosynthese aromatischer Aminosaumluren 729Die Tryptophan-Synthase verdeutlicht das Prinzip der Substratkanalisierung bei der enzy-matischen Katalyse 732

243 Die Aminosaumlurebiosynthese wird durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 732Fuumlr verzweigte Stoffwechselwege ist eine ausgekluumlgelte Regulation erforderlich 733Die Aktivitaumlt der Glutamin-Synthetase wird durch eine Enzymkaskade moduliert 734

244 Aminosaumluren sind die Vorstufen einer groszligen Zahl von Biomolekuumllen 735Glutathion ein γ-Glutamylpeptid dient als Sulfhydrylpuffer und Antioxidans 736Stickstoffmonoxid ein kurzlebiges Signalmole-kuumll entsteht aus Arginin 737Porphyrine werden aus Glycin und Succinyl-Coenzym A synthetisiert 737Porphyrine akkumulieren bei einigen erblichen Defekten des Porphyrinmetabolismus 739

Zusammenfassung 740

Schluumlsselbegriffe 742

Aufgaben 742

25 Biosynthese der Nucleotide 744Nucleotide koumlnnen durch de novo-Synthese oder uumlber Recyclingwege (salvage pathways) entstehen 745

251 Der Pyrimidinring wird de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen 746Hydrogencarbonat und andere sauerstoffhal-tige Kohlenstoffverbindungen werden durch Phosphorylierung aktiviert 746Die Seitenkette des Glutamins kann zur Erzeu-gung von Ammoniak hydrolysiert werden 747Zwischenprodukte erreichen die aktiven Zent-ren durch einen Kanal 747Orotat uumlbernimmt eine Ribosephosphateinheit aus dem PRPP unter Bildung eines Pyrimidin-nucleotids das dann in Uridylat uumlbergeht 748Nucleotidmono- di- und -triphosphate sind ineinander umwandelbar 749CTP wird durch Aminierung von UTP gebildet 749Recyclingwege gewinnen Pyrimidinbasen zuruumlck 750

252 Purinbasen koumlnnen de novo synthetisiert oder mithilfe von Recyclingwegen zuruumlckgewonnen werden 750Das Purinringsystem wird am Ribosephosphat zusammengesetzt 750Der Aufbau des Purinringes verlaumluft uumlber auf-einanderfolgende Aktivierungen durch Phos-phorylierung und anschlieszligende Substitution 751 AMP und GMP entstehen aus IMP 753

Enyzme der Purinsynthese sind in vivo mitein-ander assoziiert 753Recycling spart intrazellulaumlre Energie 755

253 Eine Radikalreaktion reduziert Ribonucleotide zu Desoxyribonucleotiden 755Mechanismus Ein Tyrosylradikal ist entschei-dend fuumlr den Wirkungsmechanismus der Ribonucleotid-Reduktase 755Andere Ribonucleotid-Reduktasen nutzen an-dere stabile Radikale und keine Tyrosylradikale 758Thymidylat entsteht durch Methylierung von Desoxyuridylat 758Die Dihydrofolat-Reduktase katalysiert die Regeneration von Tetrahydrofolat einem Uumlber-traumlger von C1-Einheiten 759Einige wertvolle Medikamente fuumlr die Chemo-therapie von Krebserkrankungen blockieren die Synthese des Thymidylats 759

254 Entscheidende Schritte der Nucleotidbiosynthese werden durch Ruumlckkopplungshemmung reguliert 761Die Pyrimidinbiosynthese wird durch die Aspartat-Transcarbamoylase reguliert 761Die Synthese der Purinnucleotide wird an meh-reren Stellen durch Ruumlckkopplungshemmung kontrolliert 761Die Desoxyribonucleotidsynthese wird durch die Regulation der Ribonucleotid-Reduktase kontrolliert 762

255 Stoumlrungen im Nucleotidstoffwechsel koumlnnen zu pathologischen Prozessen fuumlhren 763Ein Verlust der Adenosin-Desaminase-Aktivitaumlt fuumlhrt zu einem schweren kombinierten Im-mundefekt 763Gicht wird durch hohe Uratspiegel im Serum induziert 764Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist eine dramati-sche Folge von Mutationen in einem Recyclin-genzym 765Ein Folsaumluremangel foumlrdert Geburtsdefekte wie Spina bifida 765

Zusammenfassung 765

Schluumlsselbegriffe 767

Aufgaben 767

26 Biosynthese der Membranlipide und Steroide 769

261 Phosphatidat ist ein gemeinsames Zwischenprodukt bei der Synthese von Phospholipiden und Triacylglycerinen 770Die Synthese der Phospholipide erfordert die Bildung eines aktivierten Zwischenprodukts 771Sphingolipide entstehen aus Ceramid 773Ganglioside sind kohlenhydratreiche Sphingo-lipide die saure Zucker enthalten 775Sphingolipide vermitteln die vielfaumlltige Struk-tur und Funktion von Lipiden 775

Inhaltsverzeichnis

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXVI

Atemnotsyndrom und Tay-Sachs-Krankheit sind Folge einer Stoumlrung im Lipidstoffwechsel 775Die Phosphatidsaumlure-Phosphatase ist ein Schluumlsselenzym fuumlr die Regulation des Lipid-stoffwechsels 776

262 Cholesterin wird in drei Schritten aus Acetyl-Coenzym A synthetisiert 777Die Synthese von Cholesterin beginnt mit der Erzeugung von Mevalonat das zu Isopentenyl-pyrophosphat aktiviert wird 777Squalen (C30) wird aus sechs Molekuumllen Isopen-tenylpyrophosphat (C5) synthetisiert 778Squalen zyklisiert zu Cholesterin 780

263 Die komplexe Regulation der Cholesterinbiosynthese erfolgt auf mehreren Ebenen 781Lipoproteine transportieren Cholesterin und Triacylglycerine durch den Koumlrper 783Die Konzentrationen bestimmter Lipoproteine im Blut koumlnnen bei der Diagnose hilfreich sein 784Lipoproteine mit geringer Dichte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Choleste-rinstoffwechsels 785Das Fehlen des LDL-Rezeptors fuumlhrt zu Hyper-cholesterinaumlmie und Atherosklerose 786Mutationen im LDL-Rezeptor verhindern die Freisetzung des LDL und fuumlhren zu einem Abbau des Rezeptors 787HDL scheint vor Atherosklerose zu schuumltzen 788Die klinische Behandlung des Cholesterin-spiegels laumlsst sich auf biochemischer Ebene nachvollziehen 789

264 Zu den wichtigen Derivaten des Cholesterins gehoumlren die Gallensalze und die Steroidhormone 790Buchstaben bezeichnen die Steroidringe und Ziffern die Kohlenstoffatome 791Steroide werden durch Cytochrom-P450-Mono-oxygenasen hydroxyliert die NADPH und O2 verwenden 792Das Cytochrom-P450-System ist weit verbreitet und uumlbt eine Schutzfunktion aus 792Pregnenolon eine Vorstufe fuumlr zahlreiche an-dere Steroide entsteht durch Abspaltung einer Seitenkette aus Cholesterin 793Die Synthese des Progesterons und der Corti-costeroide aus Pregnenolon 794Die Synthese der Androgene und Oumlstrogene aus Pregnenolon 795Durch die ringoumlffnende Wirkung von Licht entsteht aus Cholesterin Vitamin D 795

Zusammenfassung 797

Schluumlsselbegriffe 798

Aufgaben 799

27 Koordination des Stoffwechsels 801

271 Die kalorische Homoumlostase ist ein Weg zur Regulation des Koumlrpergewichts 802

272 Bei der kalorischen Homoumlostase spielt das Gehirn eine Schluumlsselrolle 804Signale aus dem Magendarmtrakt rufen ein Saumlttigungsgefuumlhl hervor 805Leptin und Insulin regulieren langfristig die kalorische Homoumlostase 806Leptin ist eines von zahlreichen Hormonen die vom Fettgewebe sezerniert werden 806Leptinresistenz kann zur Entwicklung einer Adipositas beitragen 807Gegen Adipositas hilft eine Diaumlt 808

273 Diabetes ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung die haumlufig von Adipositas verursacht wird 809In der Muskulatur setzt Insulin einen komple-xen Signaltransduktionsweg in Gang 810Einem Typ-II-Diabetes geht haumlufig das metabo-lische Syndrom voraus 811Uumlberschuumlssige Fettsaumluren in der Muskulatur beeinflussen den Stoffwechsel 812Eine Insulinresistenz der Muskulatur beguumlns-tigt eine Stoumlrung im Pankreas 812Stoffwechselentgleisungen die mit Typ-I-Diabetes einhergehen beruhen auf einem In-sulinmangel und einem Glucagonuumlberschuss 814

274 Sport beeinflusst die in den Zellen ablaufenden biochemischen Vorgaumlnge positiv 815Muskelaktivitaumlt stimuliert die Biogenese von Mitochondrien 815Die Auswahl der Energiequelle waumlhrend der Muskelarbeit wird durch Intensitaumlt und Dauer der Aktivitaumlt bestimmt 816

275 Nahrungsaufnahme und Hungern bewirken Aumlnderungen des Stoffwechsels 818Der Hunger-Saumlttigungs-Zyklus ist eine physio-logische Reaktion auf Hunger 818Stoffwechselanpassungen minimieren bei langen Hungerperioden den Proteinabbau 820

276 Ethanol veraumlndert den Energiestoffwechsel der Leber 822Der Ethanolabbau fuumlhrt zu einem Uumlberschuss an NADH 822Uumlbermaumlszligiger Alkoholkonsum fuumlhrt zu Stoumlrun-gen des Vitaminstoffwechsels 823

Zusammenfassung 825

Schluumlsselbegriffe 826

Aufgaben 827

28 Replikation Rekombination und Reparatur von DNA 829

281 Die DNA-Replikation erfolgt durch die Polymerisation von Desoxynucleosidtriphosphaten entlang einer Matrize 830DNA-Polymerasen benoumltigen eine Matrize und einen Primer 830

Inhaltsverzeichnis

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXVII

Alle DNA-Polymerasen haben gemeinsame Strukturmerkmale 831An der Polymerasereaktion sind zwei gebun-dene Metallionen beteiligt 831Die komplementaumlren Formen der Basen bewir-ken die Spezifitaumlt der Replikation 832Ein RNA-Primer wird von der Primase synthe-tisiert und ermoumlglicht den Start der DNA-Synthese 833Ein Strang der DNA wird kontinuierlich synthe-tisiert der andere entsteht in Fragmenten 833Die DNA-Ligase verknuumlpft DNA-Enden in Dop-pelstrangregionen 834Die Trennung der DNA-Straumlnge erfordert spezi-fische Helikasen und die Hydrolyse von ATP 835

282 Entwindung und Superspiralisierung der DNA werden durch Topoisomerasen gesteuert 836Die Verwindungszahl der DNA ist eine topolo-gische Eigenschaft und bestimmt das Ausmaszlig der Superspiralisierung 836Topoisomerasen bereiten die Doppelhelix auf die Entwindung vor 838Typ-I-Topoisomerasen katalysieren die Ent-spannung superspiralisierter Strukturen 839Typ-II-Topoisomerasen erzeugen negative Superspiralen durch Kopplung an die ATP-Hydrolyse 840

283 Die DNA-Replikation erfolgt genau koordiniert 842Die DNA-Replikation erfordert hochprozessive Polymerasen 842Leit- und Folgestrang werden koordiniert synthetisiert 843Bei Escherichia coli beginnt die DNA-Replika-tion an einer einzigen Stelle 845Bei Eukaryoten beginnt die DNA-Synthese an mehreren Stellen 845Telomere sind besondere Strukturen an den Enden linearer Chromosomen 847Telomere werden von der Telomerase repli-ziert einer spezialisierten Polymerase die ihre eigene RNA-Matrize mitbringt 847

284 Viele Arten von DNA-Schaumlden koumlnnen repariert werden 848Bei der DNA-Replikation kann es zu Fehlern kommen 848Basen koumlnnen durch oxidierende oder auch alkylierende Agenzien und durch Licht beschauml-digt werden 849DNA-Schaumlden koumlnnen auf verschiedene Weise erkannt und repariert werden 850Da DNA Thymin anstelle von Uracil enthaumllt ist die Reparatur von desaminiertem Cytosin moumlglich 852Manche genetisch bedingten Erkrankungen entstehen durch die Vermehrung von Wieder-holungseinheiten aus drei Nucleotiden 853Viele Krebsarten entstehen durch fehlerhafte DNA-Reparatur 853

Viele potenzielle Karzinogene lassen sich auf-grund ihrer mutagenen Wirkung auf Bakterien nachweisen 854

285 Die DNA-Rekombination spielt bei der Replikation Reparatur und anderen Reaktionen der DNA eine wichtige Rolle 855RecA kann die Rekombination in Gang setzen indem es eine Stranginvasion bewirkt 856Bei einigen Rekombinationsreaktionen bilden sich voruumlbergehend Holliday-Strukturen 856

Zusammenfassung 857

Schluumlsselbegriffe 859

Aufgaben 860

29 Synthese und Pro zessierung von RNA 862Die RNA-Synthese umfasst drei Phasen Initia-tion Elongation Termination 863

291 Die RNA-Polymerasen katalysieren die Transkription 864RNA-Ketten beginnen de novo und wachsen in 5ʹ 3ʹ-Richtung 865RNA-Polymerasen bewegen sich ruumlckwaumlrts und korrigieren Fehler 867Die RNA-Polymerase bindet an Promotor-stellen auf der DNA-Matrize und setzt so die Transkription in Gang 867Die s-Untereinheiten der RNA-Polymerase erkennen Promotorstellen 868Damit die Transkription stattfinden kann muss die RNA-Polymerase die Doppelhelix der Matrize entwinden 869Die Elongation findet an Transkriptionsblasen statt die sich entlang der DNA-Matrize bewe-gen 870Sequenzen in der neu transkribierten RNA geben das Signal fuumlr die Termination 870Einige Messenger-RNAs koumlnnen die Metabolit-konzentrationen direkt erkennen 871Das Rho-Protein ist an der Termination der Transkription einiger Gene beteiligt 872Einige Antibiotika hemmen die Transkription 873Vorstufen der Transfer- und der ribosomalen RNA werden bei Prokaryoten nach der Tran-skription gespalten und chemisch veraumlndert 875

292 Bei Eukaryoten wird die Transkription stark reguliert 875In Eukaryotenzellen wird die RNA von drei verschiedenen RNA-Polymerasen synthetisiert 876Die Promotorregion der RNA-Polymerase II enthaumllt drei gemeinsame Elemente 879Der TFIID-Proteinkomplex initiiert den Zusam-menbau des aktiven Transkriptionskomplexes 879Eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren tritt mit eukaryotischen Promotoren in Wechselwir-kung 880Enhancersequenzen koumlnnen die Transkription an Startstellen stimulieren die Tausende von Basen entfernt liegen 881

Inhaltsverzeichnis

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXVIII

293 Die Transkriptionsprodukte aller drei eukaryotischen RNA-Polymerasen werden prozessiert 881Die RNA-Polymerase I erzeugt drei ribosomale RNAs 882Die RNA-Polymerase III erzeugt Transfer-RNA 882Das Produkt der Polymerase II das Prauml-mRNA-Transkript erhaumllt eine 5ʹ-Cap-Struktur und einen 3ʹ-Poly(A)-Schwanz 883Die kleinen regulatorischen RNAs werden aus groumlszligeren Vorstufen herausgeschnitten 884RNA-Editing veraumlndert die von der mRNA codierten Proteine 885Die Spleiszligstellen in mRNA-Vorlaumlufern sind durch Sequenzen an den Enden der Introns gekennzeichnet 885Das Spleiszligen besteht aus zwei Umesterungsre-aktionen 887Kleine nucleaumlre RNAs in den Spleiszligosomen katalysieren das Spleiszligen der mRNA-Vorstufen 887Transkription und Prozessierung der mRNA sind gekoppelt 890Mutationen die das Spleiszligen der Prauml-mRNA beeinflussen koumlnnen Krankheiten verursachen 890Beim Menschen koumlnnen die meisten Prauml-mRNAs alternativ gespleiszligt werden und liefern dann unterschiedliche Proteine 891

294 Die Entdeckung katalytischer RNA lieferte wichtige Aufschluumlsse uumlber Reaktionsmechanismen und Evolution 892

Zusammenfassung 895

Schluumlsselbegriffe 897

Aufgaben 897

30 Proteinsynthese 899

301 Zur Proteinsynthese muumlssen Nucleotidsequenzen in Aminosaumluresequenzen translatiert werden 900Die Synthese langer Proteine erfordert eine geringe Fehlerhaumlufigkeit 900Die Molekuumlle der tRNA haben ein gemeinsa-mes Konstruktionsprinzip 901Manche Transfer-RNA-Molekuumlle erkennen durch das bdquoWobbleldquo der Basenpaarung meh-rere Codons 903

302 Aminoacyl-tRNA-Synthetasen lesen den genetischen Code 905Aminosaumluren werden zunaumlchst durch Ade-nylierung aktiviert 905Aminoacyl-tRNA-Synthetasen besitzen hoch-spezifische Stellen fuumlr die Aminosaumlureaktivie-rung 906Das Korrekturlesen durch die Aminoacyl-tRNA-Synthetase steigert die Genauigkeit der Proteinsynthese 907Synthetasen erkennen verschiedene Merkmale der Transfer-RNA-Molekuumlle 908Die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen kann man in zwei Klassen einteilen 909

303 Das Ribosom ist der Ort der Proteinsynthese 910Die ribosomalen RNAs (5S- 16S- und 23S-rRNA) spielen fuumlr die Proteinsynthese eine zentrale Rolle 910Ribosomen enthalten drei tRNA-Bindungsstel-len die Bruumlcken zwischen 30S- und 50S-Unter-einheit darstellen 911Das Startsignal ist normalerweise AUG und davor liegen mehrere Basen die sich mit der 16S-rRNA paaren 911Die Proteinsynthese der Bakterien beginnt mit Formylmethionyl-tRNA 914Die Formylmethionyl-tRNAf wird waumlhrend der Bildung des 70S-Initiationskomplexes in der P-Stelle des Ribosoms positioniert 914Elongationsfaktoren bringen die Aminoacyl-tRNA zum Ribosom 915Die Peptidyltransferase katalysiert die Bildung der Peptidbindung 916Auf die Bildung einer Peptidbindung folgt die von GTP angetriebene Translokation der tRNAs und der mRNA 917Die Proteinsynthese wird durch Freisetzungs-faktoren beendet die Stoppcodons lesen 918

304 Pro- und eukaryotische Proteinsynthese unterscheiden sich vor allem in der Initiation der Translation 919Mutationen im Initiationsfaktor 2 fuumlhren zu einer seltsamen Erkrankung 921

305 Eine Reihe verschiedener Antibiotika und Toxine koumlnnen die Proteinsynthese hemmen 921Einige Antibiotika hemmen die Proteinsyn-these 921Das Diphtherietoxin hemmt die Translokation und blockiert so bei Eukaryoten die Protein-synthese 922Ricin modifiziert die ribosomale 28S-RNA auf gefaumlhrliche Weise 923

306 Ribosomen die an das endoplasmatische Reticulum gebunden sind produzieren sekretorische und membranspezifische Proteine 923Signalsequenzen markieren Proteine fuumlr die Translokation durch die Membran des endo-plasmatischen Reticulums 924Transportvesikel bringen Proteine an ihre Bestimmungsorte 926

Zusammenfassung 927

Schluumlsselbegriffe 929

Aufgaben 929

31 Kontrolle der Gen expression bei Prokaryoten 933

311 Viele DNA-bindende Proteine erkennen spezifische DNA-Sequenzen 934Viele DNA-bindende Proteine der Prokaryoten enthalten das Helix-Kehre-Helix-Motiv 935

Inhaltsverzeichnis

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XXXIX

312 DNA-bindende Proteine der Prokaryoten heften sich spezifisch an Regulationsstellen in den Operons 935Ein Operon besteht aus Regulationselementen und proteincodierenden Genen 936In Abwesenheit von Lactose bindet das lac-Repressorprotein an den Operator und blockiert die Transkription 937Die Ligandenbindung kann Strukturveraumlnde-rungen der regulatorischen Proteine ausloumlsen 938Das Operon ist eine unter Prokaryoten weit verbreitete Regulationseinheit 939Proteine die mit der RNA-Polymerase in Wech-selwirkung treten koumlnnen die Transkription stimulieren 940

313 Regulatorische Regelkreise koumlnnen zu einem Umschalten zwischen verschiedenen Genexpressionsmustern fuumlhren 941Der λ-Repressor reguliert seine eigene Expres-sion 941Ein Regelkreis auf der Basis des λ-Repressors und Cro bildet einen genetische Schalter 942Viele prokaryotische Zellen setzen Signalmo-lekuumlle frei die die Genexpression in anderen Zellen regulieren 942Biofilme sind komplexe Gemeinschaften aus Prokaryoten 943

314 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 943Die Attenuation ist ein prokaryotischer Mecha-nismus der die Transkription durch Abwand-lung der Sekundaumlrstruktur neu entstehender RNA-Molekuumlle reguliert 944

Zusammenfassung 946

Schluumlsselbegriffe 947

Aufgaben 947

32 Kontrolle der Genexpression bei Eukaryoten 949

321 Eukaryotische DNA ist als Chromatin verpackt 950Nucleosomen sind Komplexe aus DNA und Histonen 951In den Nucleosomen ist die DNA um die His-tone gewunden 951

322 Transkriptionsfaktoren binden an die DNA und regulieren die Einleitung der Transkription 953DNA-bindende Proteine der Eukaryoten nut-zen eine Reihe von DNA-bindenden Strukturen 953Aktivierungsdomaumlnen interagieren mit ande-ren Proteinen 954Bei Eukaryoten interagieren mehrere Transkrip-tionsfaktoren mit den Regulationsstellen 955Enhancer koumlnnen in spezifischen Zelltypen die Transkription stimulieren 955

Induzierte pluripotente Stammzellen lassen sich herstellen indem man vier Transkripti-onfaktoren in differenzierte Zellen einschleust 956

323 Die Steuerung der Genexpression kann ein Chromatin-Remodeling erfordern 956Durch DNA-Methylierung kann sich das Genex-pressionsmuster aumlndern 957Steroide und aumlhnliche hydrophobe Molekuumlle durchqueren Membranen und heften sich an DNA-bindende Rezeptoren 958Die Zellkernhormonrezeptoren regulieren die Transkription indem sie Coaktivatoren zum Transkriptionskomplex rekrutieren 959Steroidhormonrezeptoren sind Angriffspunkte fuumlr Medikamente 960Die Chromatinstruktur wird durch kovalente Modifikation der Histonschwaumlnze abgewan-delt 961Histon-Deacetylasen tragen zur Repression der Transkription bei 962

324 Die Genexpression kann auch nach der Transkription noch kontrolliert werden 963Gene die am Eisenstoffwechsel mitwirken werden bei Tieren uumlber die Translation regu-liert 964Kleine RNAs regulieren die Expression vieler eukaryotischer Gene 966

Zusammenfassung 967

Schluumlsselbegriffe 968

Aufgaben 969

33 Sensorische Systeme 970

331 Der Geruchssinn nimmt ein breites Spektrum organischer Verbindungen wahr 971Der Geruchssinn wird durch eine riesige Fami-lie von Rezeptoren mit sieben Transmembran-helices vermittelt 972Geruumlche werden durch einen kombinatori-schen Mechanismus entschluumlsselt 974

332 Geschmackswahrnehmung ist eine Kombination mehrerer Sinne die uumlber unterschiedliche Mechanismen funktionieren 976Die Sequenzierung des menschlichen Genoms fuumlhrte zur Entdeckung einer groszligen Familie von 7TM-Rezeptoren fuumlr bitteren Geschmack 977Ein 7TM-Rezeptor-Heterodimer spricht auf suumlszlige Substanzen an 978Umami der Geschmack von Glutamat und Aspartat wird durch einen heterodimeren Rezeptor vermittelt der mit dem Suumlszlig-Rezeptor verwandt ist 979Die Wahrnehmung von salzigem Geschmack bewirken vorwiegend Natriumionen die durch Ionenkanaumlle stroumlmen 979Saurer Geschmack entsteht durch die Wirkung von Wasserstoffionen (Saumluren) auf Ionenkanaumlle 980

333 Photorezeptormolekuumlle im Auge nehmen sichtbares Licht wahr 980

Inhaltsverzeichnis

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XL

Rhodopsin ein spezialisierter 7TM-Rezeptor absorbiert sichtbares Licht 981Die Lichtabsorption induziert eine spezifische Isomerisierung des gebundenen 11-cis-Reti-nals 982Die lichtinduzierte Senkung der Calciumkon-zentration koordiniert die Regeneration 983Fuumlr das Farbensehen sorgen drei zu Rhodopsin homologe Zapfenrezeptoren 984Umordnungen in den Genen fuumlr Gruumln- und Rotpigmente fuumlhren zur bdquoFarbenblindheitldquo 986

334 Das Houmlren beruht auf der schnellen Wahrnehmung mechanischer Reize 986Haarzellen nehmen winzige Bewegungen mit einem Buumlndel verbundener Stereocilien wahr 986Bei Drosophila und Bakterien identifizierte man einen mechanosensorischen Kanal 987

335 Zum Tastsinn gehoumlrt die Wahrnehmung von Druck Temperatur und anderen Faktoren 988Bei der Untersuchung von Capsaicin stieszlig man auf einen Rezeptor fuumlr die Wahrnehmung ho-her Temperaturen und anderer schmerzhafter Reize 988Weitere sensorische Systeme muumlssen noch untersucht werden 989

Zusammenfassung 990

Schluumlsselbegriffe 991

Aufgaben 991

34 Das Immunsystem 993Die angeborene Immunitaumlt ist ein evolutions-geschichtlich altes Abwehrsystem 994Das adaptive Immunsystem reagiert indem es die Prinzipien der Evolution nutzt 995

341 Antikoumlrper besitzen abgegrenzte Antigenbindungs- und Effektoreinheiten 997

342 Antikoumlrper binden spezifische Molekuumlle uumlber hypervariable Schleifen 999Die Immunglobulinfaltung besteht aus einem β-Sandwich als Geruumlst und hypervariablen Schleifen 999Roumlntgenstrukturanalysen zeigen wie Antikoumlr-per ihre Antigene binden 1000Groszlige Antigene binden uumlber zahlreiche Wech-selwirkungen an Antikoumlrper 1002

343 Die Umordnung von Genen erzeugt Vielfalt 1003J-(joining-) und D-(diversity-)Gene steigern die Antikoumlrpervielfalt 1003Durch kombinatorische Verknuumlpfung und somatische Mutation koumlnnen mehr als 108 verschiedene Antikoumlrper entstehen 1004Die Oligomerbildung von Antikoumlrpern die auf der Oberflaumlche unreifer B-Zellen exprimiert werden loumlst die Antikoumlrpersekretion aus 1005Die verschiedenen Antikoumlrperklassen entste-hen durch das Springen von VH-Genen 1007

344 Die Proteine des Haupthistokompatibilitaumlts komplexes praumlsentieren auf der Zelloberflaumlche Peptid antigene die von T-Zell-Rezeptoren erkannt werden 1008Die von MHC-Proteinen praumlsentierten Peptide besetzen eine tiefe von α-Helices gesaumlumte Furche 1009T-Zell-Rezeptoren sind antikoumlrperaumlhnliche Pro-teine mit variablen und konstanten Regionen 1011CD8 auf cytotoxischen T-Zellen wirkt mit den T-Zell-Rezeptoren zusammen 1011T-Helferzellen stimulieren Zellen die an MHC-Klasse-II-Proteine gebundene koumlrperfremde Peptide praumlsentieren 1012T-Helferzellen bedienen sich des T-Zell-Rezep-tors und des Proteins CD4 um koumlrperfremde Peptide auf antigenpraumlsentierenden Zellen zu erkennen 1013MHC-Proteine sind sehr vielgestaltig 1014Die menschlichen Immunschwaumlcheviren unterwandern das Immunsystem durch Zerstouml-rung von T-Helferzellen 1016

345 Das Immunsystem traumlgt zur Vorbeugung und zur Entstehung von Krankheiten des Menschen bei 1017T-Zellen unterliegen im Thymus der positiven und negativen Selektion 1017Autoimmunerkrankungen entstehen durch eine Immunreaktion auf Selbstantigene 1018Das Immunsystem spielt auch fuumlr die Krebsver-huumltung eine Rolle 1019Impfstoffe sind ein wirksames Mittel um Krankheiten vorzubeugen oder sie sogar aus-zurotten 1019

Zusammenfassung 1020

Schluumlsselbegriffe 1022

Aufgaben 1022

35 Molekulare Motoren 1025

351 Die meisten Proteine die als molekulare Motoren wirken gehoumlren zur Superfamilie der P-Schleife-NTPasen 1026Molekulare Motoren sind im Allgemeinen oli-gomere Proteine mit einem ATPase-Core und einer laumlnglichen Struktur 1027Bindung und Hydrolyse von ATP bewirken Ver-aumlnderungen in Konformation und Bindungsaf-finitaumlt der Motorproteine 1028

352 Myosine gleiten an Actinfilamenten entlang 1030Actin ist ein polares dynamisches Polymer das sich von selbst zusammenlagert 1031Kopfdomaumlnen von Myosin heften sich an Actinfilamente 1032Bewegungen einzelner Motorproteine lassen sich unmittelbar beobachten 1032Die Freisetzung von Phosphat loumlst den Kraft-schlag des Myosins aus 1034

Inhaltsverzeichnis

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt

XLI

Der Muskel ist ein Komplex aus Myosin und Actin 1034Die Laumlnge des Hebelarmes bestimmt die Mo-torgeschwindigkeit 1037

353 Kinesin und Dynein gleiten an Mikrotubuli entlang 1037Mikrotubuli sind hohle zylinderfoumlrmige Poly-mere 1038Die Bewegung des Kinesins ist hochprozessiv 1039

354 Ein Rotationsmotor treibt die Bewegung von Bakterien an 1042Bakterien schwimmen mit rotierenden Flagel-len 1042Ein Protonenfluss treibt die Rotation der Bakte-rienflagellen an 1042Die Chemotaxis der Bakterien beruht auf einer Richtungsumkehr der Flagellenrotation 1044

Zusammenfassung 1046

Schluumlsselbegriffe 1047

Aufgaben 1047

36 Entwicklung von Arzneistoffen 1049

361 Die Entwicklung von Arzneistoffen ist eine groszlige Herausforderung 1050Arzneistoffkandidaten muumlssen leistungsfaumlhige Modulatoren ihrer Zielstrukturen sein 1050Arzneistoffe muumlssen geeignet sein um ihre Zielmolekuumlle zu erreichen 1051Die Toxizitaumlt kann die Wirksamkeit des Arznei-stoffes einschraumlnken 1056

362 Arzneistoffkandidaten koumlnnen durch einen gluumlcklichen Zufall oder ein Screening gefunden oder gezielt konzipiert werden 1057Zufaumlllige Entdeckungen koumlnnen die Entwick-lung von Arzneistoffen vorantreiben 1058Das Screening von Praumlparatbibliotheken kann Arzneistoffe oder Leitstrukturen fuumlr Arznei-stoffe liefern 1060Anhand der dreidimensionalen Struktur von Zielmolekuumllen lassen sich Arzneistoffe gezielt konzipieren 1063

363 Genomanalysen sind fuumlr die Entdeckung von Arzneistoffen vielversprechend 1065Im Humanproteom lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1066Potenzielle Zielmolekuumlle fuumlr Arzneistoffe koumln-nen in Tiermodellen getestet werden 1066Im Genom von Krankheitserregern lassen sich potenzielle Zielstrukturen identifizieren 1067Genetische Unterschiede beeinflussen die individuelle Reaktion auf Arzneistoffe 1067

364 Die Entwicklung von Arzneistoffen erfolgt in mehreren Stufen 1069Klinische Studien sind zeitintensiv und kost-spielig 1069

Die Entwicklung einer Arzneistoffresistenz kann die Nuumltzlichkeit von Arzneistoffen gegen infektioumlse Erreger oder Krebs einschraumlnken 1071

Zusammenfassung 1072

Schluumlsselbegriffe 1074

Aufgaben 1074

Anhang 1076

A Loumlsungen zu den Aufgaben 1076

B Ausgewaumlhlte Literatur 1119

Index 1161

Inhaltsverzeichnis

  • Die Autoren
  • Vorwort
  • Zusaumltzliche Medien und Produkte
  • Molekulare Evolution
  • Medizinische Zusammenhaumlnge
  • Methoden
  • Danksagung
  • Kurzinhalt
  • Inhalt