Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vorm, sterkte...

Bijlage I

Lijst met namen, farmaceutische vorm, sterkte van de geneesmiddellen, toedieningsweg, houders van de vergunning voor het in de handel

brengen in de lidstaten

1

Lidstaat EEA

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Fantasienaam INN Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningsweg

Oostenrijk AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Wien Oostenrijk

Emla 5% - Creme lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g

crème Cutaan gebruik

België NV AstraZeneca SA Egide Van Ophemstraat 110 1180 Brussel België

Emla 25mg/25mg crème

lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


Cyprus AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Zweden

Emla Cream 5% lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


Tsjechische Republiek

AstraZeneca UK Limited 2 Kingdom Street W2 6BD London Verenigd Koninkrijk

Emla krém 5% lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


Denemarken AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Alle 13 DK-2300 København S Denemarken

Emla lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


Finland AstraZeneca Oy Itsehallintokuja 4 02600 Espoo Finland

EMLA lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


Frankrijk ASTRAZENECA 1, place Renault 92844 Rueil Malmaison Cedex FRANKRIJK

EMLA 5 POUR CENT, crème


25 mg/g 25 mg/g


Duitsland AstraZeneca GmbH 22876 Wedel Duitsland


25 mg/g 25 mg/g


Griekenland AstraZeneca S.A. 4 Theotokopoulou & Astronafton str 151 25 Maroussi Athens Griekenland


25 mg/g 25 mg/g


IJsland AstraZeneca A/S Arne Jacobsens Alle 13


25 mg/g 25 mg/g


2

Lidstaat EEA



DK-2300 København S Denemarken

Ierland AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton LU1 3LU Verenigd Koninkrijk

EMLA 5% w/w Cream


25 mg/g 25 mg/g


Italië AstraZeneca S.p.A. Palazzo Volta Via F. Sforza - Basiglio (MI) Italië


25 mg/g 25 mg/g


Letland AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Zweden

Emla 5 % cream lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


Luxemburg NV AstraZeneca SA Rue Egide Van Ophem 110 1180 Bruxelles Belgium

Emla 25mg/25mg crème


25 mg/g 25 mg/g


Malta AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Zweden

EMLA 5% w/w Cream


25 mg/g 25 mg/g


Noorwegen AstraZeneca AS Box N-6050 Etterstad 0601 OSLO Noorwegen


25 mg/g 25 mg/g


Polen AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Zweden


25 mg/g 25 mg/g


Portugal AstraZeneca - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Humberto Madeira, 7 Queluz de Baixo 2730-097 Barcarena Portugal


25 mg/g 25 mg/g


Spanje ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A. Serrano Galvache 56 Edificio Roble 28033 Madrid

EMLA 25 mg/g + 25 mg/g crema


25 mg/g 25 mg/g


3

Lidstaat EEA



Spanje Zweden AstraZeneca AB

SE-151 85 Sodertalje Zweden


25 mg/g 25 mg/g


Nederland AstraZeneca B.V. Louis Pasteurlaan 5 2719 EE ZOETERMEER Nederland


25 mg/g 25 mg/g

crème; hydrofiel Cutaan gebruik

Verenigd Koninkrijk

AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton LU1 3LU Verenigd Koninkrijk

Emla Cream 5% lidocaïne prilocaïne

25 mg/g 25 mg/g


4

Bijlage II

Wetenschappelijke conclusies en redenen voor wijziging van de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen

5

Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van EMLA-crème en verwante namen (zie bijlage I) EMLA is een vaste-combinatieproduct dat bestaat uit een olie-wateremulsie en een eutectisch mengsel van lidocaïne en prilocaïne in gelijke hoeveelheden (qua gewicht), waarin 2,5% van elke werkzame stof aanwezig is. De werkzame stoffen zijn beide lokale anesthetica van het amidetype met langdurige klinische ervaring. EMLA zorgt voor dermale anesthesie door afgifte van lidocaïne en prilocaïne vanuit de crème in de epidermale en dermale lagen van de huid en in de buurt van dermale pijnreceptoren en zenuwuiteinden. Lidocaïne en prilocaïne stabiliseren neuronale membranen door de ionstromen te remmen die vereist zijn voor het initiëren en geleiden van impulsen, met lokale anesthesie als gevolg.

EMLA werd in 1984 voor het eerst goedgekeurd in Zweden en is op dit moment nationaal goedgekeurd in 22 landen van de Europese Economische Ruimte (EER): België, Cyprus, Denemarken, Duitsland, Finland, Frankrijk, Griekenland, Ierland, Italië, Letland, Luxemburg, Malta, Nederland, Oostenrijk, Polen, Portugal, Spanje, Tsjechië, het Verenigd Koninkrijk en Zweden en ook in IJsland en Noorwegen.

Als gevolg van de implementatie van de uitkomst van de pediatrische samenwerkingsprocedure SE/W/008/pdWS/001 (artikel 45 van Verordening (EG) nr. 1901/2006) zijn verscheidene verschillen tussen de samenvattingen van de productkenmerken (summaries of product characteristics, SPC’s) van dit product vastgesteld, namelijk in de rubrieken 4.1 en 4.2 en in de desbetreffende rubrieken van de bijsluiter. Met het oog hierop kondigde Duitsland (BfArM) aan het CHMP/EMA-secretariaat een officiële verwijzing krachtens artikel 30 van Richtlijn 2001/83/EG aan om verschillen tussen de nationale productinformaties op te heffen en zodoende deze van elkaar verschillende productinformaties in de gehele EU te harmoniseren.

Het CHMP zond de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een vragenlijst toe waarin werd aangegeven in welke rubrieken van de SPC's sprake was van verschillen. Bij de harmonisatie van de SPC's werden alle relevante therapeutische en bestuursrechtelijke richtsnoeren in de EU in aanmerking genomen. In het door de vergunninghouder gepresenteerde voorstel werd uitgegaan van de meest recente wetenschappelijke informatie, waarbij het kerngegevensblad (Core Data Sheet, CDS) van de vergunninghouder, de in het kernveiligheidsprofiel (Core Safety Profile, CSP) van de laatste PSUR-samenwerkingsprocedure (IE/H/PSUR/0019/002) overeengekomen formulering en de uitkomst van de pediatrische samenwerkingsprocedure (SE/W/008/pdWS/001) als basis werden gebruikt.

Hieronder worden de belangrijkste punten inzake de harmonisatie van de verschillende rubrieken van de SPC samengevat.

Rubriek 4.1 – Therapeutische indicaties

Topische anesthesie van de huid

• Volwassenen

De indicatie ‘topische anesthesie van de huid’ is goedgekeurd in alle landen waar voor EMLA een vergunning voor het in de handel brengen is verleend. Er bestaan een aantal taalkundige verschillen tussen de landen, zoals ‘lokale anesthesie’, ‘topische analgesie’ en ‘topische anesthesie’. De meeste landen geven de voorbeelden ‘het inbrengen van een naald, bijv. intraveneuze katheters of het nemen van bloedmonsters’ en ‘oppervlakkige chirurgische procedures’.

6

Het CHMP beschouwde ‘topische anesthesie’ als de optimale beschrijving. De werkzaamheid bij indicaties met betrekking tot intacte huid zoals ‘het inbrengen van een naald’ en ‘oppervlakkige chirurgische procedures’ is in een aantal klinische onderzoeken aangetoond en wordt aanvaardbaar geacht.

• Pediatrische patiënten

Na de pediatrische samenwerkingsprocedure SE/W/008/pdWS/001 is het gebruik van EMLA bij ‘topische anesthesie van de huid’ bij pediatrische patiënten in het merendeel van de lidstaten nationaal geïmplementeerd.

Het CHMP merkte op dat er verscheidene klinische gegevens zijn die het opnemen van ‘topische anesthesie van de huid in verband met het inbrengen van een naald, bijv. intraveneuze katheters of het nemen van bloedmonsters en bij oppervlakkige chirurgische procedures’ bij pediatrische patiënten ondersteunen. De werkzaamheid en veiligheid bij indicaties met betrekking tot intacte huid zoals venapunctie en vaccinatie is in een aantal klinische onderzoeken bij kinderen aangetoond en werd aanvaardbaar geacht.

In de meeste landen zijn de volgende leeftijdsgroepen goedgekeurd: neonaten van 0-2 maanden, zuigelingen van 3-11 maanden en kinderen van 1-11 jaar. Wat adolescenten ≥12 jaar betreft, is (met uitzondering van twee landen) niet eerder in de SPC’s een formulering geïmplementeerd. Het CHMP was het ermee eens dat het gebruik bij adolescenten specifiek wordt ondersteund door klinische onderzoeken die bewijsmateriaal verschaffen voor de vergelijkbaarheid van de dikte van het stratum corneum (de snelheidsbeperkende barrière voor percutane absorptie) bij volwassenen en adolescenten.

De definitieve overeengekomen formulering voor de indicatie ‘topische anesthesie van de huid’ was:

‘Topische anesthesie van de huid in verband met - het inbrengen van een naald, bijv. intraveneuze katheters of het nemen van bloedmonsters, - oppervlakkige chirurgische procedures bij volwassenen en bij pediatrische patiënten.’

Topische anesthesie van de genitale slijmvliezen

Er bestaan een aantal taalkundige verschillen tussen de nationale teksten, maar het CHMP beschouwde ‘topische anesthesie van de genitale slijmvliezen’ als de optimale beschrijving.

Het CHMP was van mening dat de werkzaamheid bij indicaties met betrekking tot genitale slijmvliezen zoals toepassing voorafgaand aan oppervlakkige chirurgische procedures of infiltratie-anesthesie voor gebruik bij volwassenen in een aantal klinische onderzoeken is aangetoond.

Het gespecificeerde gebruik op genitale slijmvliezen bij adolescenten is in de SPC van twee landen opgenomen. Er bestaat een klinische behoefte aan het gebruik van EMLA als topisch anestheticum voor de genitale slijmvliezen in deze populatie.

Het CHMP stemde in met het harmoniseren van de indicatie voor de genitale slijmvliezen door het gebruik bij adolescenten toe te voegen. Het Comité merkte ook op dat gegevens over werkzaamheid bij volwassenen bij deze indicatie kunnen worden geëxtrapoleerd naar adolescenten. Daarnaast konden geen veiligheidsproblemen worden vastgesteld in de populatie jonger dan 12 jaar die EMLA op genitale slijmvliezen gebruikte, mits de juiste dosering werd toegepast. De definitieve overeengekomen formulering was:

‘Topische anesthesie van de genitale slijmvliezen, bijv. voorafgaand aan oppervlakkige chirurgische procedures of infiltratie-anesthesie bij volwassenen en adolescenten ≥12 jaar.’

7

Topische anesthesie van beenzweren

De werkzaamheid van EMLA bij mechanische (scherpe) debridering van beenzweren is in een aantal klinische onderzoeken aangetoond. Als gevolg hiervan keurde het CHMP het voorstel van de vergunninghouder voor deze indicatie goed, met toevoeging van de betreffende populatie (d.w.z. uitsluitend volwassenen). Derhalve was de overeengekomen formulering ‘topische anesthesie van beenzweren om mechanische reiniging/debridering te vergemakkelijken, uitsluitend bij volwassenen.’

Rubriek 4.2 – Dosering en wijze van toediening

Volwassenen en adolescenten

De geharmoniseerde informatie over dosering en applicatietijd werd door de vergunninghouder per indicatie (d.w.z. huid, genitale slijmvliezen, beenzweren) en per betreffende procedure in tabelvorm gepresenteerd.

Huid

• Kleine ingrepen, bijv. het inbrengen van een naald en chirurgische behandeling van gelokaliseerde laesies

Er waren een aantal verschillen in de in sommige landen gebruikte formulering (bijv. letsels of laesies en oppervlakkige chirurgische procedures, kleine afwijkingen), maar het CHMP stemde in met de bovenstaande formulering aangezien deze overeenkwam met de in de meeste landen goedgekeurde formulering. De overeengekomen dosering en applicatietijd was ‘2 g (ongeveer de helft van een tube van 5 g) of ongeveer 1,5 g/10 cm2 gedurende 1 tot 5 uur’. Deze dosering werd eerder goedgekeurd en ondersteund door het klinische onderzoeksprogramma. De klinische onderbouwing voor de dosering bij adolescenten waarbij werd verwezen naar de vergelijkbaarheid van de dikte van het stratum corneum (de snelheidsbeperkende barrière voor percutane absorptie) bij volwassenen en adolescenten werd door het CHMP aanvaardbaar geacht.

• Dermale procedures bij onlangs geschoren huid van grote lichaamsoppervlakken, bijv. laserontharing (zelfapplicatie door patiënt)

De voorgestelde formulering voor gebruik op onlangs geschoren huid op grote lichaamsoppervlakken alsmede de voorgestelde dosering zijn eerder goedgekeurd en zijn in overeenstemming met het in 2012 overeengekomen CSP. De formulering werd voor de duidelijkheid verbeterd tot ‘zelfapplicatie door patiënt’.

• Dermale procedures op grotere oppervlakken in een ziekenhuis-setting, bijv. ‘split-skin grafting’

Het voorstel van de vergunninghouder werd door het CHMP ondersteund aangezien dit in overeenstemming was met de formulering in de meeste landen. De dosering ‘Ongeveer 1,5-2 g/10 cm2 gedurende 2-5 uur’ werd eerder goedgekeurd en is in overeenstemming met het in 2012 overeengekomen CSP. Er werd geen maximale dosis of maximaal te behandelen gebied gespecificeerd in de geharmoniseerde voorgestelde tekst. Het CHMP merkte op dat uit de beschikbare gegevens geen maximaal te behandelen oppervlak kan worden afgeleid, maar stemde ermee in om de beschikbare informatie kort te vermelden in rubriek 5.2, aangezien deze nuttig kan zijn voor de voorschrijver.

• Huid van mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen – voorafgaand aan injectie van lokale anesthetica

8

Het voorstel van de vergunninghouder werd door het CHMP ondersteund aangezien dit in overeenstemming was met de formulering in de meeste landen. De dosering werd eerder goedgekeurd en is in overeenstemming met het in 2012 overeengekomen CSP. Het CMHP stemde in met de applicatietijd van 15 minuten voor mannelijke geslachtsorganen aangezien de dunne mannelijke genitale huid snellere absorptie mogelijk maakt dan andere huid. Voor vrouwelijke genitale huid werd een voetnoot toegevoegd waarin staat dat EMLA op zichzelf, aangebracht gedurende 60 of 90 minuten, onvoldoende anesthesie biedt voor thermocauterisatie of diathermie van genitale wratten.

Genitale slijmvliezen

De voorgestelde geharmoniseerde formulering van de vergunninghouder voor beide procedures, d.w.z. ‘chirurgische behandeling van gelokaliseerde laesies, bijv. verwijdering van genitale wratten (condylomata acuminata) en voorafgaand aan injectie van lokale anesthetica’ en ‘voorafgaand aan cervicale curettage’, werd door het CHMP aanvaardbaar geacht aangezien deze in overeenstemming was met de formulering in de meeste landen. Daarnaast is werkzaamheid bij indicaties met betrekking tot genitale slijmvliezen, zoals toepassing voorafgaand aan oppervlakkige chirurgische procedures of infiltratie-anesthesie, aangetoond in een aantal klinische onderzoeken. De voorgestelde dosering en applicatietijd voor elk van de bovengenoemde procedures werd ook goedgekeurd en was in overeenstemming met de goedgekeurde formulering in de meeste landen.

Beenzweren

• Mechanische reiniging/debridering

De formulering ‘mechanische reiniging/debridering’ is in overeenstemming met de in de meeste landen goedgekeurde formulering. De voorgestelde dosis en applicatietijd werden eerder goedgekeurd en hebben algemeen ingang gevonden.

Pediatrische patiënten

Wat de dosering en de applicatietijd voor pediatrische patiënten betreft, werd de informatie door de vergunninghouder per leeftijdsgroep en per betreffende procedure in tabelvorm gepresenteerd.

De voor kleine ingrepen zoals het inbrengen van een naald en chirurgische behandeling van gelokaliseerde laesies bij pediatrische patiënten gebruikte dosering is in de meeste landen eerder geharmoniseerd. Er waren echter een aantal verschillen in de nationale SPC’s met betrekking tot de jongste leeftijdsgroep en de aanwezigheid van een minimaal aanbevolen doseringsinterval.

Over het algemeen werd de voorgestelde pediatrische dosering door het CHMP aanvaardbaar geacht, met uitzondering van de doseringsfrequentie in de populatie tussen 0-3 maanden. Het CHMP is van mening dat deze leeftijdsgroep slechts eenmaal per 24 uur een dosis mag krijgen toegediend en als gevolg hiervan was het CHMP van mening dat wat dit betreft een beperking dient te worden opgenomen in deze SPC-rubriek. Een vergelijkbare beperking (met voorbehoud) voor kinderen van 3 maanden en ouder werd ook nodig geacht. Als gevolg hiervan was de definitieve overeengekomen formulering: ‘Bij voldragen pasgeboren zuigelingen en zuigelingen jonger dan 3 maanden mag in een periode van 24 uur slechts één enkelvoudige dosis worden aangebracht. Bij kinderen van 3 maanden en ouder mogen, met ten minste 12 uur ertussen, maximaal 2 doses worden toegediend in een periode van 24 uur, zie de rubrieken 4.4 en 4.8.’

Het CHMP was ook van mening dat, vergelijkbaar met de dosisaanbevelingen die voor volwassenen en adolescenten met betrekking tot het gebruik op genitale huid worden gegeven, informatie over afrading van EMLA op genitale huid bij kinderen in deze rubriek dient te worden opgenomen. De

9

overeengekomen formulering was: ‘De veiligheid en werkzaamheid voor het gebruik van EMLA op genitale huid en genitale slijmvliezen zijn bij kinderen jonger dan 12 jaar niet vastgesteld. De beschikbare pediatrische gegevens tonen geen adequate werkzaamheid aan voor circumcisie.’

Ten slotte werden de leeftijdsgroepen gewijzigd in overeenstemming met de Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population - CPMP/ICH/2711/99 en ook om de mate van maturiteit van NADH-reductase bij pediatrische patiënten weer te geven.

De definitieve overeengekomen formulering voor deze rubriek van de SPC is te vinden in bijlage III.

Rubriek 4.3 – Contra-indicaties De door de vergunninghouder voorgestelde en door het CHMP bekrachtigde contra-indicatie was ‘Overgevoeligheid voor lidocaïne en/of prilocaïne of lokale anesthetica van het amidetype of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen’. Deze formulering was in overeenstemming met de formulering van het meest recente samenwerkings-CSP.

Rubriek 4.4 – Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De vergunninghouder diende een voorstel in dat in overeenstemming was met de formulering van het meest recente samenwerkings-CSP. Daarnaast is informatie over puls-oximetrie en antidota bij glucose-6-fosfaat-dehydrogenase-deficiëntie overeengekomen.

De voorgestelde formulering voor andere waarschuwingen en voorzorgen (bijv. applicatie op open wonden, atopische dermatitis, applicatie in de buurt van de ogen of op een beschadigd trommelvlies) werd door het CHMP aanvaardbaar geacht.

Het CHMP verzocht om het opnemen van een waarschuwing voor pediatrische patiënten met betrekking tot het maximale aantal doses in 24 uur. De volgende formulering werd overeengekomen: ‘Bij pasgeboren zuigelingen/zuigelingen jonger dan 3 maanden wordt vaak een voorbijgaande, klinisch insignificante stijging van de concentratie methemoglobine waargenomen tot 12 uur na applicatie van EMLA in de aanbevolen dosering. Als de aanbevolen dosis wordt overschreden, dient de patiënt te worden gecontroleerd op systemische bijwerkingen als gevolg van methemoglobinemie (zie rubriek 4.2, 4.8 en 4.9).’

Het CHMP stemde ermee in om de opmerking over ‘hielprikken’ in rubriek 4.4 weer te geven, in overeenstemming met het overeengekomen CSP van 24 september 2012. De definitieve formulering is: ‘Onderzoeken hebben de werkzaamheid van EMLA voor hielprikken bij pasgeboren zuigelingen niet kunnen aantonen.’

Ten slotte was het CHMP van mening dat afrading van het gebruik van EMLA op genitale huid voor kinderen eveneens in rubriek 4.4 dient te worden opgenomen, in overeenstemming met de formulering in 4.2.


Rubriek 4.5 – Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

10

De vergunninghouder diende in overeenstemming met de overeengekomen CSP-formulering (IE/H/PSUR/0019/002) een voorstel in dat over het algemeen aanvaardbaar werd geacht door het CHMP. Het Comité gaf echter aan dat, volgens het SPC-richtsnoer, deze rubriek zo eenvoudig mogelijk gepresenteerd dient te worden om op de interacties te wijzen, resulterend in een praktische aanbeveling met betrekking tot het gebruik van het geneesmiddel.

Het voorstel van de vergunninghouder omvatte resultaten van één enkel onderzoek met betrekking tot pediatrische patiënten, maar het CHMP verklaarde dat de informatie voor pediatrische patiënten niet mag bestaan uit gegevens van één enkel onderzoek. Een opmerking als ‘Er zijn geen specifieke interactieonderzoeken bij kinderen uitgevoerd. Interacties zijn waarschijnlijk vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten’ heeft de voorkeur.

Daarnaast werd aangeraden om in deze rubriek een lijst op te nemen van de vaakst gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen met betrekking tot de patiënten bij wie ze worden voorgeschreven, waarbij ook duidelijk wordt gemaakt dat deze lijst niet volledig is. De vergunninghouder stelde voor om de geneesmiddelen op te nemen die vaker worden gebruikt in de pediatrische praktijk (bijv. sulfonamiden, nitrofurantoïne, fenytoïne, fenobarbital), wat door het CHMP werd goedgekeurd.


Rubriek 4.6 – Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

De door de vergunninghouder voorgestelde formulering was de in het CSP overeengekomen formulering uit de meest recente PSUR-samenwerkingsprocedure (IE/H/PSUR/0019/002), waarbij toevoegingen in overeenstemming moesten zijn met het meest recente QRD-model en een aanbeveling voor zwangere en borstvoeding gevende vrouwen moest worden gedaan.

De voorgestelde tekst met betrekking tot vruchtbaarheid en borstvoeding werd door het CHMP goedgekeurd.

Het CHMP ondersteunde het voorstel voor de paragraaf over zwangerschap niet volledig, aangezien dit niet in overeenstemming was met de in het SPC-richtsnoer gegeven formulering. Aangezien er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van EMLA bij zwangere vrouwen, wordt bovendien een zorgvuldigere formulering voorgesteld en dienen diergegevens – hoewel deze geen betrekking hebben op dermale toepassing – toch te worden aangehaald.

De vergunninghouder overlegde een bijgewerkte tekst met betrekking tot zwangerschap waarbij rekening werd gehouden met de opmerkingen van het CHMP en de nieuwe formulering werd door het Comité goedgekeurd.


Rubriek 4.7 – Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

De houder van de handelsvergunning stelde de volgende geharmoniseerde SPC-tekst voor, die in overeenstemming is met het overeengekomen CSP. Het CHMP keurde de volgende door de vergunninghouder voorgestelde formulering goed:

‘EMLA heeft bij gebruik in de aanbevolen doses geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.’

11

Rubriek 4.8 – Bijwerkingen

De formulering van het CSP van de meest recente samenwerkingsprocedure alsmede de recente PSUR’s dienden als basis voor de door de vergunninghouder voorgestelde geharmoniseerde tekst. De geharmoniseerde pediatrische formulering is overgenomen uit de SPC voor het Verenigd Koninkrijk.

Het CHMP stemde over het algemeen in met de door de vergunninghouder voorgestelde tekst. Er was echter een discrepantie in de tabel met bijwerkingen, in de rubriek ‘immuunsysteemaandoeningen’. De vergunninghouder vermeldde als zeldzame bijwerking ‘anafylactische reactie (in de meest ernstige gevallen anafylactische shock)’. Het CHMP merkte op dat in het CSP en in de Duitse SPC in plaats hiervan ‘allergische reacties (in de meest ernstige gevallen anafylactische shock)’ is vermeld. De vergunninghouder was het ermee eens dat ‘anafylactische reactie’ niet dient te worden gebruikt voor allergische reacties; aangezien er echter geen voorkeursterm voor ‘allergische reacties’ is in de huidige MedDRA-codering (versie 17), zal in plaats hiervan de voorkeursterm ‘overgevoeligheid’ worden gebruikt. Dit werd door het CHMP goedgekeurd.


Rubriek 4.9 – Overdosering

De door de vergunninghouder voorgestelde formulering was de in het CSP overeengekomen formulering van de meest recente PSUR-samenwerkingsprocedure. Deze tekst werd door het CHMP goedgekeurd met toevoeging van de onderstaande paragraaf.

‘Er dient rekening te worden gehouden met het feit dat puls-oximeterwaarden kunnen leiden tot overschatting van de feitelijke zuurstofverzadiging in het geval van een verhoogde methemoglobinefractie; daarom kan het in gevallen van vermoedelijke methemoglobinemie nuttiger zijn om de zuurstofverzadiging via co-oximetrie te meten.’

In rubriek 4.9 werd ook de volgende verwijzing naar rubriek 4.4 toegevoegd: ‘Klinisch significante methemoglobinemie moet worden behandeld met een langzame intraveneuze injectie van methyleenblauw (zie ook rubriek 4.4).’


Rubriek 5.1 – Farmacodynamische eigenschappen

De formulering in rubriek 5.1 is gebaseerd op het CDS van de vergunninghouder, met enkele kleine aanpassingen om de tekst te presenteren per betreffende indicatie (d.w.z. huid, genitale slijmvliezen, beenzweren).

Gegevens over vaatreacties en het gemak van venapunctie (inclusief huiddikte) werden in deze rubriek voornamelijk opgenomen om in te gaan op vaak gestelde vragen over het effect van EMLA op de technische uitvoering van vasculaire puncties. Deze informatie verklaart het tijdsverloop van de dynamische effecten en welke aanpassingen beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg kunnen uitvoeren om de procedures te vergemakkelijken.

12

Voor pediatrische patiënten stemde het CHMP in met het opnemen van de paragraaf waarin de interactie van EMLA met vaccins wordt beschreven. Het CHMP raadde ook aan om de gedetailleerde onderzoeksbeschrijvingen voor pediatrische patiënten in te korten om een uitgebreider overzicht te verschaffen over het desbetreffende pediatrische onderzoeksprogramma en de desbetreffende pediatrische kenmerken. Ook werd, vanwege het ‘off label’-gebruik van EMLA bij pediatrische circumcisieprocedures, overeengekomen om de opmerking van SE/W/008/pdWS/001 op te nemen dat de beschikbare pediatrische gegevens geen adequate werkzaamheid tijdens circumcisieprocedures aantonen.

Over het geheel genomen stelde de vergunninghouder een nieuw uitgebreid overzicht voor (inclusief de opmerking over circumcisieprocedures), wat door het CHMP met enkele kleine wijzigingen werd goedgekeurd.


Rubriek 5.2 – Farmacokinetische eigenschappen

De formulering in rubriek 5.2 is gebaseerd op het CDS van de vergunninghouder met een aantal wijzigingen. In vergelijking met het CDS werd een aanvullend kopje over herhaalde applicatie op beenzweren voorgesteld; dit werd tijdens de PSUR-samenwerkingsprocedure besproken en er werd overeengekomen om dit in deze rubriek op te nemen. Een inleidende paragraaf waarin de verschillen in distributie en daaropvolgende plasmaconcentraties tussen lidocaïne en prilocaïne zijn beschreven, en een beschrijving van het effect van absorptieafhankelijke snelheid van metabolisatie en eliminatie zijn ook toegevoegd. In verscheidene nationale SPC’s was een extra zin aanwezig waarin de maximale plasmaconcentratie voor symptomen van lokale anesthetische toxiciteit werd beschreven, en er werd ook voorgesteld om deze op te nemen om het concentratiebereik in de juiste context te plaatsen. Al deze wijzigingen werden door het CHMP relevant geacht en werden goedgekeurd.

Het CHMP stemde in met het niet opnemen van de maximale dosis of het maximale te behandelen oppervlak in rubriek 4.2, maar stelde voor om de beschikbare informatie kort in rubriek 5.2 te vermelden, aangezien dit nuttig kan zijn voor de voorschrijver. De volgende tekst werd overeengekomen: ‘In onderzoeken naar ‘split-skin grafting’ bij volwassenen resulteerde applicatie gedurende maximaal 7 uur en 40 minuten op de dij of bovenarm op een oppervlak tot 1 500 cm2 in maximale plasmaconcentraties die 1,1 µg/ml lidocaïne en 0,2 µg/ml prilocaïne niet overschreden.’

Voor pediatrische patiënten stelde de vergunninghouder een tekst voor waarin de plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne per leeftijdsgroep worden vermeld, inclusief de aangebrachte hoeveelheid crème en de applicatietijd van de crème op de huid. Het CHMP stemde ermee in om deze informatie in tabelvorm op te nemen, aangezien deze hierdoor duidelijker zou worden weergegeven en gemakkelijker te lezen zou zijn.


Rubriek 5.3 – Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De formulering in rubriek 5.3 is gebaseerd op het CDS van de vergunninghouder, met uitzondering van de verandering van ‘mutageen’ in ‘genotoxisch’ en de toevoeging van gegevens met betrekking

13

tot vruchtbaarheid. Over het algemeen was het CHMP het eens met de voorgestelde formulering met enkele kleine wijzigingen.


Etikettering en bijsluiter

De etikettering en de bijsluiter werden herzien en in overeenstemming gebracht met de goedgekeurde geharmoniseerde SPC, zoals hierboven besproken en weergegeven in bijlage III.

Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de handel brengen

Overwegende dat

• het CHMP de verwijzing krachtens artikel 30 van Richtlijn 2001/83/EG in acht heeft genomen;

• het CHMP de vastgestelde verschillen voor EMLA en verwante namen met betrekking tot de therapeutische indicaties, dosering en wijze van toediening alsook in de resterende rubrieken van de SPC's in overweging heeft genomen;

• het CHMP de door de vergunninghouder overgelegde gegevens over klinische onderzoeken, post-marketinggegevens en gepubliceerde literatuur om de voorgestelde harmonisatie van de productinformatie te rechtvaardigen, heeft beoordeeld;

• het CHMP instemde met de harmonisatie van de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter die door de vergunninghouder werd voorgesteld;

adviseert het CHMP de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor EMLA en verwante namen (zie bijlage I).

14

Bijlage III

Samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter

Let op:

Deze Samenvatting van de Productkenmerken, etikettering en bijsluiter zijn het resultaat van de referralprocedure waarnaar de beslissing van de Commissie verwijst.

De productinformatie kan daarna worden gewijzigd door de bevoegde overheden van de lidstaten, in overleg met de Reference Member State, zoals van toepassing, in overeenkomst met de procedures vastgelegd in hoofdstuk 4 van titel III van richtlijn 2001/83/EC.

15

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, ETIKETTERING EN BIJSLUITER

16

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EMLA en verwante namen (zie Bijlage I) 25 mg/g + 25 mg/g crème [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING [nationaal te implementeren] 3. FARMACEUTISCHE VORM Crème [nationaal te implementeren] 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties EMLA-crème is geïndiceerd voor: • Plaatselijke anesthesie van de huid in verband met:

o het inbrengen van een naald, bijv. intraveneuze katheters of bloedmonsters; o oppervlakkige chirurgische ingrepen;

bij volwassenen en bij pediatrische patiënten. • Plaatselijke anesthesie van het genitale slijmvlies, bijv. voorafgaand aan oppervlakkige

chirurgische ingrepen of infiltratie-anesthesie; bij volwassenen en adolescenten ≥12 jaar. • Plaatselijke anesthesie van beenulcera om mechanische reiniging/débridement te

vergemakkelijken, alleen bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen en adolescenten De details van de Indicaties of Ingrepen voor gebruik, met dosis en inwerktijd worden gegeven in Tabellen 1 en 2. Zie voor nadere richtlijnen voor het juiste gebruik van het product bij zulke ingrepen de Wijze van toediening. Tabel 1 Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder Indicatie/Ingreep Dosis en inwerktijd Huid Kleine ingrepen, bijv. inbrengen van naalden en chirurgische behandeling van gelokaliseerde laesies.

2 g (ongeveer een halve tube van 5 g) of ongeveer 1,5 g/10 cm2 gedurende 1 tot 5 uur1).

Dermatologische ingrepen op pasgeschoren huid van grotere lichaamsoppervlakken, bijv. ontharing door middel van een laserbehandeling

Maximaal aanbevolen dosis: 60 g. Maximaal aanbevolen behandeloppervlak: 600 cm2 gedurende ten minste 1 uur en maximaal 5 uur 1).

17

(zelftoepassing door patiënt) Dermatologische chirurgische ingrepen op grotere oppervlakken in het ziekenhuis, bijv. split-skin grafting.

Ongeveer 1,5-2 g/10 cm2 gedurende 2 tot 5 uur1).

Huid van genitaliën bij mannen Voorafgaand aan een injectie met een lokaal anestheticum

Huid van genitaliën bij vrouwen Voorafgaand aan een injectie met een lokaal anestheticum2)

1 g/10 cm2 gedurende 15 minuten 1-2 g/10 cm2 gedurende 60 minuten

Genitale slijmvliezen Chirurgische behandeling van gelokaliseerde laesies, bijv. verwijdering van genitale wratten (condylomata acuminata) en voorafgaand aan een injectie met een lokaal anestheticum

Ongeveer 5-10 g crème gedurende 5-10 minuten1)

3) 4).

Voorafgaand aan cervicale curettage 10 gram crème moet worden aangebracht op de laterale schedegewelven gedurende 10 minuten.

Beenulcus/-ulcera Alleen volwassenen Mechanische reiniging/débridement

Ongeveer 1-2 g/10 cm2, met een maximum van 10 g, op het beenulcus/de -ulcera 3) 5). Inwerktijd: 30-60 minuten.

1) Na een langere inwerktijd vermindert de anesthesie. 2) EMLA alleen, aangebracht gedurende 60 of 90 minuten, geeft niet voldoende verdoving voor

het verwijderen van genitale wratten door thermocauterisatie of diathermie op huid van genitaliën bij vrouwen.

3) Er zijn geen plasmaspiegels bepaald bij patiënten die behandeld werden met doses boven 10 g (zie ook rubriek 5.2).

4) Bij adolescenten met een gewicht van minder dan 20 kg, moet de maximale dosis EMLA op het genitale slijmvlies proportioneel worden verlaagd.

5) EMLA werd tot 15 maal gebruikt voor de behandeling van beenulcera, gespreid over een periode van 1-2 maanden, zonder verlies van werkzaamheid of verhoging van het aantal of de ernst van de bijwerkingen.

Pediatrische patiënten

18

Tabel 2 Pediatrische patiënten 0-11 jaar Leeftijdsgroep Ingreep Dosis en inwerktijd

Kleine ingrepen, bijv. inbrengen van naalden en chirurgische behandeling van gelokaliseerde laesies.

Ongeveer 1 g/10 cm2 gedurende 1 uur (zie details hieronder)

Pasgeborenen en zuigelingen 0-2 maanden 1) 2) 3)

Tot 1 g en 10 cm2 gedurende 1 uur4)

Zuigelingen 3-11 maanden 2)

Tot 2 g en 20 cm2 gedurende 1 uur5)

Peuters en kinderen 1-5 jaar

Tot 10 g en 100 cm2 gedurende 1 tot 5 uur6)

Kinderen 6-11 jaar Tot 20 g en 200 cm2 gedurende 1 tot 5 uur6)

Pediatrische patiënten met atopische dermatitis

Voorafgaand aan verwijdering van mollusci

Inwerktijd: 30 minuten

1) Bij voldragen pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden, mag maar een enkele dosis worden aangebracht binnen een periode van 24 uur. Bij kinderen van 3 maanden en ouder, mogen maximaal twee doses worden aangebracht, met minimaal 12 uur ertussen, binnen een periode van 24 uur, zie rubrieken 4.4 en 4.8.

2) EMLA mag niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 12 maanden die behandeld worden met geneesmiddelen die methemoglobinemie induceren, in het belang van de veiligheid, zie rubrieken 4.4 en 4.8.

3) EMLA mag niet gebruikt worden bij prematuren jonger dan 37 weken, in het belang van de veiligheid, zie rubriek 4.4.

4) Een inwerktijd langer dan 1 uur is niet onderzocht. 5) Er werd geen klinisch significante toename van de spiegels van methemoglobine waargenomen, na

een inwerktijd van maximaal 4 uur op 16 cm². 6) Na een langere inwerktijd neemt de anesthesie af. De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van EMLA op de genitale huid en slijmvliezen is niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 12 jaar. De beschikbare pediatrische gegevens tonen niet aan dat EMLA voldoende werkzaam is voor besnijdenis. Ouderen Er is geen dosisverlaging nodig bij oudere patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Leverinsufficiëntie Er is geen verlaging van een enkelvoudige dosis nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie Er is geen dosisverlaging nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Wijze van toediening Cutaan gebruik De beschermlaag van de tube wordt geperforeerd met behulp van de dop.

19

Eén gram EMLA komt overeen met een lengte van ongeveer 3,5 cm crème die uit de tube van 30 gram is geknepen. Als grote nauwkeurigheid in dosering is vereist om overdosering te voorkomen (dat wil zeggen, bij het naderen van de maximale doses bij pasgeborenen of als twee keer aanbrengen gedurende een periode van 24 uur nodig kan zijn), kan een injectiespuit worden gebruikt waarbij 1 ml = 1 g. Een dikke laag EMLA dient op de huid te worden aangebracht, ook bij toepassing op de genitale huid, en te worden afgedekt met een occlusief verband. Voor toepassing op grotere gebieden, zoals bij split-skin grafting, dient een elastisch verband over het occlusief verband te worden aangebracht om een gelijkmatige verdeling van de crème te bieden en het gebied te beschermen. De inwerktijd bij patiënten met atopische dermatitis dient te worden verminderd. Voor ingrepen aan het genitale slijmvlies is geen occlusief verband nodig. De ingreep moet onmiddellijk na het verwijderen van de crème worden begonnen. Voor ingrepen aan beenulcera moet een dikke laag EMLA worden aangebracht onder een occlusief verband. Het schoonmaken moet onmiddellijk na het verwijderen van de crème worden gestart. Bij gebruik voor beenulcera is de tube met EMLA bedoeld voor eenmalig gebruik. De tube met de overgebleven inhoud dient te worden afgevoerd elke keer nadat de patiënt is behandeld. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor lidocaïne en/of prilocaïne of voor lokale anesthetica van het amide-type of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten met erfelijke of idiopathische methemoglobinemie door glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie zijn gevoeliger voor door werkzame stof geïnduceerde verschijnselen van methemoglobinemie. Bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie is het antidotum methyleenblauw niet effectief voor methemoglobinereductie en kan het hemoglobine zelf oxideren. Daarom kan methyleenblauwtherapie niet worden gegeven. Bij gebrek aan voldoende gegevens over de absorptie mag EMLA niet gebruikt worden op open wonden (behalve beenulcera). Vanwege de kans op verhoogde absorptie op pasgeschoren huid, is het belangrijk om zich te houden aan de aanbevolen dosering, het huidoppervlak en de inwerktijd (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is geboden bij toepassing van EMLA bij patiënten met atopische dermatitis. Een kortere inwerktijd, 15-30 minuten, kan voldoende zijn (zie rubriek 5.1). Inwerktijden langer dan 30 minuten bij patiënten met atopische dermatitis kunnen een verhoogde incidentie van lokale vasculaire reacties veroorzaken, in het bijzonder roodheid op de toepassingsplaats en in bepaalde gevallen petechiën en purpura (zie rubriek 4.8). Voorafgaand aan curettage van mollusci bij kinderen met atopische dermatitis wordt een inwerktijd van 30 minuten aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EMLA vlakbij het oog aangezien dit oogirritatie kan veroorzaken. Ook het verlies van de reflexen ter bescherming van de ogen kan leiden tot irritatie en mogelijke abrasie van de cornea. Als er oogcontact is, dient het oog onmiddellijk gespoeld te worden met water of met een natriumchloride-oplossing en worden beschermd tot het gevoel terugkeert. EMLA mag niet worden aangebracht op een beschadigd trommelvlies. Tests op laboratoriumdieren hebben ototoxiciteit van EMLA aangetoond als dit geneesmiddel in het middenoor wordt ingebracht.

20

Bij dieren met een intact trommelvlies werden echter geen abnormaliteiten vastgesteld bij blootstelling van de uitwendige gehoorgang aan EMLA. Patiënten die behandeld worden met anti-aritmica van klasse III (bv. amiodaron) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en ECG-controle dient te worden overwogen, aangezien effecten op het hart additief kunnen zijn. Lidocaïne en prilocaïne hebben bactericide en antivirale eigenschappen in concentraties boven 0,5-2%. Daarom moeten, ondanks het feit dat de resultaten van één klinische studie suggereren dat de immunisatierespons, beoordeeld door vorming van plaatselijke kwaddels, niet wordt beïnvloed wanneer EMLA wordt gebruikt vóór vaccinatie tegen tuberculose (BCG), de resultaten van intracutane injecties met levende vaccins gevolgd worden. EMLA bevat polyoxylgehydrogeneerde ricinusolie die huidreacties kan veroorzaken. Pediatrische patiënten Studies hebben de werkzaamheid van EMLA bij hielprikken bij pasgeborenen niet kunnen aantonen. Bij pasgeborenen/zuigelingen jonger dan 3 maanden wordt vaak een voorbijgaande klinisch onbetekenende toename van de methemoglobinespiegel waargenomen tot 12 uur na het aanbrengen van EMLA binnen het aanbevolen doseringsbereik. Als de aanbevolen dosering wordt overschreden, moet de patiënt worden gecontroleerd op systemische bijwerkingen secundair aan methemoglobinemie (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 4.9). EMLA mag niet gebruikt worden in de volgende omstandigheden: • bij pasgeborenen/zuigelingen tot 12 maanden die gelijktijdig behandeld worden met

geneesmiddelen die methemoglobinemie induceren. • bij prematuren met een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken, omdat zij risico lopen op het

ontwikkelen van verhoogde methemoglobinespiegels. De veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van EMLA op genitale huid en genitale slijmvliezen zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 12 jaar. De beschikbare pediatrische gegevens tonen niet aan dat EMLA voldoende werkzaam is voor besnijdenis. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Prilocaïne in hoge doses kan de methemoglobinespiegels verhogen, in het bijzonder bij patiënten behandeld met geneesmiddelen die methemoglobine induceren (bijv. sulfonamiden, nitrofurantoïne, fenytoïne, fenobarbital). Deze lijst is niet uitputtend. Bij gebruik van grote doses EMLA dient rekening te worden gehouden met een gevaar voor bijkomende systemische toxiciteit bij patiënten behandeld met andere lokale anesthetica of met geneesmiddelen met een aan lokale anesthetica verwante structuur, omdat de toxische effecten additief zijn. Specifieke interactiestudies met lidocaïne/prilocaïne en anti-aritmica van klasse III (bijv. amiodaron) zijn niet uitgevoerd, maar voorzichtigheid is geboden (zie ook rubriek 4.4). Geneesmiddelen die de klaring van lidocaïne verminderen (bijv. cimetidine of bètablokkers) kunnen potentieel toxische plasmaconcentraties veroorzaken bij herhaalde hoge doses lidocaïne gedurende een lange periode. Pediatrische patiënten

21

Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd bij kinderen. De interacties zijn waarschijnlijk vergelijkbaar met die in de volwassen populatie. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Hoewel plaatselijke toepassing maar een lage systemische absorptie met zich meebrengt, moet het gebruik van EMLA bij zwangere vrouwen met voorzichtigheid worden ondernomen, omdat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van EMLA bij zwangere vrouwen. Dierstudies geven echter geen aanwijzingen van directe of indirecte negatieve effecten op zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling. Er is reproductietoxiciteit aangetoond bij subcutane/intramusculaire toediening van hoge doses lidocaïne of prilocaïne die veel hoger lagen dan de blootstelling door plaatselijke toepassing (zie rubriek 5.3). Lidocaïne en prilocaïne passeren de placentabarrière en kunnen door de foetale weefsels geabsorbeerd worden. Het is aannemelijk dat lidocaïne en prilocaïne gebruikt zijn bij een groot aantal zwangere en vruchtbare vrouwen. Tot op heden zijn geen specifieke verstoringen van het reproductieproces gemeld, zoals een toegenomen incidentie van misvormingen of andere directe of indirecte schadelijke effecten voor de foetus. Borstvoeding Lidocaïne en, naar alle waarschijnlijkheid, prilocaïne worden in de moedermelk uitgescheiden, maar in dergelijke geringe hoeveelheden dat er in het algemeen bij therapeutische doseringniveaus geen risico is op schadelijke effecten voor het kind. EMLA kan, indien klinisch noodzakelijk, tijdens de borstvoeding worden gebruikt. Vruchtbaarheid Dierstudies hebben geen verstoring van de vruchtbaarheid bij mannelijke of vrouwelijke ratten aangetoond (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen EMLA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij gebruik in de aanbevolen doseringen. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest frequent waargenomen bijwerkingen (adverse drug reactions, ADR's) zijn verbonden aan de aanbrengplaats (voorbijgaande lokale reacties op de aanbrengplaats), en werden gerapporteerd als vaak voorkomend. Bijwerkingen in tabelvorm De incidentie van de bijwerkingen (ADR's) verbonden aan de behandeling met EMLA wordt hieronder in een tabel weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies en/of bij postmarketinggebruik. De frequentie van de bijwerkingen wordt vermeld volgens de Systeem/Orgaanklassen van het MedDRA-systeem (System Organ Class, SOC) en volgens voorkeursterm. Binnen elk/elke Systeem/Orgaanklasse worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van frequentiecategorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

22

Tabel 3 Bijwerkingen Systeem/Orgaanklasse Vaak Soms Zelden Bloed- en lymfestelsel-aandoeningen

Methemoglobinemie1

Immuunsysteem-aandoeningen

Overgevoeligheid1,2,3

Oogaandoeningen Irritatie van de cornea1

Huid- en onderhuid-aandoeningen

Purpura1, petechiën1 (vooral na langere inwerktijd bij kinderen met atopische dermatitis of mollusca contagiosa)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Brandend gevoel2,3 Jeuk op de plaats van toediening 2,3 Erytheem op de plaats van toediening1,2,3 Oedeem op de plaats van toediening1,2,3 Warmte op de plaats van toediening2,3 Bleekheid op de plaats van toediening1,2,3

Brandend gevoel1 Irritatie op de plaats van toediening3 Jeuk op de plaats van toediening1 Paresthesie op de plaats van toediening2, zoals tintelingen Warmte op de plaats van toediening1

1Huid 2Genitaal slijmvlies 3Beenulcus

Pediatrische patiënten De frequentie, het soort en de ernst van de bijwerkingen zijn vergelijkbaar in de pediatrische en de volwassen leeftijdsgroepen, behalve voor methemoglobinemie, dat vaker wordt waargenomen bij pasgeborenen en zuigelingen van 0 tot 12 maanden, vaak in verband met een overdosering (zie rubriek 4.9). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Zeldzame gevallen van klinisch significante methemoglobinemie zijn gerapporteerd. Hoge doses prilocaïne kunnen een verhoging in de methemoglobinespiegels veroorzaken, vooral bij daarvoor gevoelige personen (rubriek 4.4), bij te frequent gebruik bij pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 12 maanden (rubriek 4.2) en indien behandeling plaatsvindt met andere geneesmiddelen welke methemoglobinemie kunnen veroorzaken (bijv. sulfonamiden, nitrofurantoïne, fenytoïne en fenobarbital). Het moet worden overwogen dat meetwaarden met een pulsoximeter de eigenlijke zuurstofverzadiging kunnen overschatten in geval van een verhoogde methemoglobinefractie. Daarom kan het bij gevallen van vermoede methemoglobinemie nuttig zijn om de zuurstofverzadiging te volgen door middel van co-oximetrie.

23

Klinisch significante methemoglobinemie moet behandeld worden met een langzame intraveneuze injectie van methyleenblauw (zie ook rubriek 4.4). Andere symptomen van systemische toxiciteit kunnen zich voordoen, naar verwachting vergelijkbaar met de symptomen die optreden na de toediening van lokale anesthetica via andere toedieningswegen. De toxiciteit van een lokaal anestheticum komt tot uiting in de vorm van symptomen van prikkeling van het centraal zenuwstelsel en, in ernstige gevallen, een depressie van het centraal zenuwstelsel en cardiovasculaire depressie. Ernstige neurologische symptomen (convulsies, depressie van het centraal zenuwstelsel) dienen symptomatisch behandeld te worden door ademhalingsondersteuning en het toedienen van anticonvulsiva; symptomen met betrekking tot de bloedsomloop worden behandeld in overeenstemming met de aanbevelingen voor reanimatie. Aangezien de absorptiesnelheid via intacte huid traag is, moet een patiënt met verschijnselen van toxiciteit enkele uren geobserveerd worden na een noodbehandeling te hebben ondergaan. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: lokaal anestheticum; amiden; ATC-code: N01B B20. Werkingsmechanisme EMLA zorgt voor een anesthesie van de huid als gevolg van de afgifte van lidocaïne en prilocaïne uit de crème in de epidermale en dermale lagen van de huid en in de buurt van dermale pijnreceptoren en zenuwuiteinden. Lidocaïne en prilocaïne zijn lokale anesthetica van het amide-type. Beiden stabiliseren neuronale membranen door een remming van het ionentransport dat noodzakelijk is voor het initiëren en het geleiden van impulsen, waardoor een lokale anesthesie wordt verkregen. De kwaliteit van de anesthesie is afhankelijk van de inwerktijd en de gebruikte dosis. Huid EMLA wordt op de intacte huid onder een occlusief verband aangebracht. De tijd die nodig is om een betrouwbare anesthesie van de intacte huid te bereiken bedraagt 1 tot 2 uur, afhankelijk van de aard van de ingreep. Het effect van de plaatselijke anesthesie verbetert met langere inwerktijden van 1 tot 2 uur op de meeste delen van het lichaam, met uitzondering van de huid van het gezicht en de mannelijke genitaliën. Vanwege de dunne gezichtshuid en de hoge weefseldoorbloeding, wordt er op het voorhoofd en de wangen een maximaal plaatselijk verdovend effect verkregen na 30-60 minuten. Evenzo wordt plaatselijke anesthesie van de mannelijke genitaliën na 15 minuten bereikt. De duur van de anesthesie volgend op het aanbrengen van EMLA gedurende 1 tot 2 uur, bedraagt ten minste 2 uur na het verwijderen van het verband, behalve in het gezicht waar de duur korter is. EMLA is even werkzaam en heeft dezelfde tijd tot aanvang van anesthesie over het gehele bereik van licht naar donker gepigmenteerde huid (huidtypes I tot VI). In klinische studies met EMLA op de intacte huid werden geen verschillen vastgesteld in veiligheid of werkzaamheid (inclusief tijd tot aanvang van anesthesie) tussen geriatrische patiënten (tussen 65 en 96 jaar) en jongere patiënten. EMLA produceert een bifasische vasculaire respons met initiële vasoconstrictie, gevolgd door vasodilatatie op de aanbrengplaats (zie rubriek 4.8). Ongeacht de vasculaire respons, vergemakkelijkt EMLA de naaldprocedure in vergelijking met placebocrème. Bij patiënten met atopische dermatitis wordt een soortgelijke maar kortere vasculaire reactie waargenomen: na 30-60 minuten verschijnt een

24

erytheem dat op een snellere absorptie door de huid wijst (zie rubriek 4.4). EMLA kan een voorbijgaande toename van de dikte van de huid veroorzaken, mede veroorzaakt door de hydratatie van de huid onder het occlusief verband. De dikte van de huid neemt af in de loop van 15 minuten na blootstelling aan de lucht. De diepte van de cutane anesthesie neemt toe met de inwerktijd. Bij 90% van de patiënten is de anesthesie voldoende voor het inbrengen van een biopsienaald (4 mm diameter) tot een diepte van 2 mm na 60 minuten na het aanbrengen van EMLA en tot een diepte van 3 mm na 120 minuten na het aanbrengen van EMLA. De gemiddelde antilichaamtiters, de sero-conversiesnelheid of het percentage patiënten dat na immunisatie beschermende of positieve antilichaamtiters bereikte, werden, in vergelijking met patiënten behandeld met placebo, niet beïnvloed door het gebruik van EMLA voorafgaand aan vaccinatie met het mazelen-bof-rubellavaccin, het intramusculaire difterie-kinkhoest-tetanusvaccin, het geïnactiveerde poliovaccin, het Haemophilus influenzae b-vaccin of het hepatitis B-vaccin. Genitale slijmvliezen De absorptie vanuit de genitale slijmvliezen is sneller en de aanvangstijd is korter dan na gebruik op de huid. Na 5-10 minuten inwerken van EMLA op het slijmvlies van de genitaliën bij de vrouw was de gemiddelde duur van effectieve analgesie 15-20 minuten tegen de scherpe, stekende pijn veroorzaakt door argonlaserstralen (individuele variabiliteit van 5-45 minuten). Beenulcera Bij de meeste patiënten wordt, in geval van reiniging van beenulcera, een betrouwbare anesthesie verkregen na 30 minuten inwerktijd. Een inwerktijd van 60 minuten kan de anesthesie verder verbeteren. Het reinigen dient te beginnen binnen 10 minuten na het verwijderen van de crème. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot een langere wachttijd. EMLA vermindert de postoperatieve pijn tot 4 uur na débridement. EMLA vermindert het aantal reinigingsbeurten dat nodig is voor een schoon ulcus in vergelijking met débridement met placebocrème. Er zijn geen negatieve effecten waargenomen op de genezing van het ulcus of op de bacteriële flora. Pediatrische patiënten Klinische studies bij meer dan 2300 pediatrische patiënten uit alle leeftijdsgroepen toonden de werkzaamheid aan bij naaldpijn (venapunctie, canulatie, subcutane en intramusculaire vaccinaties, lumbaalpunctie), laserbehandeling van vasculaire laesies en curettage van waterwratjes. EMLA verminderde de pijn van zowel het inbrengen van naalden als injectie van vaccinaties. De analgetische werkzaamheid nam op normale huid toe bij een inwerktijd van 15 tot 90 minuten, maar op vasculaire laesies liet een inwerktijd van 90 minuten geen voordeel zien boven een inwerktijd van 60 minuten. Er was geen voordeel van EMLA over placebo bij cryotherapie met vloeibaar stikstof van gewone wratjes. Er kon niet worden aangetoond dat EMLA voldoende werkzaam is voor besnijdenis. Elf klinische studies bij pasgeborenen en zuigelingen toonden aan dat de hoogste methemoglobineconcentraties ongeveer 8 uur na epicutaan aanbrengen van EMLA optraden, bij de aanbevolen dosering klinisch niet significant waren en na ongeveer 12-13 uur terugkeerden tot de normale waarden. Methemoglobinevorming staat in verband met de cumulatieve hoeveelheid prilocaïne die percutaan wordt geabsorbeerd en kan daarom toenemen bij langdurige inwerktijden van EMLA. De gemiddelde antilichaamtiters, de sero-conversiesnelheid en het percentage patiënten dat na immunisatie beschermende of positieve antilichaamtiters bereikte, werden, in vergelijking met patiënten behandeld met placebo, niet beïnvloed door het gebruik van EMLA voorafgaand aan vaccinatie met het

25

mazelen-bof-rubellavaccin, het intramusculaire difterie-kinkhoest-tetanusvaccin, het geïnactiveerde poliovaccin, het Haemophilus influenzae b-vaccin of het hepatitis B-vaccin. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie, distributie, biotransformatie en eliminatie De systemische absorptie van lidocaïne en prilocaïne uit EMLA is afhankelijk van de dosis, het gebied van toepassing en de inwerktijd. Bijkomende factoren zijn huiddikte (die varieert in de verschillende delen van het lichaam), andere aandoeningen zoals huidziekten, en scheren. Na aanbrengen op beenulcera, kunnen de karakteristieken van de ulcera de absorptie ook beïnvloeden. De plasmaconcentraties na behandeling met EMLA zijn 20-60% lager voor prilocaïne dan voor lidocaïne, vanwege een groter distributievolume en een snellere klaring. De belangrijkste eliminatieroute van lidocaïne en prilocaïne is via het metabolisme in de lever en de metabolieten worden via de nieren uitgescheiden. De snelheid van het metabolisme en de eliminatie van de plaatselijke anesthetica na plaatselijk aanbrengen van EMLA worden echter beheerst door de absorptiesnelheid. Daarom heeft een verminderde klaring, bijvoorbeeld bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, een beperkt effect op de systemische plasmaconcentraties na een enkelvoudige dosis EMLA, en na kortdurend (tot 10 dagen) eenmaal daags herhaalde enkelvoudige doses. Symptomen van plaatselijke anestheticumtoxiciteit worden in toenemende mate duidelijk bij toenemende plasmaconcentraties van 5 tot 10 µg/ml van beide actieve bestanddelen. Het moet worden aangenomen dat de toxiciteit van lidocaïne en prilocaïne additief zijn. Intacte huid Na het aanbrengen op de dij van volwassenen (60 g crème/400 cm2 gedurende 3 uur) werd ongeveer 5% van de lidocaïne en prilocaïne geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentraties (gemiddeld 0,12 en 0,07 µg/ml) werden ongeveer 2-6 uur na het aanbrengen bereikt. Na aanbrengen op het gezicht (10 g/100 cm2 gedurende 2 uur) bedroeg de systemische absorptie ongeveer 10%. De maximale plasmaconcentraties (gemiddeld 0,16 en 0,06 µg/ml) werden na 1,5 tot 3 uur bereikt. Bij studies van split-skin grafting bij volwassenen leidde aanbrengen tot 7 uur en 40 minuten lang op de dij of bovenarm op een gebied tot 1500 cm2 tot maximale plasmaconcentraties die niet uitkwamen boven de 1,1 µg/ml lidocaïne en 0,2 µg/ml prilocaïne. Genitale slijmvliezen Na het aanbrengen van 10 g EMLA gedurende 10 minuten op het vaginale slijmvlies werden de maximale plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne (resp. gemiddeld 0,18 µg/ml en 0,15 µg/ml) na 20 tot 45 minuten bereikt. Beenulcus Na een eenmalige applicatie van 5-10 g EMLA op beenulcera met een oppervlakte tot 64 cm2 gedurende 30 minuten werden de maximale plasmaconcentraties van lidocaïne (0,05-0,25 µg/ml met één individuele waarde van 0,84 µg/ml) en van prilocaïne (0,02-0,08 µg/ml) binnen 1-2,5 uur bereikt. Na 24 uur applicatie op beenulcera met een oppervlakte tot 50-100 cm2, werden de maximale plasmaconcentraties van 0,19-0,71 µg/ml voor lidocaïne en 0,06-0,28 µg/ml voor prilocaïne, over het algemeen bereikt na 2-4 uur. Herhaalde toepassingen van 2-10 g EMLA op beenulcera met een oppervlakte tot 62 cm2 gedurende 30-60 minuten 3-7 keer per week tot 15 doses over een periode van één maand, veroorzaakten in het plasma geen duidelijke accumulatie van lidocaïne of zijn metabolieten (monoglycinexylidide en 2,6-xylidine), of van prilocaïne en zijn metaboliet orthotoluïdine. De waargenomen maximale plasmaconcentraties waren 0,41 µg/ml voor lidocaïne, 0,03 µg/ml voor monoglycinexylidide, 0,01 µg/ml voor 2,6-xylidine, 0,08 µg/ml voor prilocaïne en 0,01 µg/ml voor orthotoluïdine.

26

Na herhaalde toepassing van 10 g EMLA op chronische beenulcera met een oppervlakte van 62-160 cm2 gedurende 60 minuten, eenmaal daags gedurende 10 achtereenvolgende dagen, was de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van de som van de lidocaïne- en prilocaïneconcentraties 0,6 µg/ml. De maximale concentratie is niet afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, maar is significant (p< 0,01) gerelateerd aan de oppervlakte van het ulcus. Wanneer de oppervlakte van het ulcus 1 cm2 groter wordt, leidt dit tot een verhoogde Cmax van 7,2 ng/ml voor de som van de lidocaïne- en prilocaïneconcentraties. De som van de maximale plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne is minder dan één derde van die geassocieerd met toxische reacties, zonder duidelijke accumulatie over 10 dagen. Speciale populaties Ouderen De plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne bij zowel geriatrische als niet-geriatrische patiënten na aanbrengen van EMLA op de intacte huid zijn zeer laag en duidelijk lager dan het potentieel toxische niveau. Pediatrische patiënten De maximale plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne na aanbrengen van EMLA bij pediatrische patiënten van verschillende leeftijden waren eveneens duidelijk lager dan het potentieel toxische niveau. Zie tabel 4. Tabel 4. Plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne bij pediatrische leeftijdsgroepen van

0 maanden tot 8 jaar Leeftijd Aangebrachte

hoeveelheid crème Inwerktijd van de crème op de huid

Plasmaconcentratie [ng/ml] Lidocaïne Prilocaïne

0-3 maanden 1 g/10 cm2 1 uur 135 107

3-12 maanden 2 g/16 cm2 4 uur 155 131

2-3 jaar 10 g/100 cm2 2 uur 315 215

6-8 jaar 10-16 g/100-160 cm2

(1 g/10 cm2) 2 uur 299 110

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De toxiciteit die werd gezien tijdens dierstudies na het gebruik van hoge doses van lidocaïne of prilocaïne, al dan niet in combinatie, bestond uit effecten op het centraal zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem. Wanneer lidocaïne en prilocaïne werden gecombineerd, werden alleen additieve effecten gezien, zonder synergisme of onverwachte toxiciteit. Beide actieve bestanddelen vertoonden een lage orale acute toxiciteit, wat een goede veiligheidsmarge oplevert in geval EMLA per ongeluk wordt ingeslikt. Bij reproductietoxiciteitsstudies werden embryotoxische of foetotoxische effecten van lidocaïne gedetecteerd bij doses van 25 mg/kg s.c. bij konijnen en voor prilocaïne bij doses vanaf 100 mg/kg i.m. bij ratten. Bij doseringen lager dan het maternale toxiciteitsbereik bij ratten had lidocaïne geen effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen. Er werd geen vruchtbaarheidstoornis door lidocaïne of prilocaïne bij mannelijke of vrouwelijke ratten waargenomen. Lidocaïne passeert de placentabarrière door middel van simpele diffusie. De ratio van de embryofoetale dosis ten opzichte van de maternale serumconcentratie is 0,4-1,3. Geen van beide lokale anesthetica vertoonde een genotoxisch effect bij in vitro- of in vivo-genotoxiciteitstesten. Kankerstudies met lidocaïne en prilocaïne, alleen of in combinatie, zijn niet uitgevoerd vanwege de indicatie en de duur van het therapeutische gebruik van deze werkzame stoffen. Een metaboliet van lidocaïne, 2,6-dimethylaniline, en een metaboliet van prilocaïne, o-toluïdine, toonden aanwijzingen van genotoxische activiteit. In preklinische toxicologische studies waar

27

chronische blootstelling werd geëvalueerd, werd een carcinogeen potentieel van deze metabolieten aangetoond. Een inschatting van het risico, waarbij de berekende maximale menselijke blootstelling van intermitterend gebruik van lidocaïne en prilocaïne vergeleken werd met de blootstelling zoals gebruikt in preklinische studies, geeft een brede marge aan voor de veiligheid bij klinisch gebruik. Studies van de lokale verdraagbaarheid waarbij mengsels van lidocaïne en prilocaïne (1:1 w/w) in de vorm van emulsie, crème of gel gebruikt werden, toonden aan dat deze preparaten goed verdragen worden door de intacte en beschadigde huid en slijmvliezen. In een dierstudie werd een duidelijke irritatie gezien na een eenmalige oculaire applicatie van een emulsie met 50 mg/g lidocaïne + prilocaïne (1:1 w/w). Dit is dezelfde concentratie lokale anesthetica en een vergelijkbaar preparaat als EMLA. Deze oculaire reactie kan zijn beïnvloed door de hoge pH van de emulsie (ongeveer 9), maar is waarschijnlijk ook deels het gevolg van het irriterend vermogen van de lokale anesthetica zelf. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen [nationaal te implementeren] 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid [nationaal te implementeren] 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren [nationaal te implementeren] 6.5 Aard en inhoud van de verpakking [nationaal te implementeren] Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Te nemen voorzorgsmaatregelen voor gebruik of toediening van het geneesmiddel Mensen die vaak crème aanbrengen of verwijderen, dienen ervoor te zorgen dat contact wordt vermeden om de ontwikkeling van overgevoeligheid te voorkomen. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] {Naam en adres}

28

<{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN [nationaal te implementeren] 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: Datum van laatste hernieuwing: [nationaal te implementeren] 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST [nationaal te implementeren]

29

ETIKETTERING

30

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Emla en verwante namen (zie Bijlage I) 25 mg/g + 25 mg/g crème [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] lidocaïne / prilocaïne 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN [nationaal te implementeren] 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN [nationaal te implementeren] 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD [nationaal te implementeren] 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lees voor gebruik de bijsluiter. Voor cutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Contact met de ogen vermijden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING [nationaal te implementeren] 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

31

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN [nationaal te implementeren] {Naam en adres} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN [nationaal te implementeren] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING [nationaal te implementeren] 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK Lees voor gebruik de bijsluiter. 16 INFORMATIE IN BRAILLE [nationaal te implementeren]

32

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD ALUMINIUM TUBE 5 g 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN) Emla en verwante namen (zie Bijlage I) 25 mg/g + 25 mg/g crème [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] lidocaïne / prilocaïne. Voor cutaan gebruik. 2. WIJZE VAN TOEDIENING Lees voor gebruik de bijsluiter. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 4. PARTIJNUMMER Lot 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID 5 g 6. OVERIGE

33

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: ALUMINIUM TUBE 30 g 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Emla en verwante namen (zie Bijlage I) 25 mg/g + 25 mg/g crème [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] lidocaïne / prilocaïne 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN [nationaal te implementeren] 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN [nationaal te implementeren] 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD [nationaal te implementeren] 30 g crème 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Lees voor gebruik de bijsluiter. Voor cutaan gebruik 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Contact met de ogen vermijden. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING [nationaal te implementeren]

34

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] {Naam en adres} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN [nationaal te implementeren] 13. PARTIJNUMMER Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING [nationaal te implementeren] 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 16 INFORMATIE IN BRAILLE

35

BIJSLUITER

36

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Emla en verwante namen (zie Bijlage I) 25 mg/g + 25 mg/g crème

[Zie Bijlage I - nationaal te implementeren]

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. − Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. − Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. − Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. − Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is EMLA en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is EMLA en waarvoor wordt dit middel gebruikt? EMLA bevat twee werkzame stoffen genaamd lidocaïne en prilocaïne. Deze behoren tot de groep geneesmiddelen genaamd lokale anesthetica. EMLA werkt door het oppervlak van de huid gedurende korte tijd te verdoven. Het wordt op de huid aangebracht voordat bepaalde medische ingrepen plaatsvinden. Het helpt om geen pijn te voelen op de huid; maar het is wel mogelijk dat u druk en aanraking voelt. Volwassenen, jongeren en kinderen Dit middel kan gebruikt worden om de huid te verdoven bij: − het inbrengen van een naald (bijvoorbeeld bij een injectie of een bloedtest). − kleine huidoperaties. Volwassenen en jongeren Dit middel kan ook gebruikt worden: − Om de geslachtsorganen te verdoven voor:

− het krijgen van een injectie − medische ingrepen, zoals het verwijderen van wratjes Een arts of een verpleegkundige dient toezicht te houden wanneer EMLA wordt gebruikt bij de geslachtsorganen.

Volwassenen Dit middel kan ook gebruikt worden om de huid te verdoven bij: − het schoonmaken of verwijderen van beschadigde huid bij een zweer aan het been. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

37

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? − U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt − als u of uw kind een zeldzame erfelijke ziekte heeft, genaamd ‘glucose-6-fosfaat-

dehydrogenasedeficiëntie’, die van invloed is op het bloed. − als u of uw kind ‘methemoglobinemie’ heeft, dit is een teveel aan bloedkleurstof. − Gebruik EMLA niet op plekken met huiduitslag, een snee, schaafwonden of andere open

wonden, met als uitzondering een zweer aan het been. Als één van deze problemen zich voordoet, neem dan eerst contact op met uw arts of apotheker voordat u de crème gebruikt.

− als u of uw kind een jeukende huidaandoening heeft, genaamd ‘atopische dermatitis’, kan een kortere inwerktijd genoeg zijn. Een inwerktijd van meer dan 30 minuten kan leiden tot het vaker voorkomen van een plaatselijke huidreactie (zie ook rubriek 4 “Mogelijke bijwerkingen”).

− als u specifieke geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen (klasse III anti-aritmische middelen, zoals amiodaron) inneemt. Uw arts zal dan de werking van uw hart controleren.

Vanwege de kans op verhoogde absorptie door pasgeschoren huid, is het belangrijk om u te houden aan de aanbevelingen voor hoeveelheid, het gebied van de huid en de inwerktijd. Vermijd contact van EMLA met de ogen, want het kan irritatie veroorzaken. Wanneer het per ongeluk toch in uw oog komt, spoel uw oog dan direct met lauw water of een zoutoplossing (natriumchloride). Wees voorzichtig dat er niets in uw oog komt, tot het gevoel in uw ogen terugkomt. EMLA mag niet op een beschadigd trommelvlies aangebracht worden. Wanneer u EMLA gebruikt voordat u wordt ingeënt met een levend vaccin (bv. tuberculosevaccin), dan moet u terugkeren naar uw arts of verpleegkundige na de vereiste periode om het vaccinatieresultaat te controleren. Kinderen en jongeren tot 18 jaar Bij zuigelingen/pasgeborenen jonger dan 3 maanden is vaak een voorbijgaande, klinisch niet relevante verhoging van de hoeveelheid bloedkleurstof, ‘methemoglobinemie’, waargenomen tot maximaal 12 uur nadat EMLA is aangebracht. De werkzaamheid van EMLA bij hielprikken bij pasgeborenen of voor het verkrijgen van afdoende verdoving voor besnijdenis kon niet worden bevestigd tijdens klinische studies. EMLA mag niet worden aangebracht op slijmvliezen van geslachtsdelen (bijv. in de vagina) van kinderen (jonger dan 12 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over de absorptie van de werkzame stoffen. EMLA mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 maanden als zij tegelijkertijd behandeld worden met andere geneesmiddelen die de hoeveelheid bloedkleurstof, ‘methemoglobinemie’, beïnvloeden (bijv. sulfonamiden, zie ook rubriek 2 "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?"). EMLA mag niet gebruikt worden bij te vroeg geboren kinderen. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Gebruikt u naast EMLA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft en

38

kruidenmiddelen. De reden hiervoor is dat EMLA de werking van sommige geneesmiddelen kan beïnvloeden en dat sommige geneesmiddelen de werking van EMLA kunnen beïnvloeden. Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u of uw kind kort geleden de volgende geneesmiddelen heeft gebruikt: - geneesmiddelen tegen infecties, zoals sulfonamiden en nitrofurantoïne. - geneesmiddelen tegen epilepsie, zoals fenytoïne en fenobarbital. - andere middelen die plaatselijk verdoven. - geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen, zoals amiodaron - cimetidine of bètablokkers, deze kunnen een verhoging van de lidocaïnespiegel in het bloed

veroorzaken. Deze interactie is niet klinisch relevant voor kortdurende behandeling met EMLA in de aanbevolen doseringen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Bij incidenteel gebruik van EMLA tijdens de zwangerschap is het onwaarschijnlijk dat dit een nadelig effect heeft op de foetus. De werkzame stoffen in EMLA (lidocaïne en prilocaïne) worden uitgescheiden in de moedermelk, maar het gehalte is zo laag dat er over het algemeen geen risico is voor het kind. Dierstudies hebben geen verstoring van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid laten zien. Rijvaardigheid en het gebruik van machines EMLA heeft bij de aanbevolen doseringen geen of een verwaarloosbare invloed op het vermogen om voertuigen te besturen of om machines te gebruiken. EMLA bevat polyoxylgehydrogeneerde ricinusolie Polyoxylgehydrogeneerde ricinusolie kan huidreacties veroorzaken. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Gebruik van EMLA - Waar u de crème moet aanbrengen, hoeveel u moet gebruiken en hoe lang u deze moet laten

inwerken is afhankelijk van de reden waar u EMLA voor gebruikt. - Uw arts, apotheker of verpleegkundige zal de crème aanbrengen of u laten zien hoe u de crème

zelf kan aanbrengen. - Als EMLA gebruikt wordt op de geslachtsdelen moet een arts of verpleegkundige toezicht

houden op het gebruik. Gebruik EMLA niet op de volgende gebieden: - Sneetjes, schaafplekken of wonden, behalve op een zweer aan het been - Daar waar huiduitslag of eczeem is. - In of dicht bij de ogen - In neus, oor of mond - In de uitgang van de endeldarm (anus) - Op de geslachtsdelen van kinderen.

39

Personen die vaak crème aanbrengen of verwijderen moeten opletten dat contact vermeden wordt, om zo ontwikkeling van overgevoeligheid te voorkomen. De afdekfolie van de tube kan worden doorgeprikt met behulp van de dop. Gebruik op de huid voorafgaand aan kleine ingrepen (zoals het inbrengen van een naald of kleine huidoperaties): - De crème wordt in een dikke laag op de huid aangebracht. Uw arts, apotheker of

verpleegkundige zal aangeven waar de crème moet worden aangebracht. - De crème wordt vervolgens afgedekt met verband [plastic folie]. Dit wordt direct voorafgaand

aan de ingreep verwijderd. Als u de crème zelf aanbrengt, moet u er zeker van zijn dat u het verband al van uw arts, apotheker of verpleegkundige heeft gekregen.

- Bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar bedraagt de gebruikelijke dosering 2 g (gram).

- Bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar moet de crème minimaal 60 minuten voorafgaand aan de ingreep worden aangebracht, (tenzij de crème op de geslachtsorganen wordt gebruikt). De crème mag echter niet meer dan 5 uur van tevoren worden aangebracht.

- Bij kinderen zijn de hoeveelheid te gebruiken EMLA en de gebruiksduur afhankelijk van de leeftijd. Uw arts, apotheker of verpleegkundige zal aangeven hoeveel u moet gebruiken en wanneer de crème moet worden aangebracht.

Bij het aanbrengen van de crème moet u de onderstaande instructies nauwgezet volgen:

1. Knijp de crème tot een bergje uit op de plek op uw huid waar de crème nodig is (bijvoorbeeld daar waar de naald zal worden ingebracht). Een streep crème van ongeveer 3,5 cm uit de tube van 30 g komt overeen met 1 g crème. Een halve tube van 5 g komt overeen met ongeveer 2 g EMLA.

2. Wrijf de crème niet in.

3. Verwijder het voorgesneden centrale gedeelte van het verband.

40

4. Verwijder de papieren laag van het verband.

5. Verwijder de beschermlaag van het verband. Breng vervolgens het verband zorgvuldig aan

over het bergje crème. Verspreid de crème onder het verband niet.

6. Verwijder de plastic achterlaag. Strijk de randen van het verband zorgvuldig glad. Laat het verband minimaal 60 minuten op zijn plek zitten.

41

7. Uw arts of verpleegkundige zal het verband en de crème vlak voor de medische ingreep verwijderen (bijvoorbeeld net voordat de naald wordt ingebracht).

Gebruik op grote oppervlakken pasgeschoren huid bij poliklinische ingrepen (bijvoorbeeld voor haarverwijdering): De gebruikelijke dosering is 1 g crème per 10 cm² (10 vierkante centimeter) huidoppervlak, 1 tot 5 uur inwerkend onder een verband. EMLA mag niet worden gebruikt op een pasgeschoren huidoppervlak groter dan 600 cm² (600 vierkante centimeter, bijv. 30 cm x 20 cm). De maximale dosis is 60 g. Gebruik op de huid voorafgaand aan ingrepen in het ziekenhuis (zoals huidtransplantatie) waarvoor verdoving van de diepere huid nodig is: - EMLA kan bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar op deze manier worden gebruikt. - De gebruikelijke dosering is 1,5 g tot 2 g crème voor elk huidoppervlak van 10 cm2

(10 vierkante centimeter). - De crème wordt gedurende 2 tot 5 uur onder een verband aangebracht. Gebruik op de huid voorafgaand aan verwijdering van een “molluscum”, ook bekend als waterwratjes: - EMLA kan worden gebruikt bij kinderen en adolescenten met een huidaandoening die

"atopische dermatitis" wordt genoemd. - De gebruikelijke dosis is afhankelijk van de leeftijd van het kind en wordt 30 tot 60 minuten

gebruikt (30 minuten als de patiënt atopische dermatitis heeft). Uw arts, apotheker of verpleegkundige zal aangeven hoeveel crème u moet gebruiken.

Gebruik op huid van de geslachtsdelen voorafgaand aan injecties voor plaatselijke verdoving: - EMLA kan uitsluitend bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar op deze manier

worden gebruikt.

42

- De gebruikelijke dosering is 1 g crème (1 g tot 2 g voor huid van de geslachtsdelen bij de vrouw) voor elk huidoppervlak van 10 cm2 (10 vierkante centimeter).

- De crème wordt onder een verband aangebracht. Op de huid van de geslachtsdelen bij de man moet de crème 15 minuten inwerken; op de huid van de geslachtsdelen bij de vrouw moet de crème 60 minuten inwerken.

Gebruik op de geslachtsorganen voorafgaand aan een kleine chirurgische ingreep aan de huid (zoals verwijdering van wratten): - EMLA kan uitsluitend bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar op deze manier

worden gebruikt. - De gebruikelijke dosering is 5 g tot 10 g crème gedurende 10 minuten. Er wordt geen verband

gebruikt. De medische ingreep moet dan direct worden uitgevoerd. Gebruik bij beenzweren voorafgaand aan reinigen of verwijderen van beschadigde huid: - De gebruikelijke dosering is 1 g tot 2 g crème voor elk huidoppervlak van 10 cm2 tot een totaal

van 10 g. - De crème wordt aangebracht onder een luchtdicht verband, zoals plastic folie. De crème wordt

30 tot 60 minuten voorafgaand aan reiniging van de zweer aangebracht. Verwijder de crème met katoenen verbandgaas en reinig de zweer direct.

- EMLA kan tot 15 keer binnen een periode van 1-2 maanden worden gebruikt voor het reinigen van beenzweren.

- Bij gebruik voor beenzweren mag de tube met EMLA slechts eenmalig worden gebruikt. De tube met eventuele resterende inhoud moet worden weggegooid zodra een patiënt is behandeld.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt? Waarschuw direct uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u meer van dit middel heeft gebruikt dan was aangegeven, ook als u geen last hebt van verschijnselen. De verschijnselen die kunnen optreden als u te veel EMLA gebruikt, zijn hieronder aangegeven. Deze verschijnselen zullen naar alle waarschijnlijkheid niet optreden als u EMLA gebruikt zoals aanbevolen. - Licht gevoel in het hoofd of duizeligheid. - Tintelingen van de huid rondom de mond en gevoelloosheid van de tong. - Abnormale smaakgewaarwording. - Wazig zien. - Oorsuizen. - U kunt ook acute methemoglobinemie krijgen (een probleem met de hoeveelheid

bloedkleurstof). Deze kans is groter wanneer bepaalde geneesmiddelen tegelijk met dit middel worden gebruikt. U kunt methemoglobinemie herkennen aan een blauwgrijze verkleuring van de huid als gevolg van zuurstoftekort.

Bij een ernstige overdosis kunnen verschijnselen als stuipen, lage bloeddruk, langzamer ademhalen, ademstilstand en afwijkend hartslagpatroon optreden. Deze verschijnselen kunnen levensbedreigend zijn. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

43

Neem contact op met uw arts of apotheker als u last heeft van de volgende bijwerkingen of als deze blijven aanhouden. Laat het uw arts weten als er andere dingen zijn waar u ziek van wordt tijdens het gebruik van EMLA. Er kan een milde reactie optreden (bleekheid of roodheid van de huid, lichte zwelling, initieel branderig gevoel of jeuk) op het gebied waar EMLA is gebruikt. Dit zijn normale reacties op de crème en de verdoving die binnen afzienbare tijd verdwijnen zonder dat maatregelen nodig zijn. Als u vervelende of ongebruikelijke bijwerkingen ervaart als u EMLA gebruikt, moet u het gebruik ervan stoppen en zo snel mogelijk contact opnemen met uw arts of apotheker. Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen) - Voorbijgaande plaatselijke huidreacties (bleekheid, roodheid, zwelling) op de aanbrengplaats

tijdens behandeling van de huid, genitale slijmvliezen of zweren aan het been - Een initieel mild branderig gevoel, jeuk of warmte op de aanbrengplaats tijdens behandeling van

genitale slijmvliezen of zweren aan het been

Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen) - Een initieel mild branderig gevoel, jeuk of warmte op de aanbrengplaats tijdens behandeling van

de huid

- Gevoelloosheid (tintelingen) op de aanbrengplaats tijdens behandeling van de genitale slijmvliezen

- Irritatie van de aanbrengplaats tijdens behandeling van zweren aan het been Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen) - Allergische reacties die in zeldzame gevallen tot anafylactische shock kunnen leiden

(huiduitslag, zwelling, koorts, ademhalingsproblemen en flauwvallen) tijdens behandeling van de huid, genitale slijmvliezen of zweren aan het been

- Methemoglobinemie (bloedaandoening) tijdens behandeling van de huid

- Kleine puntvormige bloedingen op de aanbrengplaats (met name bij kinderen met eczeem waarbij dit middel lang heeft kunnen inwerken) tijdens behandeling van de huid

- Irritatie van de ogen EMLA per ongeluk in contact met de ogen komt tijdens behandeling van de huid

Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen Methemoglobinemie, een bloedaandoening, die vaker wordt waargenomen, vaak in verband met een overdosis bij pasgeborenen en zuigelingen van 0 tot 12 maanden. Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de tube na "EXP". Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. [nationaal te implementeren]

44

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stoffen in dit middel zijn lidocaïne en prilocaïne. [nationaal te implementeren] Hoe ziet EMLA eruit en hoeveel zit er in een verpakking? [nationaal te implementeren] Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] {Naam en adres} <{tel.}> <{fax}> <{e-mail}> Dit geneesmiddel is geregistreerd in lidstaten van de EEA onder de volgende namen: België Emla 25mg/25mg crème Cyprus Emla Cream 5% Denemarken Emla Duitsland EMLA Finland EMLA Frankrijk EMLA 5 POUR CENT, crème Griekenland EMLA Ierland EMLA 5% w/w Cream IJsland Emla Italië EMLA Letland Emla 5 % cream Luxemburg Emla 25mg/25mg crème Malta EMLA 5% w/w Cream Nederland Emla Noorwegen Emla Oostenrijk Emla 5% - Crème Polen EMLA Portugal Emla Spanje EMLA 25 mg/g + 25 mg/g crema Tsjechië Emla krém 5% Verenigd Koninkrijk Emla Cream 5% Zweden EMLA Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}> <{maand JJJJ}>.

45

[nationaal te implementeren]

46

Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vorm, sterkte...

Documents

Transcript of Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vorm, sterkte...