Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica · 2 Bron: Vastgesteld op: 13-09-2016 triamtereen...

1

Bron: www.geneesmiddelenbijlevercirrose.nl Vastgesteld op: 13-09-2016

Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica

Veiligheid en doseeradvies

Conclusie: Child-Pugh A+B+C: Spironolacton: Veilig

Amiloride: Geen nadelige effecten bekend Eplerenon: Geen nadelige effecten bekend Triamtereen: Onveilig

Dosering: Spironolacton: Aanpassing van de dosering is niet nodig Amiloride: Aanpassing van de dosering is niet nodig Eplerenon: Aanpassing van de dosering is niet nodig Triamtereen: geen doseeradvies (onveilig)

Toelichting: Spironolacton is het kaliumsparende diureticum waarmee de meeste ervaring is

opgedaan bij patiënten met cirrose en is veilig te gebruiken. Amiloride en eplerenon lijken veilig, maar zijn nog niet uitgebreid onderzocht. De blootstelling aan triamtereen neemt sterk toe bij cirrose en bovendien zijn er ernstige bijwerkingen als megaloblastaire anemie gemeld. Het wordt aangeraden een ander diureticum te gebruiken (onveilig).

Samenvatting literatuur

Overwegingen Er zijn meerdere farmacokinetische studies uitgevoerd met spironolacton (4 studies; bewijsniveau 3-4). Hieruit bleek dat de halfwaardetijd verlengd was, maar de blootstelling aan spironolacton bij cirrose is in geen enkele studie gemeten. Spironolacton wordt veel toegepast bij patiënten met

cirrose en ascites en er is ruime ervaring mee opgedaan, ook in hele hoge doseringen. De veiligheid is in 8 studies (niveau 2-4) onderzocht bij 243 patiënten met cirrose (alle Child-Pugh (CTP)-klassen). Het krijgt de classificatie ‘veilig’. Er is geen reden gevonden voor dosisreductie. Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met amiloride bij patiënten met cirrose. Amiloride wordt niet gemetaboliseerd, maar wel voor een redelijk deel uitgescheiden in de feces. Er zijn drie studies naar de veiligheid van amiloride gedaan (niveau 2 en 3), bij in totaal 54 cirrotische patiënten (ernst niet gespecificeerd). Amiloride wordt beoordeeld als ‘geen nadelige effecten

bekend’. Er is geen reden voor een dosisaanpassing gevonden. Eplerenon is alleen door de fabrikant farmacokinetisch onderzocht bij patiënten met cirrose. De blootstelling bleek bij CTP B niet klinisch relevant te verhogen (+42%). Dit staat in contrast met de

modelleringsstudie, waarbij wel relevante verhogingen in de blootstelling werden gevonden (B +200%, C+300-400%). Op basis van de klinische studie en ervaring uit het expertpanel wordt er geen dosisaanpassing aangeraden. Er zijn twee (niveau 3 en 4) studies uitgevoerd naar de

veiligheid bij 23 patiënten met cirrose (alle CTP-klassen) waarbij het goed getolereerd werd. Eplerenon krijgt de classificatie ‘geen nadelige effecten bekend’. De kinetiek van triamtereen bij cirrose is onderzocht in 2 studies (bewijsniveau 3 en 4). Uit één studie bleek de blootstelling fors toe te nemen bij ernstige cirrose (+1310%) en ook de maximale plasmaconcentratie. Er zijn twee studies gevonden naar de veiligheid van triamtereen bij cirrose (bewijsniveau 4) en deze beschreven het optreden van megaloblastaire anemie als bijwerking. Triamtereen wordt als ‘onveilig’ bij cirrose geclassificeerd.

Farmacokinetische gegevens Absorptie: Kaliumsparende diuretica worden niet volledig geabsorbeerd. De biologische

beschikbaarheid ligt tussen de 30-90%. Er zijn meerdere kinetische studies uitgevoerd met spironolacton bij patiënten met cirrose. In maar één studie werd de maximale plasmaconcentratie (radioactief) spironolacton vergeleken tussen cirrotische patiënten en gezonde deelnemers. Deze bleek na een eenmalige dosis

15% hoger te zijn bij cirrotische patiënten en na meermalige dosering 30% hoger te zijn. In de SPC beschrijft de fabrikant een farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met CTP B levercirrose. De Cmax was niet klinisch relevant verhoogd, namelijk met 3,8% in vergelijk met gezonde vrijwilligers. De Cmax van triamtereen bleek na een eenmalige dosis 156% hoger te zijn bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde personen. In een andere studie bleek de Cmax bij cirrose

vergelijkbaar met die van de metabolieten, terwijl de Cmax van triamtereen bij gezonde vrijwilligers maar 1/8 was van die van de metabolieten.

Distributie: Amiloride wordt niet aan plasma-eiwitten gebonden. Eplerenon en triamtereen zijn gedeeltelijk eiwitgebonden (±50%). Spironolacton en een actieve metaboliet van

2


triamtereen zijn beide in grote mate eiwitgebonden (>90%). In de studie met

triamtereen is ook de fractie ongebonden metaboliet (OH-T-S) gemeten. Deze bleek bij gezonde vrijwilligers 10% te zijn en bij cirrotische patiënten significant verhoogd

tot 24% ongebonden metaboliet. Metabolisme: Afgezien van amiloride worden alle kaliumsparende diuretica in de lever

gemetaboliseerd. Bij eplerenon gebeurt dit door CYP3A4 en worden er niet-actieve metabolieten gevormd. Spironolacton wordt uitgebreid omgezet in meerdere metabolieten, waarvan de halfwaardetijden allemaal verlengd zijn bij cirrose.

Triamtereen wordt omgezet in een actieve metaboliet in de lever. Deze omzetting blijkt vertraagd bij cirrose, de Cmax van de actieve metaboliet bleek 84% lager te zijn in vergelijk met gezonde vrijwilligers.

Eliminatie: Kaliumsparende diuretica worden deels met de urine en deels met de feces uitgescheiden. De halfwaardetijd van spironolacton bleek uit één studie verlengd van 1,4 uur bij gezonde vrijwilligers tot 9,0 uur bij patiënten met cirrose met

ascites. In een andere studie met radioactief spironolacton werd een verlenging van een uur gevonden. Ook de halfwaardetijden van de metabolieten zijn verlengd bij cirrose. Zo is de halfwaardetijd van een belangrijke metaboliet (canrenon) verlengd van ongeveer 16-20 uur tot bijna 60 uur. Bij triamtereen werd een vier keer langere halfwaardetijd waargenomen bij cirrose.

Blootstelling:

Eplerenon: De fabrikant geeft in de SPC-tekst aan dat de blootstelling aan eplerenon met 42%

verhoogd is bij CTP B cirrose en dat er gaan verhoogd kalium werd waargenomen. Op basis hiervan acht de fabrikant het niet nodig de startdosering aan te passen. In een farmacokinetische modelleringsstudie werden veranderingen in de AUC van eplerenon voorspeld. De blootstelling (ongebonden en totaal eplerenon) bij CTP A was met ruim 80% gestegen, bij CTP B met ruim 200% en bij CTP C met ong. 300-400%.

Triamtereen: De blootstelling aan triamtereen blijkt flink verhoogd te zijn bij patiënten met

ernstige levercirrose (+1310%). De blootstelling aan een actieve metaboliet blijkt echter weinig veranderd (+8%).

Veiligheid Kaliumsparende-diuretica, met name spironolacton, worden veelvuldig gebruikt voor de behandeling en het voorkomen van ascites bij cirrose. De bijwerkingen zijn veelal vergelijkbaar

met gezonde mensen, maar patiënten met cirrose kunnen wel kwetsbaarder zijn voor bijwerkingen als nierfalen, hepatische encefalopathie, elektrolytstoornissen, gynaecomastie en spierkrampen. Data over individuele kaliumsparende diuretica: Acht studies keken naar de veiligheid van spironolacton bij patiënten met cirrose uit alle Child-

Pugh klassen. In één studie werd een incidentie van 9,6% van bijwerkingen gevonden. Dit waren vaak hyperkaliëmie, hyponatriëmie, gynaecomastie, nierfunctiestoornissen, spierkrampen en hepatische encefalopathie. In enkele gevallen konden deze bijwerkingen niet

opgelost worden door de dosering te verlagen en moest spironolacton worden gestopt. Er zijn drie studies uitgevoerd naar de veiligheid van amiloride bij cirrose. Hierbij werd met

name een verhoging van het kalium waargenomen. Daarnaast werden in twee studies ook verhogingen in de ureumconcentratie gevonden bij 7 patiënten van de 44. In de studie waarbij dit bij 6 deelnemers werd gevonden, werd ook een verhoging in het creatinine waargenomen. Daarnaast hadden 2 patiënten huiduitslag en 1 patiënt een verlaging van het aantal witte bloedcellen (totaal 24 patiënten), maar dit kon ook door de furosemide komen die ook werd

gebruikt in de studie. Er zijn twee studies uitgevoerd met eplerenon in patiënten met cirrose. Bij de beschreven

patiënten (n=19; t/m CTP C) werd spironolacton vervangen door eplerenon vanwege pijnlijke gynaecomastie. Alle 19 patiënten knapten op met eplerenon 50 mg twee keer daags en er traden geen biochemische of hormonale veranderingen op.

Triamtereen werd in twee studies gebruikt door patiënten met cirrose. In de studies trad er bij

3 patiënten megaloblastaire anemie op na gebruik van triamtereen 200 mg twee keer daags.

Als verklaring worden mogelijk lagere foliumzuurspiegels bij patiënten met cirrose genoemd.

3


Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica

1. Farmacokinetische gegevens

Amiloride/hydrochloorthiazide

Section Moduretic® tabletten 5/50 mg MSD – SPC

Absorptie F: 30-90%

tmax: 3-4u

Maximale plasmaspiegels van amiloride worden na drie tot vier uur verkregen en de plasmahalfwaardetijd ligt tussen zes en negen uur. De

effecten op de elektrolyten nemen met enkelvoudige doses amiloride tot ongeveer 15 mg toe.

Distributie fb: ? Vd: 350-380 L

Metabolisme M: ? Lever: nee

Eliminatie t1/2: 6-9 uur HE: 40% RE:50%

Amiloride wordt niet door de lever gemetaboliseerd maar wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Circa 50 % van een dosis à 20 mg amiloride wordt binnen 72 uur in de urine en 40 % wordt in de ontlasting uitgescheiden. Amiloride heeft weinig invloed op de glomerulusfiltratiesnelheid en de nierdoorbloeding. Doordat amiloride niet door de lever wordt omgezet, valt er bij patiënten met een leverdisfunctie geen stapeling van het middel te verwachten, maar stapeling kan wel

optreden als zich het hepatorenale syndroom ontwikkelt.

Leverinsufficiëntie Levercirrose met ascites: de behandeling dient met eenmaal daags één tablet MODURETIC te worden ingesteld. Zo nodig kan de dosering geleidelijk worden verhoogd tot een effectieve diurese is bereikt. De dosering dient niet twee tabletten per dag te boven te gaan. De onderhoudsdoses kunnen lager zijn dan die welke voor het op gang brengen van de diurese nodig zijn. Geleidelijke vermindering van het

gewicht van cirrotische patiënten is vooral gewenst ter verkleining van de

kans op onaangename reacties op de diuretische therapie.

FDA-Label

Amiloride HCL Cadila healthcare

No additional information

4


Eplerenon

Section Inspra® 25, filmomhulde tabletten 25 mg- SPC

Absorptie F: 69% tmax: 2 uur

De absolute biologische beschikbaarheid van eplerenon is 69% na orale toediening van een tablet van 100 mg. Maximale plasmaconcentraties worden na ongeveer 2 uur bereikt. Zowel piekplasmaconcentraties (Cmax) als oppervlakte onder de curve (AUC) zijn dosisevenredig voor doses van

10 mg tot 100 mg en minder dan evenredig bij doses boven 100 mg. Steady-state plasmaspiegels worden binnen 2 dagen bereikt.

Distributie fb: 50% Vd: ±50 L

De plasma-eiwitbinding van eplerenon is ongeveer 50% en is primair gebonden aan alfa 1-zuur glycoproteïne. Het schijnbare verdelingsvolume in de steady state wordt geschat op 50 (±7) liter. Eplerenon bindt niet bij voorkeur aan rode bloedcellen.

Metabolisme M:CYP3A4 Lever: ja

Het metabolisme van eplerenon wordt primair gemedieerd door CYP3A4. Er zijn bij de mens geen actieve metabolieten van eplerenon geïdentificeerd in plasma.

Eliminatie t1/2: 3-5u HE: 67% RE:32%

Minder dan 5% van een dosis eplerenon wordt onveranderd teruggevonden in de urine en faeces. Na een enkelvoudige orale dosis

radiogelabeld geneesmiddel werd ongeveer 32% van de dosis uitgescheiden in de faeces en ongeveer 67% in de urine. De eliminatie halfwaardetijd van eplerenon is ongeveer 3 tot 5 uur. De schijnbare plasmaklaring is ongeveer 10 l/uur

Lever-insufficiëntie

De farmacokinetiek van eplerenon 400 mg is onderzocht bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse B) en is vergeleken met normale patiënten. Cmax en AUC van eplerenon in de steady state waren respectievelijk met 3,6% en met 42% verhoogd. Bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen werden geen verhogingen van

serumkaliumspiegels boven 5,5 mmol/l waargenomen (Child-Pugh klasse A en B).Omdat het gebruik van eplerenon niet onderzocht is bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, is eplerenon gecontraïndiceerd voor

deze patiëntengroep. Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig voor patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen. Tengevolge van een verhoogde

systemische blootstelling aan eplerenon bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis, wordt aanbevolen de serumkaliumspiegel van deze patiënten vaak te controleren, in het bijzonder als zij ouder zijn.

FDA-Label Inspra

Mild-to-moderate hepatic impairment did not increase the incidence of hyperkalemia. In 16 subjects with mild-to-moderate hepatic impairment who received 400 mg of eplerenone, no elevations of serum potassium above 5.5 mEq/L were observed. The mean increase in serum potassium was 0.12 mEq/L in patients with hepatic impairment and 0.13 mEq/L in normal controls. The use of INSPRA in patients with severe hepatic

impairment has not been evaluated

5


Spironolacton

Section Spironolacton Sandoz 25 mg- SPC

Absorptie F: 70% tmax: ?

Ongeveer 70% van spironolacton wordt na orale toediening geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid van spironolacton kan verhoogd worden door inname met voedsel. De klinische relevantie van dit effect is echter niet geheel duidelijk.

Distributie fb: 90% Vd: ?

Zowel spironolacton als canrenon wordt voor meer dan 90% aan plasma-

eiwitten gebonden.

Metabolisme M: ja Lever: ?

Spironolacton wordt uitgebreid gemetaboliseerd, inclusief de metabolieten 7α- thiomethylspironolacton en canrenon.

Eliminatie t1/2: 1,5 u HE: ja RE:ja

De plasma-halfwaardetijd van spironolacton bedraagt ongeveer 1,5 uur, van 7α- thiomethylspironolacton ongeveer 9-12 uur en van canrenon 10-

35 uur. Spironolacton wordt grotendeels met de urine en de faeces in de vorm van metabolieten uitgescheiden

Leverinsufficiëntie Niet beschreven

FDA-Label Spironolactone Jubilant

Spironolactone should be used with caution in patients with impaired hepatic function because minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma.

6


Triamtereen

Section Triamtereen Aurobindo 50 mg, tabletten - SPC

Absorptie F: 30-70% tmax: 1-2 uur

De biologische beschikbaarheid van triamtereen is 30-70%. De Cmax is 41 ± 20 µg/l 1-2 uur na inname van 50 mg triamtereen (1 tablet Triamtereen Aurobindo 50 mg).

Distributie fb: 55% Vd: ?

De eiwitbinding bedraagt 55%, de actieve metaboliet is voor 93% gebonden.

Metabolisme M: ja Actief?: ja Lever: ja

Triamtereen ondergaat een sterk ‘first-pass’-effect in de lever, waarbij ondermeer een actieve metaboliet, de sulfaatester van hydroxytriamtereen, wordt gevormd. De plasmaconcentratie-ratio

triamtereen/actieve metaboliet bedraagt 0,1.

Eliminatie t1/2: 4 uur HE: ? RE:24-54%

Triamtereen wordt deels met de urine uitgescheiden, 4% onveranderd en

20-50% als actieve metaboliet. De plasmahalfwaardetijd bedraagt circa 4 uur, doch de werkelijke terminale halfwaardetijd is mogelijk langer. De eliminatie van de actieve metaboliet verloopt parallel aan die van triamtereen. Triamtereen passeert de placentabarrière en gaat over in de moedermelk.

Leverinsufficiëntie Patiënten met een nier- respectievelijk leverinsufficiëntie mogen niet met het middel worden behandeld zonder nauwlettende en frequente controle van de serumelektrolyten en het bloedureumgehalte.

FDA-Label Dyrenium

No additional information

7


2. Literatuuronderzoek

Zoektermen

Zoekstrategie

Pubmed ("Liver cirrhosis"[Mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR “liver impairment”[ti] OR “hepatic dysfunction”[ti] OR “liver dysfunction”[ti] OR “hepatic insufficiency”[ti] OR “liver insufficiency”[ti]) AND ("Spironolactone"[Mesh] OR "eplerenone" [Supplementary Concept] OR "Amiloride"[Mesh] OR "Triamterene"[Mesh] OR "spironolactone"[tiab] OR "eplerenone" [tiab] OR "Amiloride"[tiab] OR "Triamterene"[tiab]) AND "humans"[MeSH Terms]

Filter Systematic review, Meta-analysis, RCT for spironolactone ("Liver cirrhosis"[Mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR “liver impairment”[ti] OR “hepatic dysfunction”[ti] OR “liver dysfunction”[ti] OR “hepatic insufficiency”[ti] OR “liver insufficiency”[ti]) AND ("Spironolactone/pharmacokinetics"[Mesh] OR "Amiloride/pharmacokinetics "[Mesh] OR "Triamterene/pharmacokinetics "[Mesh] OR (("spironolactone"[tiab] OR "eplerenone" [tiab] OR "amiloride"[tiab] OR "Triamterene"[tiab]) AND “Pharmacokinetics”[Mesh])) AND "humans"[MeSH Terms]

Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('eplerenone'/exp OR 'amiloride'/exp OR 'triamterene'/exp OR 'eplerenone':ab,ti OR 'amiloride':ab,ti OR 'triamterene':ab,ti) AND [humans]/lim

Volledige artikelen geraadpleegd (n=81)

Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen:

Referentielijsten: n=3 Citation tracking via Web of Science: n=1

Anders: n=1

Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese

(n=24)

Dubbele publicaties verwijderd (n=38)

Aantal exclusies (n=207)

Geen cirrose (n=55) o Cholestatische leverziekte (n=1) o Anders (n=54)

Niet specifiek K-spar. diuret. (n=133)

DILI (n=2)

Dierstudie (n=2)

Cel/mol.niveau (n=4)

Anders (n=11)

Aantal exclusies (n=62)

Niet specifiek K-spar. diuret. (n=1)

Andere uitkomst (n=6)

Niet beschikbaar (n=55)

Publicaties gevonden in databases

Pubmed: n=159

Embase: n=167

Titel en abstract gescreend (n=326)

8


3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies

Level of evidence

Refe-rence

Design Inter-

vention Results

Healthy controls

Cirrhotic patients

Remarks

3 Villeneuve;

1984 Clinical

trial

Single dose of 200 mg

triamterene PO

n=8 n=7 (severe; with ascites) In cirrhotics, the basal urine output and the rate of sodium and potassium excretion were lower than in controls.

The diuretic effect, however, lasted up to 48h after dosing

Triamterene induced a rise in serum potassium in cirrhotic patients, whereas there was a smaller and non-significant increase in controls.

Cmax (ng/ml) 559 ± 48 1434 ± 184*

Ratio 2.56

AUC (µg.hr/ml)a 1.87 26.36

Ratio 14.10

Cloral (ml/min) 1617 ± 219 134 ± 42*

fu (%) 44 ± 2 38 ± 3

ClR (ml/min) 14.4 ± 1.5 2.8 ± 0.7*

OH-T-S metabolite

Cmax (ng/ml) 2956 ± 320 469 ± 94*

Ratio 0.16

AUC (µg.hr/ml) 13.4 14.5

Ratio 1.08

Ffree (%) 10 ± 1 24 ± 3*

ClR (ml/min) 116.7± 11.6 38.0 ± 6.6*

Rexcretion (%) 45 ± 4 15 ± 4

AUCMetab./triamterene 7.18 ± 1.13 0.55 ± 0.21*

4

Gundert-Remy; 1982

(from

Mutschler

1983)

Clinical trial

Oral dose of 300 mg

triamtarene

n=4 n=4 Original study not available (-)

The concentration/time curve of triamterene + OH-TA-ester shows that the levels of the OH-TA-ester are significantly lower of a cirrhotic patient in comparison with a healthy subject

The Cmax of triamterene is only 1/8 of that of the phase-II-metabolites in healthy subjects, but it is almost the same in cirrhotics (↑ in TA concentrations and ↓ in metabolite concentrations)

Elimination t1/2 is about 4 times prolonged in cirrhotic patients Urinary excretion of TA is for healthy controls about 4% of the dose and 22,5%

is excreted as OH-TA-ester. In cirrhotics both values are about 10%.

3 Steelandt

2015 PK model-lings study

Eplerenone PO

CTP A CTP B CTP C Only CYP3A4 metabolism included AUC ratiototal predict. 1.75 2.75 4.24

AUC ratiounbound predict. 1.92 3.24 5.37

Eplerenone IV

AUC ratiototal predict. 1.67 2.52 3.66

AUC ratiounbound predict. 1.83 2.97 4.63

Results are expressed as mean ± SEM [Villeneuve; 1984]. Predict.=predicted AUC by PK modelling, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], Rexcretion= percentage of dose excreted in urine, TA=triamterene. *p<0.05 and **p<0.01 vs. controls a. calculated with the AUC of the OH-T-S metabolite and the AUC ratio.

9


Level of evidence

Refe-rence

Design Inter-

vention Results Controls Cirrhotic patients

Remarks

3 Sadée; 1974

Clinical trial

Spirono-lactone (50-400 mg/d) for ≥3 wks

n=9 n=25 n=9 No values, only figures No spironolactone levels

Cirrhotic patients tended to have slightly higher levels of canrenone, but the

difference was not significant statistically The cumulative plasma levels of canrenone in patients recovering from

mycoardial infarction without cirrhosis were comparable to the steady state levels in patients with cirrhosis

No correlation was observed between steady state plasma levels of canrenone and the results of bromsulphalein liver function tests

3 Jackson;

1977 Clinical trial

Final dose of 200 mg SPL in 10-days-

treated patients

n=2 n=7a n=5 (1 with chr. hepatitis) Differences in t1/2 could not be related to plasma creatinine or albumin levels.

Cirrhotics had an average threefold increase in t1/2

t1/2 (h) – CAN 20.5

(18-23) 36.7

(32-105) 59.4 (32-105)

C24h (µg/dl) - CAN 30.5

(29-32) 33.3

(25-42) 36.3 (26-60)

4 Sungaila;

1992

Historically controlled

study

7 days of individually titrated SPL treatment

literature n=9 (all had ascites) Because of the large half-lives, 7 days was an inusfficient time to reach steady-state.

Once daily or alternate day administration of SPL seems adequate

t1/2 (h) – SPL 1.4±0.5 9.04

t1/2 (h) – CAN 16.5±6.3 57.8

t1/2 (h) – 7A 13.8±6.4 23.9

t1/2 (h) – 6B 15.0±4.0 126

Rexcretion (%) - SPL

0.05±0.01

Rexcretion (%) - CAN 1.7±0.2

Rexcretion (%) - 7A 0.3±0.1

Rexcretion (%) - 6B 1.1±0.2

Patients on 100 mg SPL

(n=6)

Cmax (ng/ml)- SPL

104.7±51.0

Cmax (ng/ml)-CAN 110.8±50.8

Cmax (ng/ml) – 7A 532.1±329.3

Cmax (ng/ml)– 6B 319.1±167.6

4 Abshagen;

1977

Historically controlled

study

Single dose of 7 mg/kg spirono-lactone

Single dose n=5 (literature) n=4 Measures are of radio-active labeled spironolacton

Two patients with alcoholic hepatitis, but no cirrhosis were excluded

These results indicate unaltered metabolic disposition of spironolactone, even in severe liver disease

γmax (% dose/L) 2.44 2.80

tmax (min) 32.00 20.5

t1/2 (36-96h) 2.75 3.25

t1/2 (96-144h) 1.66 1.59

Rexcretion (% dose) 52.85 51.8

12 days of treatment

Steady state

γmax (% dose/L)

3.16

tmax (min) 23.5

t1/2 (36-96h) 2.44

t1/2 (96-144h) 1.91

Rexcretion (% dose) 55.27

Results are expressed as mean (range) [Jackson 1977] or as mean ± SD [Sungaila 1992]. 7A= 7α-thiomethylspirolactone, 6B=6β-hydroxy-7α-thiomethylspirolactone, CAN=canrenone, Rexcretion= percentage of dose excreted in urine (in study of Abshagen this is the total urinary recovery of in urine (also as metabolites), SPL= spironolactone, γmax=maximum concentrations of total radioactivity in plasma. a. these controls were patients with congestive heart failure

10


Uitkomsten studies naar veiligheid

AE=adverse event, BID= twice daily, FRS= furosemide, SPL=spironolactone. a. a plasma norepinephrine level >300 pg/mL (normal value: 185-275 pg/mL) b. After 10 days, the daily dosage of

spironolactone was adjusted according to individual response. c.The starting dose of spironolactone (S) in both groups was 100 or 200 mg/day for patients with less or more than 4 l of ascites,

respectively. Furosemide (F) in Group 1 was started at a dose of 40 or 80 mg/day on the basis of ascitic volume. These doses were increased, every 4 days, in a stepwise fashion until the highest

recommended doses were achieved (400 mg/day of S, and 160 mg/day of F), if there was no response. In patients of Group 2 not responding to 400 mg/day of spironolactone, increasing doses of

furosemide were added. In cases with an excessive response, the dosage of diuretics was reduced to the immediately lower dosage.

Level of evidence

Refe-rence

Design Patients Intervention Control Results Remarks

2 Lenaerts;

2006 RCT

Cirrhosis + ascites + ↑ SNS

activitya

Clonidine 0.075 mg BID + 200 mg/db SPL after 8 days +

FRS (if needed) (n=31; mean CTP score 9.7±0.2)

Placebo BID + 200 mg/d SPLb after 8 days+

FRS (if needed) (n=30; mean

CTP score 9.8±0.2)

The mean requirement for diuretics was signi-ficantly higher in group 2 (SPL 284.09 ± 76.6 mg/day, FRS 15.3 ± 4.14 mg/day) than in group 1 (SPL 200 mg±0 mg/day, FRS 0 mg). The diuretic complications and, in particular, hyperkalemia and renal impairment were lower (P<0.001) in group 1 than in group 2.

2

Santos; 2003

RCT

Nonazotemic cirrhosis + moderate ascites

Spironolactone + furosemidec (n=50; mean CTP score 9.1

±1.5)

Spironolactone alonec

(n=50; mean CTP score 8.9 ±

1.3)

The incidence of complications induced by diuretic therapy was similar in the two groups (3 cases in Group 1 and 6 in Group 2; NS). In Group 1, they consisted of muscle cramps in 1 case, hypokalemia in 1, and renal failure in the remaining patient. In Group 2 they were hyperkalemia (3 cases), hyponatremia (2 cases; one of these also received furosemide) and hepatic encephalopathy (n=1).

In the 4 cases with hypo- or hyperkalemia, potassium levels normalized with appropriate measures. For this reason, these cases were not considered as refractory ascites. In contrast, diuretic treatment had to be discontinued in cases with severe diuretic-induced side effects (namely hepatic encephalopathy, renal failure, and marked hyponatremia).

In most studies, the average prevalence of diuretic-induced complications in cirrhotic patients ranged between 20-40% depending on the type and dose of diuretics used. In the present study the incidence of diuretic-induced side effects was much lower (9.6%); probably due to the hospitalized setting

2 Abecasis;

2003 RCT

Cirrhosis + medium /large

varices (not bled) + ascites

Nadolol + spironolactone 100 mg/d (n=49; CTP A/B/C 39/10/0)

Nadolol + placebo (n=49;

CTP A/B/C 43/7/1)

Two patients with side effects of spironolactone (hyperkalemia [K+, 6 mmol/L] and serum creatinine level of 1.7 mg/dL) were withdrawn at 6 and 15 months of treatment. These complications disappeared after discontinuation of the drug.

Minor adverse effects that did not preclude continuation with treatment included mild asthenia in 9 patients, gynecomastia in 4 patients (2 in each group), dizziness in 3 patients, arterial hypotension in 7 patients, and encephalopathy stage I in 3 patients, with similar distribution in both groups.

11


FRS=furosemide, SPL= spironolactone, a. the dose of the diuretic was increased if there was no response, in a stepwise fashion. Patients who did not respond to 60 mg/day amiloride or 500 mg/day potassium canrenoate were then treated with potassium canrenoate and amiloride, respectively.

Level of evidence

Refe-rence

Design Patients Intervention Control Results Re-marks

2 Stanley;

1998 RCT

Cirrhosis + ascites

Spironolactone 100 mg/d for 7 days (n=8; CTP

B/C 2/6)

250 mg theophylline on

days 1, 2 ,4 and 6 (n=7; CTP B/C 2/5)

All patients completed the study and tolerated the 7 days of therapy without side-effects of toxicity developing

2 Fernández-Esparrach;

1997

RCT, 4 wk

follow-up

Nonazotemic cirrhosis + ascites who underwent a paracentesis + albumin infusion

Spironolactone 225 mg/d (n=19)

Placebo (n=17)

The assigned treatment had to be discontinued in 5 patients (3 in placebo group and 2 in spironolactone group). The reasons for discontinuation were renal failure, hyponatremia and variceal bleeding in the placebo group and renal failure and non-compliance in SPL group.

In the SPL group the number of tablets had to be reduced in 2 cases due to excessive weight loss.

Postparacentesis circulatory dysfunction was observed in 5 patients (17%), 3 in placebo group and 2 in SPL group.

2 Acharya;

1992 Open RCT

Cirrhosis + ascites

Spironolactone 200 mg/d +

furosemide 40 mg/d, doubled after 8 days

(n=20; CTP B/C 13/7)

Large volume paracentesis (LVP) + dextran infusion, until disappearance of ascites (n=20;

CTP B/C 14/6)

Patients in group B (LVP) did not develop any serious complications except for mild hyponatremia in 3 patients.

In group A patients developed encephalopathy, variceal bleeding, renal failure and hyponatremia (in 1 patient each). Except for the patient with renal failure who died after 10 days, all other patients recovered from the events.

2 Quintero;

1985

Open RCT, mean

follow-up of 21.2

wks

Cirrhosis + tense ascites

Diuretics (spironolactone 200-400 mg/d + furosemide 40-

240 mg/d) (n=34)

Paracentesis + albumin infusion

(n=38)

Although the differences were not statistically significant the diuretic group had more patients with major complications (n=15 vs 9 with paracentesis) while they were in hospital (severe renal impairment, encephalopathy, gastro-intestinal haemorrhage, and serious infection) and more deaths (n=5 vs. 2 resp). The duration of hospital stay was significantly shorter in the paracentesis group.

2 Fogel; 1981

Open RCT for ≥ 2 wks

Cirrhosis + ascites

1. Sequential SPL up to 400 mga (n=30)

2. Combination SPL + FRS (n=31) 3. FRS alone

(n=29)

There was no statistically significant differences among the 3 groups in the incidence of encephalopathy or the hepatorenal syndrome

There was a fall in serum sodium in group 2 compared to furosemide alone (group 3; p<0.01), and little change with group 1.

Serum K+ rose in the spironolactone group (1), compared to group 3 (p<0.05).

There was one fatality in the study attributed directly to the treatment (group 2; combination of diuretics). The patient returned severely dehydrated and encephalophatic one week after discharge

12


BID= twice daily.

a. if diuresis did not ensue on 400 mg spironolactone, furosemide was started

Level of evidence

Refe-rence

Design Patients Intervention Control Results Remarks

2 Angeli; 1994

Open RCT, for ≥6 days

Nonazotemic cirrhosis +

ascites

Amiloride 20 mg/da

(n=20)

Potassium-canrenoate 150 mg/da

(n=20)

Both treatments increased serum potassium significantly, but mild hyperkalemia (serum K+> 5.5 mmoVL) was observed only in 1 patient of subgroup E (all responders to potassium canrenoate).

Azotemia (serum urea > 60 mg/dl) was observed in 1 patient of subgroup C (all responders to amiloride) and in 3 patients of subgroup E.

3 Sethy; 1971

Clinical trial

Cirrhosis (n=7)

Ethacrynic acid 50 mg BID on 2 days/week

+ amiloride 10 mg every other week

together with ethacrynic acid

-

During the period of observation, no adverse reactions or any other complications were noticed.

Addition of amiloride conserved potassium while increasing

sodium loss.

3 Sene-

wiratne; 1968

Clinical trial

Cirrhosis + ascites (n=24)

Amiloride 10 mg BID

+ (furosemide 40 mg/d or ethacrynic

acid 50 mg/d)

-

In 6 patients in whom a rise in urea and creatinine levels followed frusemide and amiloride, relief was obtained by replacement of the amiloride with spironolactone.

2 patients had skin rashes, and in one the white-bloodcell count fell from 4000 to 1800 per c.mm. All three patients were receiving frusemide and amiloride.

3 Dimitriadis

2010

Follow-up study

(3 months)

Cirrhosis + painful

gynaeco-mastia (n=19)

Substitution of spironolactone (50-

100 mg BID) to eplerenone 50 mg

BID

-

All 19 patients reported relief of pain and regression of gynaecomastia (P<0.001). As far as the severity of cirrhosis is referred, two patients deteriorated (CTP stage B to C) and two other ameliorated (from CTP C to B). All biochemical and hormonal parameters remained unchanged

In contrast to spironolactone, eplerenone is 40 times less potent in blocking aldosterone activation of the mineralocorticoid receptor and 370 times less potent in blocking dihydrotestosterone activation of androgen receptors. In our study, eplerenone was not accompanied by any side effects, serum electrolyte, or hormonal changes.

13


BID= twice daily.

Level of evidence

Refe-rence

Design Patients Inter-vention

Control Results Remarks

4 Mimidis;

2007 Case-series

Cirrhosis (due to

hepatitis B) (n=4)

Admitted because of

decompensated ascites + painful gynaecomastia

-

The patients were receiving treatment with spironolactone (100 mg BID) plus furosemide (40 mg BID) for at least 6 months. A switch of spironolactone to eplerenone at 50 mg BID was introduced.

After 3 months of follow-up, breast size was clearly decreased and all the patients reported complete relief of pain.

We report for the first time that a highly selective aldosterone antagonism, by means of eplerenone, could be a more appropriate therapeutic tool in comparison with spironolactone in cirrhotic patients with ascites.

Gynaecomastia is dose- and timedependent and may be clinically pronounced

4 Corcino;

1980 Case-report

35-yr-old woman with cirrhosis +

ascites

Started on triamterene 200

mg BID -

A repeat bone marrow aspiration done 2 weeks later showed macronormoblastic erythroid hyperplasia with large bands and marked hypersegmentation of the mature polymorphonuclear cells. This was a marked deoxyuridine (dU) defect, although the serum and red cell folate and serum B12, levels were normal.

The fall in the patient's hemoglobin and hematocrit during drug therapy could be attributed to reduced red cell production brought about by interference with folate metabolism.

Although the concentration of triamterene (10-2 µmole/ml or 2.5 µg/mi) required in vitro to produce a distinct dU defect is approximately 1.5 times the peak plasma level found after the oral administration of a therapeutic dose of 200 mg of triamterene (literature), it seems possible that lower concentrations produce significant in vivo inhibition, especially in patients with borderline folate stores.

Also possible that triamterene concentrations were higher in cirrhotic patient (concentration from literature is in normal subjects)

4 Lieberman;

1968 Case-series

2 patients with

alcoholic cirrhosis +

ascites

Hydrochlor-thiazide 100 mg

BID + triamterene 200

mg BID

-

Both developed oval macrocytes, hypersegmented neutrophils, and thrombocytopenia while receiving these drugs.

Associated with the peripheral hematologic changes, bone marrow from each patient revealed severe megaloblastic activity, and the serum folate levels were below normal. Folic and folinic acids, in conjunction with discontinuance of the diuretics, reversed these changes in the one patient to whom they were given.

Our two case studies suggest that triamterene should be added to the list of drugs that produce megaloblastic anemia.

14


Uitkomsten reviews Level of evidence

Refe-rence

Outcome Expert opinion

5 Int. Ascites club; 2003

Safety

Anti-Mineralocorticoids: Secondary hyperaldosteronism is a major factor promoting renal sodium retention in the distal tubules and collecting ducts of the nephron. Both controlled and uncontrolled clinical trials have shown that spironolactone is the drug of choice for the initial treatment. Spironolactone or canrenoate (not available in North America) achieves a better natriuresis more often than “loop” diuretics such as furosemide. The recommended initial dose of spironolactone is 100 to 200 mg once daily. When severe hyperaldosteronism (i.e., severe sodium retention) is present, the dosage may be increased to 400 mg/d. A therapeutic response is observed in 75% of patients. Gynecomastia is the main side effect of spironolactone, but metabolic acidosis with or without hyperkalemia may occur with renal impairment. Other Potassium-Sparing Diuretics: Amiloride and triamterene also act in the distal tubule. No controlled clinical trials on triamterene are available. Amiloride (20-60 mg/d) has been shown to be less effective than canrenoate (150-500 mg/d). Complications of diuretic therapy: The common complications of diuretic therapy are hyponatremia, renal impairment, hepatic encephalopathy, and muscle cramps. Patients on diuretic therapy should be monitored for the development of renal impairment, which is usually reversible after discontinuation of treatment and correction of hypovolemia. Specific complications include the development of hyperkalemia, metabolic acidosis, or gynecomastia with spironolactone, and hypokalemia when furosemide is used alone. Hyperkalemia usually occurs in those patients with refractory ascites and impaired renal function requiring high doses of diuretics. In patients developing hyperkalemia, the dose of spironolactone should be decreased or stopped when the serum potassium is 5.5 mmol/L or 6 mmol/L, respectively. For those that develop hypokalemia secondary to the use of loop diuretics, furosemide should be stopped or decreased if serum potassium is less than 3.5 mmol/L. Diuretics may cause hepatic encephalopathy. In cases of mild hepatic encephalopathy (grade 1), diuretics may be continued and hepatic encephalopathy treated conventionally. For those with more severe hepatic encephalopathy, diuretics should be stopped temporarily and their use reassessed. Diuretic therapy is often associated with the development of muscle cramps. Muscle cramps in patients with ascites are frequently due to effective hypovolemia. For those with severe incapacitating muscle cramps, diuretics should be decreased or stopped. Therapies that have been shown to be effective in muscle cramps include albumin, quinidine, quinine, and possibly zinc sulfate.

5 EASL

guidelines; 2010

Safety

Aldosterone antagonists are more effective than loop diuretics in the management of ascites and are the diuretics of choice. Since the effect of aldosterone is slow, as it involves interaction with a cytosolic receptor and then a nuclear receptor, the dosage of antialdosteronic drugs should be increased every 7 days. Patients with the first episode of grade 2 (moderate) ascites should receive an aldosterone antagonist such as spironolactone alone, starting at 100 mg/day and increasing stepwise every 7 days (in 100 mg steps) to a maximum of 400 mg/day if there is no response (Level A1). Amiloride, a diuretic acting in the collecting duct, is less effective than aldosterone antagonists and should be used only in those patients who develop severe side effects with aldosterone antagonists. The use of diuretics may be associated with several complications such as renal failure, hepatic encephalopathy, electrolyte disorders, gynaecomastia, and muscle cramps. Diuretic-induced renal failure is most frequently due to intravascular volume depletion that usually occurs as a result of an excessive diuretic therapy. Diuretic therapy has been classically considered a precipitating factor of hepatic encephalopathy, yet the mechanism is unknown. Hyperkalemia may develop as a result of treatment with aldosterone antagonists or other potassium-sparing diuretics, particularly in patients with renal impairment. Hyponatremia is another frequent complication of diuretic therapy. The level of hyponatremia at which diuretics should be stopped is contentious. However, most experts agree that diuretics should be stopped temporarily in patients whose serum sodium decreases to less than 120–125 mmol/L. Gynaecomastia is common with the use of aldosterone antagonists, but it does not usually require discontinuation of treatment. Finally, diuretics may cause muscle cramps. If cramps are severe, diuretic dose should be decreased or stopped and albumin infusion may relieve symptoms. A significant proportion of patients develop diuretic-induced complications during the first weeks of treatment. Thus, frequent measurements of serum creatinine, sodium, and potassium concentration should be performed during this period. Routine measurement of urine sodium is not necessary, except for nonresponders in whom urine sodium provides an assessment of the natriuretic response to diuretics.

15


4. Alle publicaties uit literatuursearch

1. Villeneuve JP, et al. Triamterene kinetics and dynamics in cirrhosis. Clin Pharmacol Therap

1984 35(6)

2. Gundert-Remy U, Mullerhe R, Mutschle E, Schafer M, Weber E: Altered hydroxylation rate of triamterene in patients with liver cirrhosis. Int Clin Pharmacol Ther Toxicol 1982 20:353-357.

3. Mutschler E, et al. Pharmakokinetik von Triamteren bei Probanden und Patienten mit Leber-und Nierenfunktionsstörungen. Journal of Molecular Medicine 1983 61(18):883

4. Steelandt J, et al. A Prediction Model of Drug Exposure in Cirrhotic Patients According to Child–Pugh Classification. Clin Pharmacokin 2015 54 (12):1245-1258

5. Sadee W, et al. Multiple dose kinetics of spironolactone and canrenoate-potassium in cardiac and hepatic failure. European Journal of Clinical Pharmacology 1974 7(3):195

6. Jackson L, et al. Elimination of canrenone in congestive heart failure and chronic liver disease. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:177-179.

7. Sungaila I, et al. Spironolactone pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with cirrhotic ascites. Gastroenterology. 1992

8. Abshagen U, et al. Disposition kinetics of spironolactone in hepatic failure after single doses and prolonged treatment. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:169-176

9. Lenaerts A, et al. Effects of clonidine on diuretic response in ascitic patients with cirrhosis

and activation of sympathetic nervous system. Hepatol 2006 44(4) 10. Santos J, et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of

moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety. J Hepatol 2003 39(2)

11. Abecasis R, et al. Nadolol plus spironolactone in the prophylaxis of first variceal bleed in nonascitic cirrhotic patients: A preliminary study. Hepatology 2003 37(2)

12. Stanley AJ, et al. Comparison between theophylline and spironolactone in the management of cirrhotic ascites: a randomized controlled study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 1998 12(4)

13. Fernández-Esparrach G, et al. Diuretic requirements after therapeutic paracentesis in non-azotemic patients with cirrhosis. A randomized double-blind trial of spironolactone versus

placebo. J Hepatol 1997 26(3) 14. Acharya SK, et al. Large volume paracentesis and intravenous dextran to treat tense

ascites. J Clin Gastroenterol 1992 14(1) 15. Quintero E, et al. Paracentesis versus diuretics in the treatment of cirrhotics with tense

ascites. Lancet, 1985 1(8429) 16. Fogel MR, et al. Diuresis in the ascitic patient: a randomized controlled trial of three

regimens. J Clin Gastroenterol 1981 3 Suppl 1 17. Angeli P, et al. Randomized clinical study of the efficacy of amiloride and potassium

canrenoate in nonazotemic cirrhotic patients with ascites. Hepatol 1994 19(1) 18. Sethy VH, et al. Usefulness of amiloride hydrochloride (MK-870) as an adjuvant in long-

term treatment of hepatic cirrhosis. J Clin Pharmacol and New Drugs 1971 11(2) 19. Senewiratne B, et al. Amiloride ('MK 870') in patients with ascites due to cirrhosis of the

liver. Lancet 1968 1(7534)

20. Dimitriadis G, et al. Eplerenone reverses spironolactone-induced painful gynaecomastia in cirrhotics. Hepatology International (2011) 5:2 (738-739).

21. Mimidis K, et al. Eplerenone relieves spironolactone-induced painful gynaecomastia in patients with decompensated hepatitis B-related cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2007 42(12)

22. Corcino J, et al. Mechanism of triamterene-induced megaloblastosis. Annals of Internal Medicine 1970 73(3):419

23. Lieberman Fl, et al. Megaloblastic anemia possibly induced by triamterene in patients with alcoholic cirrhosis. Two case reports. Ann Intern Med 1968 68(1)

24. Moore KP, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003 38(1)

25. Ginès P, et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology (2010)

53:3 (397-417).

Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica · 2 Bron: Vastgesteld op: 13-09-2016 triamtereen...

Documents

Transcript of Beoordelingsrapport kaliumsparende diuretica · 2 Bron: Vastgesteld op: 13-09-2016 triamtereen...