C2W LIFE SCIENCES 13 | 17 juLI 2015Interview14

K E V I N K O S T E R M A N

“Mijn hele leven heb ik al een fascinatie met medicijnen, misschien omdat ik geboren ben met astmatische bronchitis en veel ziekenhuizen en

apotheken van binnen heb mogen zien.” Gilles van Wezel (51) zoekt naar nieuwe antibiotica. En dat is hard nodig in een tijd waarin de resistentie tegen bestaande middelen almaar toeneemt en de zoektocht naar nieuwe middelen bijna altijd spaak loopt. Wezel zoekt met een chemisch ecologische aanpak, maar denkt ondertussen ook aan de volgende generatie microbiologen.

Met de Academische Jaarprijs zette hij in 2011 het project ‘Antibiotica Gezocht!’ op, waarmee hij voor € 50 per klas een microbiologiepracticum kan aanbieden. “Ik wil graag dat leerlin-gen van de middelbare school in aanraking komen met de microbiologie, dat gebeurde nog nauwelijks. En dat ondanks dat Van Leeuwenhoek en Beijerinck, ontdekkers van respectievelijk de bacterie en het virus, Nederlanders waren.” Inmiddels gebruiken veel Nederlandse scholen zijn practicum en dat stemt de Leidse hoog leraar enthousiast. “Wie weet zit er tussen die leerlingen wel de volgende Van Wezel,” zegt hij lachend.

je zoekt naar antibiotica, gaat dat makkelij-ker nu je tussen biologen zit?

“Ik zat twintig jaar in de chemie en stapte toen bewust over naar de biologie. Dat zorgt voor een verbreding. Je input wordt ook anders. In de zoektocht naar een nieuw antibioticum probeer je opeens vragen te beantwoorden als ‘wat zit er in de bodem dat een bacterie ertoe aanzet een antibioticum te produceren?’ Dat is echt een cruciale vraag. Sinds vorig jaar ben ik gasthoogleraar bij het Nederlands Instituut voor Ecologie, NIOO-KNAW. Dat

was nooit gebeurd als ik in de chemie was gebleven. Biologen en chemici zijn wel anders. Ik ben hier toch degene die de chemie begrijpt achter allerlei processen.”

Kun jij dát vinden wat de farma al jaren tevergeefs zoekt?

“Als nieuwe mensen zoals aio’s bij mij binnenkomen, dan geef ik ze altijd reviews waarin staat dat farmabedrijven voor mil-joenen euro’s high-throughputscans uitvoerden waar niets uitkwam. Dan zeg ik vervolgens: ‘Dat gaan we niet doen.’ We kunnen het niet, want we hebben geen HT-faciliteit. En als het toch nog succesvol zou

Bacteriën maken het gros van de antibiotica die we gebruiken. Kunnen micro-organismen

ons nog meer wapens bieden? gilles van Wezel is daarvan overtuigd. ‘Het zit in genen waarvan we nu nog zeggen dat ze

nergens op lijken.’

f e i t e l i j k

Gilles van wezel

2014-heden gasthoogleraar NIOO-KNAW

2010-heden hoogleraar moleculaire biotechnologie, Instituut voor Biologie,

Universiteit Leiden (UL)

2012-heden clusterdirecteur microbial biotechnology & health en vicedirecteur

biologie, UL

1994 promotie biochemie, UL

1989 postdoctorale opleiding biotechnologie, UL/TU Delft

1987 doctoraal scheikunde, Vrije Universiteit

Bacterie versus

bacterie

C2W_c2wls_13_2015 14 09-07-15 14:02

C2W LIFE SCIENCES 13 | 17 juLI 2015 Interview 15

kunnen zijn, dan is de farma er een miljoen keer beter in dan wij. Tien à vijftien jaar geleden kwam genome sequencing op en sequensten ze het genoom van de bacterie Streptomyces, die zo’n 60 % van alle antibiotica maakt. Toen werd opeens duidelijk dat er veel meer genclusters voor natural products, en dus ook anti-biotica, zijn dan we dachten. Het bleek zelfs dat een stam die vijftig jaar lang door duizenden mensen was onderzocht, nog nieuwe antibiotica kon produceren. Zoiets vind ik heel veel-belovend. Het hoeft dus niet allemaal high throughput. Je moet op zoek naar de juiste signaalmoleculen die het juiste gencluster activeren.”

signaalmoleculen zijn de sleutel?“Al die bacteriën maken antibiotica met een reden. Aannemelijk

is dat een antibioticum vrijkomt in aanwezigheid van een andere bacterie en een signaalmolecuul dat die bacterie afgeeft. Groei je

in het lab een reincultuur, dan mis je dus je signaalstof en dan produceert de bacterie nooit dat antibioticum.

We publiceerden vorige maand nog een paper waarin we laten zien dat in een coculture van een streptomyceet en een schimmel geheel nieuwe verbindingen ontstaan. Als twee micro-organismen een interactie laten zien, dan kun je kijken welke signaalmoleculen zij aanmaken.”

maar het kan ook met signaalstoffen van de bacterie zelf.“Streptomycesbacteriën en ook schimmels produceren anti-

biotica als ze sporen gaan maken. Dat doen ze als er geen voedingsstoffen meer aanwezig zijn; sporen kunnen zich dan verspreiden om elders te gaan groeien. De voeding die er nog is, zit in de bacterie zelf. Hij heeft, net zoals een schimmel, een mycelium en breekt dat af om aan nutriënten te komen. Op dat moment maakt hij ook antibiotica om zich te beschermen

‘Al die bacteriën maken antibiotica

met een reden’

foto

’s: kevin ko

sterman

C2W_c2wls_13_2015 15 09-07-15 14:03

C2W LIFE SCIENCES 13 | 17 juLI 2015 Interview 17

tegen concurrenten die die voedingsbron ook willen gebrui-ken. Toen bedachten we dat die nutriënten zelf signaalmolecu-len konden zijn. We gingen dat testen en één van de celwand-componenten bleek inderdaad als signaalmolecuul te werken.”

je hebt een nieuwe klasse antibiotica gevonden?“Het octrooi voor die nieuwe klasse is net ingediend. Een aio

van mij had toevallig het idee dat het er iets aanwezig zou kunnen zijn, omdat hij iets vreemds zag in de NMR-spectra. Hij wilde weten wat het was en bleef doorzoeken. Uiteindelijk blijkt dat als je zo’n duizend voedingsbodems extraheert, je voldoende materiaal van dat molecuul tegenkomt. We weten dat er antimicrobiële activiteit is, maar om dat echt te gaan testen, hebben we meer materiaal nodig. Daar zijn we nu mee bezig. We vonden ook een aantal nieuwe eiwitten waarvan we de functie niet kennen of weten welke signaal-routes ze gebruiken.

We weten ook nog niet wat het werkingsmechanisme is. Het molecuul heeft een bekende basis-structuur, maar vervolgens komen daar totaal nieuwe ringstruc-turen op. De structuur die ontstaat, heeft geen verwanten in de databases. Hoe die synthese verloopt weten we echt niet.”

je bent ook in het gif van slangen gedoken.“Klopt, dat is een Topsector-project. We weten dat er potentie in

zit, maar het aantal mogelijkheden is klein. Je hebt misschien maar honderd peptiden in het slangenspeeksel die van de juiste grootte zijn om als antibioticum te kunnen dienen. Het is dus niet heel ingewikkeld om die antimicrobiële stoffen te vinden. De focus van dat project ligt vervolgens meer op de verbetering van de stabiliteit en de bio-activiteit van die stoffen. Heb je eenmaal een goede kandidaat in handen, dan maak je een mil-joen varianten daarvan met random mutaties op veel posities.”

waarom moet je de stof modificeren?“Stel, je vindt een lineair peptide van dertig aminozuren, dan

wil je dat aanpassen. Bacteriën breken lineaire peptiden name-lijk heel snel af, want die hebben heel veel proteases. Veel pepti-den uit bacteriën hebben bepaalde gemodificeerde aminozuren, zoals bij lantibiotica, die zogenoemde lanthioninebruggen vormen. Die zijn ongelofelijk stabiel en dat soort modificaties wil je uiteindelijk hebben.”

je hebt al zo’n 2.000 bacteriestammen en bent vooral geïnteres-seerd in nieuwe stammen uit bergen of woestijnen. wat maakt die stammen zo interessant?

“Dat is eigenlijk heel simpel. Toen in de eerste helft van de vorige eeuw de antibiotica opkwamen, gingen onderzoerks massaal naar begraafplaatsen toe. Er werd ‘gratis’ voor hen gegraven en de onderzoekers vroegen toen of zij de aarde moch-ten hebben. Daar haalden ze vervolgens streptomyceten uit die bijvoorbeeld actinomycine en streptomycine maken, maar die vind je overal. Je moet dus zoeken naar plaatsen waar mensen

nog nooit geweest zijn en hopen dat je nieuwe stammen vindt. Als je een stam uit de Marianentrog kunt vissen, dan weet je zeker dat die in de jaren vijftig nog niet is gevonden. Het is dus niet zo zeer dat het gras groener is aan de andere kant, maar in een nieuwe niche heb je meer kans dan in de Intratuin.”

zijn er over tien à twintig jaar volledig nieuwe antibiotica met een nieuw werkingsmechanisme?

“Ja. Toen we net actinomyce-ten gingen sequensen, zoch-ten we naar nieuwe genclus-ters. Ik zocht toen naar dingen die leken op wat we al kennen. Je vindt dan per definitie niet echt iets nieuws, want als je al iets vindt, lijkt het altijd op wat je al kent. De grote vraag is of er nog DNA is voor een geheel nieuwe klasse aan verbindin-gen. Die sequenties herken-nen we nu nog niet. Dat zijn genen waarvan we nu nog zeggen dat ze nergens op lijken.”

je zit ook in het Back to the Roots-project. wat houdt dat in?

“Dat project is gestart vanuit het NIOO-KNAW. Bestrijdingsmiddelen raken in de ban, maar je kunt wel bacteriën toevoegen die die maken. Mijn bijdrage aan het project is te kij-ken naar de streptomyceten die groeien in de buurt van planten. De werkhypothese is dat de plant met een signaalstof de strepto-myceten kan aanzetten om hem te beschermen tegen aanvallen door bijvoorbeeld een schimmel. De plant moet dan het wer-kingsmechanisme van de antibioticaproductie aanzetten, want continu antibiotica produceren kost heel veel energie. We hebben aangetoond dat bepaalde plantenstoffen die productie op gang brengen. Ik ga nu onderzoeken hoe we een voedingsbodem kun-nen maken die kan helpen bij biotische stress, zoals een schim-mel. Je voegt dan een microbioom toe aan de plant. Die kennis kunnen we vervolgens weer gebruiken in ons onderzoek naar signaal moleculen die de antibioticaproductie kunnen aanzetten.

je hebt ook de ambitie het antibioticaonderzoek in nederland naar een hoger niveau te tillen?

“Een van mijn ambities is nu een centrum voor antibioticaon-derzoek op te zetten. Ik wil graag de krachten die we in Nederland hebben bundelen. Zo kijken ze in Utrecht bijvoor-beeld naar nieuwe verbindingen, maar vooral ook naar resisten-tie. Zoiets kan tot goede samenwerkingsverbanden leiden. STW en de topsectoren zijn bijvoorbeeld geïnteresseerd, een aantal universiteiten ook. Het geld zou wel uit een publiek-private samenwerking moeten komen.”

willen bedrijven wel investeren in nieuwe antibiotica? ze zijn goedkoop en nieuwe middelen vinden vaak toepassing als laat-ste redmiddel, waardoor je er niet veel aan kunt verdienen.

“Ik zie dat bedrijven hun verantwoordelijkheid nemen en er toch in gaan investeren. Het blijkt dus best mee te vallen. Wellicht is het ook uit het belang van de ontwikkeling van nieuwe technieken of nieuwe software.” |

‘in een reincultuur mis je de signaalstof’

foto

’s: kevin ko

sterman

C2W_c2wls_13_2015 17 09-07-15 14:03