Aus der Abteilung für Viszeral-,Thorax- und Gefäßchirurgie ...

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Aus der Abteilung für Viszeral-,Thorax- und Gefäßchirurgie Westküsten Klinikum Heide Chefarzt: Dr. med. Marc Olaf Liedke und aus der Klinik für Chirurgie der Universität zu Lübeck Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. Tobias Keck Mögliche prognostische Relevanz einer inkompletten adjuvanten Chemotherapie beim Kolonkarzinom im UICC Stadium III Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck -Aus der Sektion Medizin- vorgelegt von Lucky Ogbonnaya aus Nigeria Lübeck, 2016

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Aus der Abteilung für Viszeral-,Thorax- und Gefäßchirurgie

Westküsten Klinikum Heide Chefarzt: Dr. med. Marc Olaf Liedke

und aus der Klinik für Chirurgie der Universität zu Lübeck

Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. Tobias Keck

Mögliche prognostische Relevanz einer inkompletten adjuvanten

Chemotherapie beim

Kolonkarzinom im UICC Stadium III

Inauguraldissertation

zur

Erlangung der Doktorwürde

der Universität zu Lübeck

-Aus der Sektion Medizin-

vorgelegt von

Lucky Ogbonnaya

aus Nigeria

Lübeck, 2016

1. Berichterstatter: Priv. Doz. Dr. med. Erik Schlöricke 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Konrad Sommer Tag der mündlichen Prüfung: 25.04.2017 Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 25.04.2017 -Promotionskommission der Sektion Medizin-

i

INHALTSVERZEICHNIS

Abkürzungsverzeichnis IV

1 Einleitung 1

2 Fragestellung 11

3 Material und Methoden 12

3.1 Datenerhebung 12

3.2 Chemotherapieprotokolle 13

3.3 Nachsorge 14

3.4 Statistische Auswertung 15

3.5 Ethik 16

4 Ergebnisse 17

4.1 Patientenkollektiv 17

4.2 Demographische Daten 17

4.2.1 Altersverteilung 18

4.2.2 Geschlechtsverteilung 18

4.2.3 ASA Klassifikation 19

4.3 Tumorspezifikatoren 20

4.3.1 Tumorstadium 20

4.3.2 Histopathologisches Grading 21

4.3.3 Tumorlokalisation 22

4.3.4 Operationsverfahren 23

4.4 Chemotherapiebezogene Daten 24

4.4.1 Gründe für die fehlende und inkomplette

Chemotherapie 24

4.4.2 Chemotherapieprotokolle 25

4.4.3 Chemotherapie bedingte Nebenwirkungen 26

ii

4.4.3.1 Grad der Nebenwirkungen nach der Common Toxicity

Criteria 26

4.4.3.2 Art der Nebenwirkung 29

4.5 Tumorprogress 31

4.5.1 Tumorprogress zwischen den Kollektiven mit und ohne

adjuvante Chemotherapie 31

4.5.2 Tumorprogress ausgewertet nach den Gruppen ohne,

mit inkompletter und kompletter Chemotherapie 32

4.5.3 Tumorprogress ausgewertet nach Tumorstadium 33

4.5.4 Tumorprogress ausgewertet nach den Patienten in den

einzelnen Therapieprotokollen 34

4.6 Tumorfreies Überleben 36

4.7 Gesamtüberleben 41

5 Diskussion 47

5.1 Patientenkollektiv 49

5.2 Chemotherapiebezogene Parametern 51

5.3 Tumorprogress 56

5.4 Gesamt- und tumorfreies Überleben 59

6 Schlussfolgerung 63

7 Zusammenfassung 64

8 Literaturverzeichnis 65

9 Anhang 75

Abbildungsverzeichnis 75

Tabellenverzeichnis 76

Fragebogen 81

Ethikantrag 91

iii

10 Danksagung 92

11 Lebenslauf 93

iv

Abkürzungsverzeichnis

A. Arteria

Abb. Abbildung

aCTx adjuvante Chemotherapie

ASA American Society of Anesthesiologists

CEA Carcinoembryonales Antigen

CTC Common Toxicity Criteria

CTx Chemotherapie

FAP Familäre Adenomatöse Polyposis

FU Fluorouracil

FS Folinsäure

GÜL Gesamtüberleben

HNPCC Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis

iCTx inkomplette Chemotherapie

i.v intravenöse

kCTx komplette Chemotherapie

kon. konventionell

lap. laparoskopisch

LV Leucovorin

NW Nebenwirkungen

oCTx ohne Chemotherapie

p p-Wert

s. siehe

Tab. Tabelle

TNM Tumor, Nodes, Metastase

TiS Tumor in situ

tÜL tumorfreies Überleben

UICC Union international Contre le Cancer

ÜLR Überlebensrate

V. Vene

vs. versus

wdh. Wiederholung

z.B. zum Beispiel

-Einleitung-

1

1 Einleitung

Das kolorektale Karzinom ist in Europa mit 13% die zweithäufigste Tumorentität

und die zweithäufigste Todesursache aller Karzinome [17]. Im Jahr 2012

erkrankten in Deutschland etwa 33.740 Männer und 28.500 Frauen an einem

kolorektalen Karzinom [38]. Die altersstandardisierten Erkrankungsraten sind seit

2002 bei Männern und Frauen zurückgegangen. Im gleichen Zeitraum haben sich

die altersstandardisierten Sterberaten bei Männern und Frauen um mehr als 20%

verringert [38]. Dieser Entwicklung ist zum einen auf die neuen Programme zur

Krebsfrüherkennung (z.B. Burda Stiftung), das veränderte Bewusstsein der

Bevölkerung für diese Erkrankung und zum anderen auf die verbesserte

zunehmend multimodale Therapiekonzepte zurückzuführen.

Neben der geschlechtsspezifischen Häufigkeitsverteilung findet sich eine

Abhängigkeit der Inzidenz vom Lebensalter. In Deutschland liegt das mittlere

Erkrankungsalter bei 72 für Männer und 75 Jahren für Frauen. Bei Personen

unter 55 Jahren beträgt die Inzidenz 10 % [38].

Nach dem internationalen Dokumentationssystem werden als Kolonkarzinome

Tumoren bezeichnet, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren

Rektoskop mehr als 16 cm von der Linea anocutanea entfernt ist. Tumoren, die

weniger als 16 cm Entfernung von der Linea anocutanea entfernt sind werden als

Rektumkarzinome bezeichnet [40]. In den USA werden Tumoren, die mehr als 12

cm von der Linea anocutanea entfernt sind per definitionem als Kolonkarzinome

bezeichnet. Rektumkarzinome sind Tumoren die 12 cm und weniger Entfernung

von der Linea anocutanea haben. Begründet wird diese Einteilung mit der

höheren Lokalrezidivrate der Tumore in diesem Bereich [40, 54].

Das Kolonkarzinom tritt in den verschiedenen Darmabschnitten unterschiedlich

häufig auf. 45 % der Kolonkarzinome sind im Kolon sigmoideum lokalisiert. Dieses

ist die am häufigsten betroffene Darmregion. 30 % befallen das Kolon ascendens

und 15 % das Kolon transversum. Die restlichen Kolonabschnitte sind seltener

betroffen [36].

Je nach Tumorstadium wird eine stadienadaptierte Therapie eingeleitet. In den

UICC Stadien I bis III kann der Tumor kurativ reseziert werden. Tumoren im UICC

-Einleitung-

2

Stadium IV können entweder kurativ (mit Metastasenresektion) oder palliativ

behandelt werden. Die palliative Behandlung hat zum Ziel, die Lebenserwartung

und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Im primär kurativem Ansatz erfolgt die Resektion des betroffenen Kolonabschnitts

mit begleitender Lymphadenektomie. Die operative Therapie kann sowohl

laparoskopisch als auch offen chirurgisch durchgeführt werden. Die Wahl des

Verfahrens richtet sich im Wesentlichen nach der Expertise des Operateurs, den

apparativen Voraussetzungen und den Komorbiditäten des Patienten. Die

Bewertung der verschiedenen chirurgischen Verfahren ist in den vorliegenden

Publikationen kontrovers. Beispielhaft hierfür sind die multizentrisch randomisierte

COLOR und COST Studie. Die COST Studie zum Vergleich von konventionell

(kon.) und laparoskopisch assistiert (lap.) versorgten Patienten mit einem

Kolonkarzinom zeigte im 5-Jahres-krankheitsfreien-Überleben mit 69,2 % (lap.) vs.

68,4% (kon.) (p = 0,94) und im 5-Jahres- Gesamtüberleben mit 76,4% (lap.)

vs.74, 6% (kon.) (p = 0,93) Vorteile in der laparoskopischen Gruppe ohne

signifikanten Unterschied [18]. Demgegenüber zeigte das Ergebnis der COLOR

Studie bei Patienten mit einem Kolonkarzinom einen Unterschied von 2 % im 3-

Jahres-krankheitsfreien-Überleben zwischen beiden Gruppe mit Vorteil in der

konventionellen Gruppe (lap. 74 % vs. kon. 76; p = 0,70) sowie ebenfalls 2% im 3-

Jahres-Gesamtüberleben (lap. 82 % vs. kon. 84 %; p = 0,45). Diese Unterschiede

wiesen auch keine statistische Signifikanzen auf [10]. Für eine abschließende

Beurteilung sind weitere randomisierte Studien erforderlich.

Ziel der chirurgischen Therapie ist das Erreichen einer R0 Situation. Das bedeutet,

dass mikroskopisch kein Tumorgewebe im Resektionsrand nachweisbar sind [77].

Das Ausmaß der Resektion des betroffenen Darmabschnitts richtet sich nach der

Lokalisation des Primarius. Die versorgenden arteriellen und venösen

Stromgebiete sowie die entsprechend angelagerten regionalen Lymphbahnen

und- knoten werden ebenfalls reseziert. Das Präparat sollte mindestens 12

Lymphknoten enthalten, damit ein korrektes Stagingergebnis gewährleistet

werden kann [16, 43]. Eine Besonderheit stellen T4 Tumoren dar. T4 Tumore

werden en-bloc mit den infiltrierten Organen reseziert [73, 75]. Je nach

Tumorlokalisation werden verschiedene etablierte Vorgehensweisen verwendet.

Im Folgenden werden die verschiedenen operativen Verfahren in Abhängigkeit

-Einleitung-

3

von der Lokalisation des Primarius beschrieben. Sie richten sich nach den

Leitlinien für kolorektale Chirurgie [40].

I Tumoren im Zoekum und Kolon ascendens

Bei Tumoren dieser Lokalisation wird eine Hemikolektomie rechts empfohlen.

Das hierbei zu resezierende Darmsegment umfasst das terminale Ileum sowie das

Kolon ascendens. Sowohl die Arteria (A.) und Vena (V.) colica dextra als auch die

A. und V. ileocolica werden abgangsnah durchtrennt. Unter Erhaltung des

Hauptstammes der A. und V. colica media werden die nach rechts ziehenden Äste

der A. und V. colica media zentral abgesetzt. Die Lymphknotendissektion erfolgt

entlang der A. und V. colica dextra sowie der A. und V. ileocolica. Das

Ligamentum gastrocolicum wird unter Erhalt der gastroepiploischen Gefäße bis an

die aborale Resektionsgrenze reseziert. Das Omentum majus wird bis über die

Mitte des Kolon transversums mitentfernt. Die Kontinuität des Darmtraktes wird

mittels einer Ileotransversostomie wiederhergestellt [40, 47, 63, 76].

Abbildung 1: Hemikolektomie rechts

modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]

II Tumor in der rechten Kolonflexur und des proximalen Kolon transversums

Bei Tumoren dieser Lokalisation erfolgt eine erweiterte Hemikolektomie rechts.

Hierbei wird zusätzlich zum terminalen Ileum und Kolon ascendens das

A.colica media

A.ileocolica

A.colica dextra

-Einleitung-

4

rechtseitige Kolon transversum reseziert. Die Lymphknotendissektion umfasst

zusätzlich das Versorgungsgebiet der A. und V. colica media. Die A. und V. colica

media werden an ihrem Ursprung an der A. und V. mesenterica superior

abgesetzt. Das Omentum majus wird zusammen mit dem Lig. gastrocolicum und

A. gastroepiploica dextra (Randarkade des Magens) reseziert. Die

Kontinuitätswiederherstellung erfolgt durch Ileotransversostomie oder

Ileodescendostomie [40, 47, 63, 76].

III Tumor im mittleren Drittel des Kolon transversums

Bei Tumoren dieser Lokalisation wird eine Resektion des gesamten Kolon

transversums empfohlen. Diese umfasst zusätzlich die rechte und linke

Kolonflexur. Die Lymphadenektomie umfasst das Stromgebiet der A. und V. colica

media. Die A. und V. colica media werden am Abgang aus der A. und V.

mesenterica superior abgesetzt. Das Lig. gastocolicum wird unter Mitnahme der

gastroepiploischen Gefäßarkade durchtrennt. Das Kolon transversum, die rechte

und linke Kolonflexur werden mobilisiert und mit dem Omentum majus abgesetzt.

Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgt mittels Ascendo-descendostomie [40, 47,

63, 76].

Abbildung 2: Transversumresektion

modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]

A.colica media

A.mesenterica inferior

A.colica sinistra

-Einleitung-

5

IV Tumor des distalen Kolon transversums und der linken Flexur

Standardeingriff ist die erweiterte Hemikolektomie links. Die Lymphadenektomie

umfasst das Stromgebiet der A. und V. colica media sowie der A. und V.

mesenterica inferior. Es wird empfohlen mehr aus diagnostischen Gründen die

Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica superior zu resezieren. Die

Kontinuität wird durch eine Transverso-deszendostomie wiederhergestellt [40, 76].

V Tumor im Kolon descendens und oberen Drittel des Kolon sigmoideums

In der Regel wird eine Hemikolektomie links durchgeführt. Die

Lymphknotendissektion erfolgt entlang der A. und V. mesenterica inferior. Die A.

mesenterica inferior wird trunkulär an der Aorta und die V. mesenterica inferior

unterhalb des Pankreas ligiert und abgesetzt. Anschließend wird die Kontinuität

durch eine Transverso-rektostomie bzw. Descendo-rektostomie wiederhergestellt

[40, 63, 76].

Abbildung 3: Hemikolektomie links

modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]

VI Tumor im mittleren und unteren Drittel des Kolon sigmoideum

Bei Tumoren im mittleren und distalen Kolon sigmoideum wird eine erweiterte

Sigmaresektion durchgeführt. Die Lymphknotendissektion erfolgt entlang der A.

und V. mesenterica inferior. Die A. mesenterica inferior wird distal am Abgang aus

A.mesenterica inferior

A.colica sinistra

A.sigmoidae und rectalis

superior

V.mesenterica inferior

-Einleitung-

6

der Aorta trunkulär ligiert und durchtrennt. Die V. mesenterica inferior wird auf

Höhe des Pankreasunterrandes ligiert und abgesetzt. Die Kontinuität wird durch

eine Descendo-rektostomie hergestellt [40, 63, 76].

Abbildung 4: Sigmaresektion modifiziert aus Rodriguez-Bigas [63]

Das Kolonkarzinom wird anhand der TNM Klassifikation und nach den UICC

Stadien „Union International Contre le Cancer“ (siehe Tab. I und II im Anhang)

eingeteilt. TNM bedeutet die Einteilung des Tumors nach lokaler Ausbreitung am

Entstehungsort (T), der regionären Lymphknotenmetastasierung (N) und der

Fernmetastasierung (M). Die TNM Klassifikation kann prätherapeutisch als

klinische Klassifikation (cTNM), die anhand von klinischer Untersuchungen und

Bildgebung erhoben wird, festgelegt werden. Sie beschreibt die anatomische

Ausbreitung des Tumors auf deren Grundlage prätherapeutisch die

Behandlungsstrategien entschieden werden. Die endgültige Stadieneinteilung

kann erst nach der Operation anhand der postoperativen histopathologischen

Klassifikation (pTNM) festgelegt werden [77]. Wie differenziert der primäre Tumor

ist, wird anhand des histopathologischen Gradingsystems beurteilt [77]. In

Tabelle 1 ist das Stufenschema des histopathologischen Gradings dargestellt

(Tab. 1).

A.mesenterica inferior

A.colica sinistra

-Einleitung-

7

Tabelle 1: Histopathologisches Grading aus Wittekind et al. [77]

GX nicht bestimmbar

G1 Gut differenziert : Das Karzinom hat gewisse Ähnlichkeiten mit

dem normalen Epithel

G2 Mäßig differenziert

G3 Schlecht differenziert : Das Karzinom hat keine Ähnlichkeit mit

dem normalen Epithel

G4 Undifferenziert: kein Epithel oder Drüsenmuster erkennbar

Verlaufsanalysen haben gezeigt, dass Patienten nach der operativen Resektion

des Kolonkarzinoms in Abhängigkeit vom Tumorstadium häufig Metastasen und

Lokalrezidive entwickeln [14]. Entsprechend der Festlegung interdisziplinärer

Tumorkonferenzen werden daher Patienten mit einem fortgeschrittenen Karzinom

einer adjuvanten Chemotherapie (CTx) zugeführt. Adjuvant bedeutet „ die

Anwendung zusätzlicher Therapieverfahren nach Operationen mit dem Ziel der

Elimination residualer Tumoranteile und maligner Zellen oder Metastasen durch

medikamentöse Tumortherapie (systemisch wirksame Behandlung) oder

Bestrahlung (lokal wirksames Verfahren)“ [8].

Verschiedene Studien unter anderem von Moertel et al 1990 konnten

dementsprechend einen eindeutigen Vorteil durch die Anwendung von

Chemotherapeutika nachweisen [15, 50]. Die adjuvante CTx hat zum Ziel, die

Progredienz der Erkrankung zu minimieren. Insbesondere durch Reduzierung der

Metastasenrate soll das tumorfreie Überleben und das Gesamtüberleben positiv

beeinflusst werden.

Entsprechend den Tumorstadien, werden folgende Vorgehensweisen empfohlen:

I UICC-Stadium I

In diesem Tumorstadium ist die adjuvante CTx entsprechend der S3 Leitlinien

nicht indiziert [40, 66]. Tumoren im Stadium T1 und low risk Differenzierung (gut

bis mäßig differenziertes Adenokarzinom) können endoskopisch abgetragen

werden. Beim high risk Grading T1 (schlecht bzw. undifferenziertes Karzinom)

sowie T2 Tumoren werden chirurgisch onkologisch reseziert [40, 74].

-Einleitung-

8

II UICC-Stadium II

Die Entscheidung zur adjuvanten CTx im Stadium II hängt von Faktoren ab, die

das Risiko für ein Rezidiv erhöhen können: (T4 –Primärtumor), im Notfall operierte

Patienten und weniger als zwölf untersuchte Lymphknoten im Präparat [12, 20, 21,

32, 48, 51]. Liegen diese Risikofaktoren vor, wird eine adjuvante CTx empfohlen

(Abb. 5) [40, 75]. Die auf 5 Fluorouracil (FU) basierte CTx zeigte im Vergleich zur

alleinigen Operation eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien

Überlebens nach 5 Jahren 76 % vs. 72 % ohne Einfluss auf das 5-Jahre-

Gesamtüberleben [21]. Das Ergebnis der QUASAR- Studie in der unterschiedliche

adjuvante 5-FU- haltige Therapieprotokolle mit alleiniger Operation im UICC

Stadium II verglichen wurden, zeigt eine Überlebensverbesserung von 3 % bei

den adjuvant behandelten Patienten [22]. Die MOSAIC-Studie konnte diesen

Effekt nicht generell bestätigen, so dass eine individuelle Therapieentscheidung

empfohlen wurde [5, 75].

Abbildung 5: Risikoadaptierte Indikation zur CTx im UICC Stadium II

(aus Weber T, Link K-H. Zentralbl. Chir 2011) [75]

-Einleitung-

9

III UICC Stadium III

In diesem Stadium ist eine postoperative CTx unabhängig vom Alter indiziert. Als

Standard sollte ein Oxaliplatin haltiges Therapieprotokoll eingesetzt werden [5, 40,

46]. Diese Empfehlung beruht auf den Ergebnissen verschiedener Studien, die

seit der Entwicklung der Moertel Therapieprotokolle durchgeführt wurden. Die

Mosaic Studie (Oxaliplatin/5-FU/FS(Folinsäure), Folfox4) zeigte im Vergleich zur

5-FU/FS Therapie, eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (72,2 %

vs. 65,3 %) nach 3 Jahren [4]. In der NSABP-02 Studie (FLOX Protokoll), in der 5

FU nicht als kontinuierliche Infusion, sondern als intravenöse Bolus-Injektion

appliziert und die kumulative Dosis von Oxaliplatin erniedrigt wurde, zeigte eine

Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens. Da das Flox Protokoll mit

teilweise gravierenden Nebenwirkungen wie Diarrhöen mit letalem Verlauf

einherging, wird es nicht für die adjuvante Therapie im UICC Stadium III

empfohlen [39, 75]. Capecitabin, ein orales Fluoropyrimidin kann an Stelle von

infusionalen Gabe von 5-FU/FS sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit

Oxaliplatin (XELOX) eingesetzt werden [62, 68, 75]. Capecitabin (CAPE) ist ein

orales Prodrug, das durch das Enzym Thymidinphosphorylase, welches in

höchster Konzentration in Tumorzellen vorkommt, in 5 FU umgewandelt wird. Das

Ergebnis der X-ACT Studie zeigt für Capecitabine verglichen mit 5-FU/FS ein

geringeres Nebenwirkungsprofil und ein tendenziell verbessertes krankheitsfreies

und auch Gesamtüberleben [71]. Irinotecan haltige Chemotherapeutika haben

keinen Vorteil gegenüber 5-FU/FS gezeigt [65, 72]. Auch Antikörpertherapien mit

Bevacizumab und Cetuximab zeigen in diesem Stadium keine Verbesserung des

krankheitsfreien Überlebens [2, 79].

Wenn eine Oxaliplatin haltige Therapie beispielsweise wegen seiner

Nebenwirkungsprofile nicht zumutbar ist, kann alternativ ein infusionales 5-FU/FS

Protokoll oder eine orale Applikation von Fluoropyrimidinen wie Capecitabin

verabreicht werden [40, 75]. Diese Beispiele zeigen die Vielfalt der in diesem

Stadium zur Verfügung stehenden Möglichkeiten. Die Entscheidung über die Wahl

des Therapieregimes sollte daher interdisziplinär erfolgen.

-Einleitung-

10

IV UICC Stadium IV

Die Behandlungsoption in diesem Stadium ist von der lokalen Tumorausbreitung,

Fernmetastasierung und dem klinischen Zustand des einzelnen Patienten

abhängig. Letztlich bestimmt die Entscheidung über einen möglichen kurativen

oder palliativen Ansatz des weiteren Procederes. Nur wenn insgesamt eine R0

Situation mit Entfernung aller nachgewiesener Tumorlokalisationen möglich ist

oder Komplikationen wie z.B. bei Stenosierung auftreten, scheint eine operative

Versorgung indiziert. Bei einigen Patienten wird eine neoadjuvante CTx zur

Tumorverkleinerung durchgeführt und dadurch eine Operabilität ermöglicht [9, 42,

66].

Trotz des in vielen Studien nachgewiesenen Vorteils einer CTx erhalten nicht alle

Patienten eine CTx oder diese wird vorzeitig abgebrochen.

Das Alter und/ oder bestehende Komorbiditäten sind die häufigsten Gründe,

weshalb eine adjuvante CTx nicht verabreicht wird. Da in den meisten

durchgeführten Studien zur adjuvanten CTx ältere Patienten unterrepräsentiert

sind ist die diesbezügliche Datenlage eingeschränkt [6]. Außerdem lehnen einige

Patienten eine CTx ab [61]. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass bei

älteren Patienten keine Altersbeschränkung für eine CTx besteht. Auch dieses

Kollektiv profitiert von der adjuvanten CTx im Vergleich zu Patienten, die nur

operiert wurden [30].

- Fragestellung-

11

2 Fragestellung

Entgegen der Empfehlungen zur adjuvanten CTx beim kurativ resezierten

Kolonkarzinom im UICC Stadium III wird die CTx jedoch in einigen Fällen nicht

oder nur unvollständig durchgeführt. Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit

war es die mögliche prognostische Relevanz einer nicht oder nur inkomplett

durchgeführten Chemotherapie zu beurteilen. Dazu wurden in der vorliegenden

retrospektiven Studie die Daten aller Patienten mit einem Kolonkarzinom im

UICC Stadium III, die in der Klinik für Allgemeine Chirurgie des

Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck kurativ reseziert

wurden, erfasst und analysiert.

-Mater ial und Methoden-

12

3 Material und Methoden

Im Untersuchungszeitraum von 01.01.1997 bis 31.12.2009 wurden 237 Patienten

wegen eines Kolonkarzinoms im UICC Stadium III am Universitätsklinikum

Schleswig- Holstein Campus Lübeck, Klinik für Allgemeine Chirurgie, Direktor

Prof. Dr. med. T. Keck kurativ operiert. Eingeschlossen in die vorliegende

Erhebung wurden kurativ (R0) operiert Patienten mit simultaner

Lymphadenektomie (> 12 Lymphknoten im Präparat untersucht).

Ausgeschlossen wurden Patienten, die früh postoperativ verstarben sowie

Patienten mit einem familiären adenomatösen Polyposis (FAP) und hereditären

kolorektale Karzinom ohne Polyposis (HNPCC). Außerdem war ein zusätzlicher

Tumor an einer anderen Lokalisation, der ein Einfluss auf die Therapieoption

hatte, ein Ausschlusskriterium. Der Beobachtungszeitraum endete am

31.12.2010. Das mediane Follow-up betrug 52 Monate.

3.1 Datenerhebung

Die Daten der Patienten wurden anhand des Tumorregisters für kolorektale

Karzinome der Klinik für Allgemeine Chirurgie und standardisierter Fragebögen

prospektiv erfasst (siehe Anhang Erst- und Folgeerhebung) und retrospektiv

ausgewertet. Zur Komplettierung der Angaben zur CTx wurden Akten aus dem

Archiv der Medizinischen Klinik I der Universität zu Lübeck und der

onkologischen Hochschulambulanz herangezogen. In einigen Fällen wurde der

niedergelassene Onkologe angeschrieben, wenn die Patienten eine

Chemotherapie dort erhalten hatten. Die erhobenen Parameter umfassten die in

Tabelle 2 dargestellten Angaben (Tab. 2).

-Mater ial und Methoden-

13

Tabelle 2: Erhobene Parameter

- Alter

- Geschlecht

- Prätherapeutische Symptome

- CEA Präoperativ

- TNM Klassifikation

- Grading

- Histologie

- Tumorlokalisation

- Begleiterkrankung/Risikofaktoren

- ASA Klassifikation

- OP Grund (Notfall/ elektiver Eingriff)

- Wertigkeit des Eingriffs (kurativ/ palliativ)

- Komplikationen

- Weitere postoperative Therapie (z.B. adjuvante CTx)

- Beginn der adjuvante Chemotherapie (CTx) (Zeitintervall von der

Operation bis zum Anfang der CTx)

- Bei Patienten ohne adjuvante CTx, Gründe für den ausbleibenden

Beginn der adjuvanten Therapie.

- Angewandtes Chemotherapieprotokoll

- Dauer der CTx

- Anzahl der Zyklen

- Komplette Gabe der Chemotherapie

- Bei inkompletter Gabe, Gründe für inkomplette Chemotherapie

- Chemotherapie bedingte Komplikationen

3.2 Chemotherapieprotokolle

In der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurde im

Untersuchungszeitraum verschiedenen Zytostatika in 5 unterschiedlichen

Chemotherapie Protokollen angewandt. Häufig wurden 5 FU (Fluorouracil)

basierende Zytostatika verwendet. Eingesetzt wurde das 5-FU/Folinsäure als

„Mayo- Clinic“ Protokoll. In dieses Therapieprotokoll bekamen die Patienten an

-Mater ial und Methoden-

14

Tag 1-5 425 mg/m2 5-FU und danach 20 mg/m2 Folinsäure als i.v Bolus mit einer

4 wöchigen Pause. Es wurden insgesamt 6 Zyklen durchgeführt. Außerdem

wurde Oxaliplatin haltige Chemotherapien als Folfox 4 oder (modifiziertes)

mFolfox 6 Protokoll in Anlehnung an die S3 Leitlinie eingesetzt.

Bei dem Folfox 4 Therapieprotokoll erhielten die Patienten an Tag 1, 200 mg/m2

Folinsäure (FS) in Kombination mit 85 mg/m2 Oxaliplatin als zweistündige

Infusion gefolgt von einem 5-FU 400 mg/m2 i.v. Bolus. Danach wurden 600

mg/m2 5 FU als Infusion über 22 Stunden gegeben. Am Tag 2 wiederholte sich

das Prozedere jedoch ohne die Gabe von Oxaliplatin. Anschließend galten 2

Wochen als Erholungsphase bevor ein erneuter Zyklus begann. Es wurden 12

Zyklen durchgeführt. Die vollständige Behandlungsdauer betrug insgesamt 24

Wochen.

Beim mFolfox 6 Therapieprotokoll wurde 400 mg/m2 Folinsäure i.v in

Kombination mit 85 mg/m2 Oxaliplatin über 2 Stunden gegeben. Anschließend

erfolgte die Bolusgabe von 400 mg/m2 5- FU i.v. Danach erhielten die Patienten

2400 mg/m2 5-FU i.v. über 46 Stunden. Ein Zyklus (Zytostatikagabe und

Erholungsphase) dauerte zwei Wochen. Die Therapiezyklen wurden alle zwei

Wochen wiederholt. Es wurden insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Die Therapie

dauerte 24 Wochen.

Einige Patienten wurden mit Capecitabin, ein orales 5- FU behandelt.

Capecitabin wurde zweimal täglich 1250 mg/m2 für 14 Tagen gegeben. Die

Therapie wurde alle 3 Wochen wiederholt. Die Anzahl der Zyklen betrug bei

Vollständigkeit 8.

Bei dem Kollektiv aus dem Jahr 1997 erhielten einige Patienten das Moertel

Therapieprotokoll. Die Patienten bekamen 50 mg Levamisol oral alle 8 Stunden

für 3 Tage. Dies wurde alle 2 Wochen für die Dauer von einem Jahr wiederholt.

Zusätzlich wurde 450 mg/m2 5-FU Bolus i.v. für 5 Tage verabreicht. Nach 28

Tagen erfolgte dann die wöchentliche Gabe für 48 Wochen.

3.3 Nachsorge

Die Nachsorge der adjuvant behandelten Patienten beinhaltete die Aufklärung

über das Nachsorgeprogramm. Um zu gewährleisten, dass die Patienten an der

-Mater ial und Methoden-

15

Nachsorge teilnahmen, wurden die Patienten in Abständen von einem Viertel,

halben und einem Jahr angeschrieben und zu den Nachsorgeterminen

einbestellt. Die standardisierte Nachsorge der Patienten umfasste mindestens 5

Jahre. Das Nachsorgeprogramm adaptierte sich an den Stadien. Einbezogen in

die Nachsorge wurden die Hausärzte, die ihre Untersuchungsergebnisse zum

Auftreten von Metastasen, Rezidiv oder Komplikationen auf den

Nachsorgebögen mitteilten, wenn der Patient ausgeschlossen wurde oder die

Nachsorge verweigerte (Anhang Verlaufsbogen).

Alle Untersuchungsergebnisse wurden in die Datenbank der Klinik für Allgemeine

Chirurgie der Universität zu Lübeck eingegeben.

3.4 Statistische Auswertung

Mit Beginn der Arbeit fand eine statistische Beratung im Institut für Medizinische

Biometrie und Statistik der Universität zu Lübeck, Direktor Univ.-Prof. Dr. rer. nat.

A. Ziegler statt. Auf der Basis der empfohlenen mathematischen Grundlagen

erfolgte die statistische Berechnung und Analyse.

Von 1997 bis 2010 haben sich die angewandten Chemotherapieprotokolle stetig

verändert. Dies wurde in der Studie berücksichtigt. In der vorliegenden Arbeit

wurde die Vollständigkeit der CTx angenommen, wenn mindestens (2/3) der

vorgesehenen Zyklen verabreicht wurden.

Für die statistische Auswertung wurden die Patienten in drei Therapiegruppen

unterteilt;

- Patienten ohne adjuvante CTx

- Patienten mit kompletter CTx

- Patienten mit inkompletter CTx

Zur Auswertung der retrospektiv erfassten Daten aus der Datenbank, wurden die

Daten in das Statistikprogramm SPSS überführt. Die statistische Auswertung

erfolgte mit SPSS für Windows Version 17.0. Die statistische Signifikanz der

Häufigkeitsverteilung zwischen Variablen innerhalb des Patientenkollektivs

wurde mit dem chi Quadrat Test nach Pearson und dem Fisher Exact Test

überprüft. Als signifikant wurde ein p < 0.05 festgelegt. Mittels der Kaplan-

Meier (1958) Methode wurde die Überlebenszeit von den Patienten berechnet.

-Mater ial und Methoden-

16

Die Ergebnisse zur Überlebenszeit wurden in der Überlebenskurve dargestellt.

Der log rank Test nach Mantel Cox wurde zum paarweisen Vergleich

durchgeführt. Ein p Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant gewertet [3, 7].

In einigen Fällen konnten aufgrund der geringen Fallzahl keine

Signifikanzberechnungen erfolgen. In diesen Fällen erfolgte eine deskriptive

Darstellung der Ergebnisse.

3.5 Ethik

Die Arbeit wurde durch die Ethikkommission der Universität zu Lübeck

genehmigt. Aktenzeichen: (16-015A).

-Ergebnisse-

17

4 Ergebnisse

4.1 Patientenkollektiv

Im Zeitraum von 1997-2009 wurden 791 Patienten auf Grund eines

Kolonkarzinoms an der Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck,

Klinik für Allgemeine Chirurgie kurativ operiert. Die Stadienverteilung für das

gesamte Kollektiv zeigte bei 16 (2%) Patienten ein TIS „ Tumor in situ“. 180

(23%) Patienten hatten einen Tumor im UICC Stadium I, 286 (37%) im Stadium

II, 237 (30%) im Stadium III und 19 (3%) im Stadium IV. Bei 53 (7%) Patienten

konnte das Tumorstadium nicht genau beurteilt werden. Abbildung 6 zeigt die

Verteilung der Patienten nach dem postoperativ festgestellten UICC Stadium

(Abb. 6).

Abbildung 6: Verteilung in Abhängigkeit des Tumorstadiums

Von 237 Patienten im Stadium III nach UICC, starben 15 Patienten unmittelbar

postoperativ. 111 Patienten erhielten keine CTx. Von den verbleibenden 111

Patienten die eine adjuvante CTx erhielten, wurden die Daten von 104 Patienten

ausgewertet. Dieses Kollektiv wies die für die Fragestellung vollständigen Daten

auf. Bei 7 Patienten gab es keine Angabe zum Verlauf der Chemotherapie. Diese

gesamt

Kolonkarzinom

Patienten (n = 791)

UICC Stadium I

(n= 180)

UICC Stadium II

( n = 286)

UICC Stadium III

(n = 237)

TIS (n =16)

Stadium nicht

definierbar ( n = 53)

UICC Stadium IV

(n = 19)

-Ergebnisse-

18

Patienten wurden von der weiteren Auswertung ausgeschlossen. In der Gruppe

der Patienten mit adjuvanter CTx erfolgte die weitere Unterteilung in Patienten

mit kompletter CTx und Patienten mit inkompletter CTx.

4.2 Demographische Daten

4.2.1 Altersverteilung

Das mittlere Alter lag bei 68 ± 12 Jahren. Wie Abbildung 7 zeigt, fand sich bei

den Männern eine Häufung der Erkrankung zwischen dem 71. und 75.

Lebensjahr (Abb.7). Die Frauen wiesen mit Ausnahme des 76. bis 80.

Lebensjahres eine scheinbare Gleichverteilung zwischen dem 60. und 85.

Lebensjahr auf. Signifikanzen bestanden nicht.

Abbildung 7: Altersverteilung der Patienten im gesamten Kollektiv

0

5

10

15

20

25

30

35

40

bis 50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 81-85 über85

An

zah

l (n

)

Alter

Altersverteilung

männlich

weiblich

4.2.2 Geschlechtsverteilung

Von insgesamt 215 Patienten waren 124 (57,7%) männlich und 91 (42,3%)

weiblich. Zwischen den verschiedenen Gruppen zeigten sich Unterschiede in der

Geschlechtsverteilung. In der Gruppe ohne CTx bestand eine Gleichverteilung

zwischen Männer und Frauen. Demgegenüber wurde bei den Pat. mit adjuvanter

CTx (inkomplett und komplett) eine Häufung bei den Männern (69,5%; 62,1%)

beobachtet. Der Unterschied zu der Gruppe ohne CTx war mit p=0,022

-Ergebnisse-

19

statistisch signifikant. In Tabelle 3 sind die Verteilungen der verschiedenen

Therapiegruppen im Hinblick auf das Geschlecht dargestellt (Tab. 3).

Tabelle 3: Geschlechtsverteilung in den einzelnen Therapiegruppen

Parameter

n (%)

gesamt

n= 215

ohne

CTx*

n= 111

inkomplette

CTx

n= 46

komplette

CTx

n= 58

Männer 124 (57,7) 56 (50,5) 32 (69,5) 36 (62,1)

Frauen 91 (42,3) 55 (49,5) 14 (30,5) 22 (37,9)

*CTx: Chemotherapie

4.2.3 ASA Klassifikation

Die ASA Score wurde nach den Vorgaben der American Society of

Anesthesiologists für alle Patienten ermittelt. Insgesamt wurde bei den meisten

Patienten eine ASA Klassifikation II (58,2%) gefolgt von III (34,4%) beobachtet.

Zwischen den 3 Untergruppen bestanden Unterschiede. Die ASA Klassifikation

der Patientenkollektive mit inkompletter und kompletter CTx wiesen eine nahezu

Gleichverteilung mit Häufung in der Gruppe der ASA II Patienten (69,6%; 68,9%)

auf ohne statistische Signifikanz p= 0,47. Demgegenüber fanden sich bei den

Patienten ohne CTx eine Gleichverteilung zwischen den Patienten mit ASA II und

III (47,8%, 49,5%). Der Unterschied in der Verteilung zwischen den Gruppen

ohne CTx und die adjuvant behandelte Kollektive (komplette und inkomplette

CTx) war mit p < 0,0001 statistisch signifikant. (Tab. 4).

-Ergebnisse-

20

Tabelle 4: ASA Klassifikation in den verschiedenen Therapiegruppen

ASA

Klassifikation

n (%)

gesamt

n = 215

ohne

CTx*

n= 111

inkomplette

CTx

n = 46

komplette

CTx

n = 58

I 13 (6,0) - 4 (8,7) 9 (15,6)

II 125 (58,2) 53 (47,8) 32 (69,6) 40 (68,9)

III 74 (34,4) 55 (49,5) 10 (21,7) 9 (15,5)

IV 3 (1,4) 3 (2,7) - -

V - - - -

*Chemotherapie

4.3 Tumorspezifikatoren

4.3.1 Tumorstadium

In Tabelle 5 ist die Aufteilung der Therapiegruppen in den UICC Stadien IIIA/ IIIB

und IIIC dargestellt (Tab. 5).

Tab. 5: Verteilung der UICC Stadien IIIA/ IIIB und IIIC in den verschiedenen

Therapiegruppen

Tumor-

stadium

n (%)

gesamt

n= 215

ohne

CTx*

n= 111

inkomplette

CTx

n =46

komplette

CTx

n= 58

IIIA 23 (10,7) 14 (12,6) 6 (13,1) 3 (5,2)

IIIB 151 (70,2) 75 (67,6) 33 (71,7) 43 (74,1)

IIIC 41 (19,1) 22 (19,8) 7 (15,2) 12 (20,7)

* Chemotherapie

-Ergebnisse-

21

Unabhängig von den Therapiegruppen wurde eine Häufung der Patienten im

Stadium IIIB beobachtet. Die tendenziellen Unterschiede zwischen den Gruppen

waren ohne statistische Signifikanz (p=0,55).

4.3.2 Histopathologisches Grading

Bezüglich des histologischen Differenzierungsgrades zeigte sich insgesamt eine

Häufung mäßig differenzierter Tumoren (GII 56,3%). Im Vergleich hierzu wurden

gut differenzierte Tumoren extrem selten beobachtet (G I 1,4%)

(Tab. 6).

Tabelle 6: Grading aller Patienten in der Differenzierung nach den

Therapiegruppen

Grading

n (%)

gesamt

n= 215

ohne

CTx*

n= 111

inkomplette

CTx

n =46

komplette

CTx

n= 58

G I 3 (1,4) 2 (1,8) 1 (2,2) -

G II 121 (56,3) 65 (58,6) 31 (67,4) 25 (43,1)

G III 91 (42,3) 44 (39,6) 14 (30,4) 33 (56,9)

* Chemotherapie

In der Patientengruppe ohne und mit inkomplette CTx zeigten sich bei gleicher

Rangfolge der verschiedenen Differenzierungsgrade tendenzielle Unterschiede in

der Häufigkeit des jeweiligen Differenzierungsgrades (z.B. GII Pat. ohne CTx

58,6%, Pat. mit inkompletter CTx 67,4%). Signifikanzen ergaben sich nicht

p=0,55). Demgegenüber fanden sich bei dem Kollektiv mit kompletter CTx die

schlecht differenzierten Tumoren am häufigsten (GIII 56,9%). Der Unterschied in

der Verteilung war jedoch nur zur Gruppe der Pat. mit inkompletter CTx

statistisch signifikant (p=0,02).

.

-Ergebnisse-

22

4.3.3 Tumorlokalisation

In Tabelle 7 sind die verschiedenen Tumorlokalisationen in den drei

Therapiegruppen dargestellt (Tab. 7).

Tabelle 7: Tumorlokalisation in der Differenzierung nach Therapiegruppen

Tumorlokalisation

n (%)

gesamt

n = 215

ohne

CTx*

n= 111

inkomplette

CTx

n = 46

komplette

CTx

n = 58

Zökum 34 (15,8) 20 (18,0) 4 (8,7) 10 (17,3)

Kolon ascendens 26 (12,0) 16 (14,4) 5 (10,9) 5 (8,6)

Rechte Flexur 25 (11,6) 13 (11,7) 7 (15,2) 5 (8,6)

Kolon transversum 12 (5,6) 5 (4,5) 2 (4,3) 5 (8,6)

Linke Flexur 14 (6,6) 9 (8,2) 3 (6,5) 2 (3,4)

Kolon descendens 18 (8,4) 11 (9,9) 3 (6,5) 4 (6,9)

Kolon sigmoideum 86 (40) 37 (33,3) 22 (47,8) 27 (46,6)

* Chemotherapie

Insgesamt wurde das Kolon sigmoideum als häufigste (40%) und das Kolon

transversum mit 5,6 % als seltenste Tumorlokalisation beobachtet.

Zwischen den Therapiegruppen zeigten sich Unterschiede. Unabhängig von der

gewählten Therapiegruppe wurde das Kolon sigmoideum als häufigste

Tumormanifestation beobachtet, wenn auch mit unterschiedlichem Anteil. Bei

den Patienten ohne CTx betrug der Anteil 33,3%. Demgegenüber wurde im

Kollektiv mit inkompletter und kompletter CTx eine vergleichbare Häufigkeit

beobachtet (47,8% v.s. 46,6%). Das Kolon transversum war bei vergleichbarem

prozentualem Anteil in der Gruppe ohne und mit inkompletter CTx selten

betroffen (4,5% v.s. 4,3). Differierend hierzu zeigte sich bei dem Kollektiv mit

kompletter CTx die geringste Häufigkeit (3,4%) in der linken Kolon flexur. Trotz

-Ergebnisse-

23

tendenzieller Unterschiede war die Verteilung der Therapiegruppen in Hinblick

auf ihre Tumorlokalisation nicht statistisch signifikant p=0,42.

4.3.4 Operationsverfahren

Wie Tabelle 8 zeigt wurden insgesamt die Patienten am häufigsten mit einem

offenen Verfahren (58,6%) operiert (Tab. 8). Zwischen den verschiedenen

Gruppen zeigten sich Unterschiede. Im Kollektiv ohne und mit kompletter CTx

wurde ein vergleichbares Verteilungsmuster gefunden ohne statistische

Signifikanz (p=0,92). Die Patienten ohne und mit kompletter CTx wurden meist

mit einem offenen Verfahren versorgt (64,8 % vs. 65,5 %). Eine Konversion fand

bei 2,7% der Patienten ohne und bei einem Patient (1,7%) mit kompletter CTx

statt. Demgegenüber wurden die Patienten mit inkompletter CTx in 56,5 % der

Fälle laparoskopisch operiert. Eine Konversion fand bei 8,7% der Patienten statt.

Die Unterschiede der Gruppe mit inkompletter CTx zu den beiden anderen

Gruppen war mit (p=0,002/ im Vergleich zur Gruppen ohne CTx und p=0,006, im

Vergleich zur Gruppe mit kompletter CTx) statistisch signifikant.

Tabelle 8: Häufigkeit der operativen Verfahren in den einzelnen

Therapiegruppen

Operations-

Verfahren

n (%)

gesamt

n= 215

ohne

CTx*

n = 111

inkomplette

CTx

n= 46

komplette

CTx

n= 58

konventionell 126 (58,6) 72 (64,8) 16 (34,8) 38 (65,5)

laparoskopisch 81 (37,6) 36 (32,4) 26 (56,5) 19 (32,8)

Konversion 8 (3,8) 3 (2,7) 4 (8,7) 1 (1,7)

*Chemotherapie

-Ergebnisse-

24

4.4 Chemotherapiebezogene Daten

4.4.1 Gründe für die fehlende und inkomplette Chemotherapie

In Tabelle 9 sind die dokumentierten Ursachen für das Fehlen und die

inkomplette Durchführung der adjuvanten CTx dargestellt (Tab. 9).

Tabelle 9: Gründe für die fehlende und inkomplette Chemotherapie

ohne

Chemotherapie

n = 111

n %

Multimorbidität/

schlechte AZ*/ ASA >2

54

48,6

Ablehnung der CTx**

durch den Patienten

38 34,2

Peri- und postoperative

Komplikationen

16 14,4

Tumorprogress (Rezidiv

oder Zweittumor im

Zeitraum < 6 Wochen)

3 2,7

inkomplette

Chemotherapie

n = 46

CTx bedingte

Nebenwirkungen

31 67,4

Verschlechterung der AZ

unter CTx

7 15,2

andere Gründe

(psychische Belastung,

Ablehnung in der

laufenden Therapie,

u.a.)

8 17,4

* Allgemeinzustand ** Chemotherapie

Bei multimorbiden Patienten, Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand

mit einem Wert nach der ASA- Klassifikation > 2 wurde in 48,6 % am häufigsten

keine adjuvante CTx durchgeführt. Eine Ablehnung der CTx führte in 34,2 % der

Fälle zu einem Therapieverzicht. Peri- und postoperative Komplikationen oder

-Ergebnisse-

25

ein Tumorprogress waren weitere wenn auch deutlich seltenere Ursachen

(14,4%; 2,7%) für die Nichtdurchführung der adjuvanten CTx. Durch die CTx

hervorgerufene Nebenwirkungen führten in 67,4 % der Fälle zu einem Abbruch

der CTx. Bei 15,2% der Patienten kam es zu einer Verschlechterung des

Allgemeinzustandes unter der Therapie, so dass die CTx nicht vollständig

gegeben werden konnte.

4.4.2 Chemotherapieprotokolle

In Tabelle 10 sind die angewandten Chemotherapieprotokolle in Verteilung auf

die 104 Patienten mit kompletter und inkompletter CTx dargestellt (Tab. 10).

Tabelle 10 : Verteilung der Therapieprotokolle in den Therapiegruppen

Chemotherapie

Protokoll

n

komplette CTx*

n (%**)

inkomplette CTx

n (%)

Gesamt 104 58 (56) 46 (44)

Folfox 4 15 5 (33) 10 (67)

mFolfox 6 33 9 (27) 24 (73 )

Mayo 40 34 (85) 6 (15)

Capecitabin 11 7 (64) 4 (36)

Moertel 5 3 (60) 2 (40)

*CTx=Chemotherapie

** prozentualer Anteil bezogen auf das jeweilige CTx Protokoll

Insgesamt wurde das auf 5FU/Folinsäure basierende Mayo Protokoll (38%) und

die Oxaliplatin haltigen CTx Folfox 4 und mFolfox 6 mit 14% sowie 32% am

häufigsten verwendet.

Bezogen auf die Rate an kompletten und inkompletten CTx Zyklen zeigten sich

zwischen den verschiedenen Protokollen erhebliche Unterschiede. Bei Patienten,

die nach dem auf 5FU/Folinsäure basierenden Mayo Protokoll behandelt wurden,

fanden sich mit 85% der höchste Anteil an kompletten CTx Zyklen.

Demgegenüber wurden bei Verwendung der Oxaliplatin haltiger CTx Protokolle

Folfox 4 und mFolfox 6 Protokoll mit 33% und 27 % die geringsten Anteile an

kompletten CTx beobachtet.

-Ergebnisse-

26

Die genaue Differenzierung der Anzahl erhaltener CTx Zyklen bei der Gruppe mit

inkompletter CTx ist in Tabelle 11 dargestellt (Tab. 11).

Tabelle 11: Anzahl der Zyklen bei dem Kollektiv mit inkompletter

Chemotherapie.

Chemotherapie

Protokoll

n

Geplante

Zyklen

Durchgeführte

Zyklen*

Folfox 4 10 12 7 ± 0,64 (3-7)***

mFolfox 6 24 12 7 ± 0,95 (4-7)

Mayo 6 6 3 ± 0,74 (2-3)

Capecitabin 4 8 4 ± 0,48 (2-4)

Moertel 2 (52 Wochen)** (32 Wochen)**

* Mittelwert ± Standardabweichung ** Dauer der CTX Gabe

*** min. und max. Anzahl der durchgeführten Zyklen

Wie in Tabelle 11 gezeigt differierten bei inkompletter CTx die Anzahl der

verabreichten Zyklen zwischen den verschiedenen Protokollen.

Patienten mit Oxaliplatin haltiger Chemotherapien (Folfox 4 und mFolfox6)

erhielten im Durchschnitt 7 von 12 (58%) der vorgesehenen Zyklen. Bei der

Verwendung des Mayo Therapieprotokolls und bei Gabe von Capecetabine

waren es im Mittel 3 und 4 (50%) der geplanten Zyklen.

Die Bewertung der Ergebnisse zum Verlauf der CTx erfolgte aufgrund der

teilweise geringen Fallzahl deskriptiv.

4.4.3 Chemotherapie bedingte Nebenwirkungen

4.4.3.1 Grad der Nebenwirkungen nach der Common Toxicity Criteria

In der Differenzierung der Nebenwirkungen nach der Common Toxicity Criteria

der National Cancer Institut (CTC) zeigten sich bezogen auf den Verlauf der CTx

Unterschiede. Im Gegensatz zur inkompletten CTx wurden bei den Patienten mit

kompletter CTx in 36,3 % der Fälle keine Nebenwirkungen beobachtet.

Nebenwirkungen Grad 1 wurden ebenfalls häufiger in der Gruppe mit kompletter

-Ergebnisse-

27

CTx (31,0% vs. 21,7%) beobachtet. Demgegenüber wurden im Vergleich

schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) in der Gruppe mit inkompletter CTx

häufiger dokumentiert (28,3% vs. 6,9% bzw. 13,0% vs. 0). Eine

Zusammenfassung der Ergebnisse bietet Tabelle 12 (Tab.12).

Tabelle 12: Chemotherapie induzierte Nebenwirkungen nach CTC Klassifikation

keine NW*

n (%)

Grad 1

Grad 2

Grad 3 Grad 4

komplette CTx**

n = 58

21 (36,3)

18 (31,0)

15 (25,8)

4 (6,9)

-

inkomplette CTx

n= 46

-

10 (21,7)

17 (37,0)

13 (28,3)

6 (13,0)

*NW=Nebenwirkungen, **CTx=Chemotherapie

Für die verschiedenen Therapieprotokolle ergaben sich in der Differenzierung der

Nebenwirkungsgrade bei kompletter und inkompletter CTx unterschiedliche

Häufigkeiten (Tab. 13).

-Ergebnisse-

28

Tabelle 13. Grad der Nebenwirkungen nach CTC bei kompletter und

inkompletter Chemotherapie in Abhängigkeit vom CTx Protokoll

n Keine Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4

komplette CTx* 58

Folfox 4 5 - 2 2 1 -

mFolfox 6 9 - 3 4 2 -

Mayo 34 15 11 7 1

Capecitabin 7 4 2 1

Moertel 3 2 1

inkomplette CTx 46

Folfox 4 10 - - 3 5 2

mFolfox 6 24 - 4 10 7 3

Mayo 6 - 4 1 - 1

Capecitabin 4 - 1 3 -

Moertel 2 - 1 - 1

*Chemotherapie

Sowohl bei den Fällen mit kompletter als auch inkompletter CTx war vor allem

die Verwendung von Oxaliplatin haltigen CTx (Folfox 4 und mFolfox 6) mit

schweren Nebenwirkungen Grad 3 und 4 assoziiert. Nur in 2 weiteren Fällen

(jeweils 1 Patient mit einem Moertel und Mayo Protokoll) wurden

Nebenwirkungen Grad 3 und 4 beobachtet. Demgegenüber fanden sich bei der

Verwendung des Mayo Protokolls und der Gabe von Capecitabine häufiger

Nebenwirkungen Grad 1 und 2. Bei 21 Patienten mit kompletter CTx wurden

keine Nebenwirkungen beobachtet. Diese Patienten wurden nach dem Mayo,

Capecitabin und Moertel Therapieprotokoll behandelt. Aufgrund der zum Teil

geringen Fallzahl erfolgte eine deskriptive Bewertung der Ergebnisse.

-Ergebnisse-

29

4.4.3.2 Art der Nebenwirkung

In Abbildung 8 sind die verschiedenen Nebenwirkungen, die bei Patienten mit

kompletter und inkompletter CTx unabhängig von den verschiedenen

Chemotherapieprotokollen beobachtet wurden dargestellt (Abb. 8.)

Abbildung 8: Art der Nebenwirkung der Patienten mit kompletter und

inkompletter Chemotherapie

0

10

20

30

40

50

60

Dat

en i

n %

komplette CTx n=58

inkomplette CTx n=46

* bezogen auf die Gesamtzahl der Fälle n=58/ n= 46. Mehrfachnennungen möglich

** sonstiges : z.B. neutropenisches Fieber

Bei der Patientengruppe mit kompletter CTx standen gastrointestinale

Affektionen (Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen) mit 26 beobachteten Fällen (45%)

im Vordergrund. Die Anzahl dokumentierter Fälle von Mukositis und

Polyneuropathie waren vergleichbar (8(13,8 %) vs. 10 (17,2%)). Die anderen

Nebenwirkungen wurden bei kompletter CTx nur selten ≤ 5% beobachtet.

Bei den 46 Fällen mit inkompletter CTx standen, wie auch bei den Fällen mit

kompletter CTx gastrointestinale Affektionen (Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen)

im Vordergrund (n=26(56%)). Die Anzahl war vergleichbar mit den

-Ergebnisse-

30

dokumentierten Fällen einer Polyneuropathie (n=24(52,1%). Diese war im

Vergleich zur Gruppe mit kompletter CTx deutlich häufiger (52,1% vs. 17,2%) zu

beobachten. In 19,6 % (n= 9) der Fälle trat eine Neutropenie auf. Diese wurde

ebenfalls deutlich häufiger im Vergleich zur Gruppe mit kompletter CTx

beobachtet (19,6% vs. 3,4%). In der Differenzierung der Nebenwirkungen nach

den Chemotherapieprotokollen ergaben sich unterschiedliche Beobachtungen

(Tab.14).

Tabelle 14: Nebenwirkungen in Abhängigkeit des Chemotherapieprotokolls

Folfox 4.

n= 15**

mFolfox 6

n= 33

Mayo

n= 40

Capecit.

n = 11

Moertel

n= 5

Art der NW*

Diarrhö 2 (13,3***) 8 (24) 12 (30) 3 (27,3) 3 (60)

Übelkeit/

Erbrechen

5 (33,3) 9 (27) 7 (17,5) 2 (18,2) 1 (20)

Mukositis 1 (6,7) 2 (6,0) 10 (25) 1 (9,1) 1 (20)

Polyneuropathie 10 (66,7) 24 (72,7) - - -

Hand-Fuß

Syndrom

- - 2 (5,0) 3 (27,3)

Neutropenie 6 (40,0) 3 (9,1) 2 (5,0) -

andere**** 3 (20,0) 2 (5,0) -

* Nebenwirkungen (Mehrfachnennungen möglich), ** Anzahl der Fälle, ***prozentualer Anteil

bezogen auf das jeweilige CTx Protokoll, ****andere: z.B. neutropenisches Fieber

Die Differenzierung der durch eine CTx bedingten Nebenwirkungen in

Abhängigkeit vom Chemotherapieprotokoll zeigte, dass oxaliplatinhaltige CTx

(Folfox 4 und mFolfox 6) in über > 65% mit dem Auftreten einer Polyneuropathie

assoziiert waren. Im Gegensatz zu den anderen Protokollen wurde beim Folfox 4

Protokoll in 40% der Fälle eine Neutropenie beobachtet.

Bei den anderen CTx Protokollen standen vor allem gastrointestinale Affektionen

als häufigste Nebenwirkungen im Vordergrund. Auffällig erschien der hohe Anteil

27,3% dokumentierter Fälle eines Hand Fuß Syndrom unter der Verwendung von

Capecitabin. Dies jedoch eingeschränkt bei niedriger Gesamtfallzahl. Von einer

-Ergebnisse-

31

weiteren Differenzierung der Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom CTx Protokoll

und Verlauf (komplett und inkomplett) wurde bei zu geringerer Einzelfallzahl

Abstand genommen.

4.5 Tumorprogress

4.5.1 Tumorprogress zwischen den Kollektiven mit und ohne adjuvante

Chemotherapie

In Tabelle 15 finden sich die Ergebnisse zum Tumorprogress in der

Differenzierung zwischen den Gruppen ohne und mit adjuvanter CTx (Tab. 15).

Tabelle 15: Auftreten eines Tumorprogresses in der Gegenüberstellung der

Gruppen ohne und mit adjuvanter Chemotherapie

Parameter

n (%)

ohne CTx**

n = 111

adjuvante CTx

n= 104

Progress 25 (22,5) 22 (21,1)

Lokalrezidiv 1 (0,9) 4 (3,8)

Metastase 24 (21,6) 18 (17,3)

Rezidivfreie Zeit in

Monaten*

13,6 ± 7 27 ± 23

* Mittelwert mit Standardabweichung, ** Chemotherapie

Zum Progress kam es in 22,5 % der Fälle in der Gruppe ohne CTx und bei

21,1 % in der Gruppe mit adjuvanter CTx. Die geringere Progressrate zeigte sich

vor allem in der geringeren Rate an Metastasierungen unter adjuvanter CTx

(17,3% vs. 21,6%). Der häufigste Lokalisation der Metastasen war die Leber

(siehe Abbildung I im Anhang). Die Lokalrezidivrate war insgesamt niedrig (<4%).

Im Gegensatz zu den anderen Ergebnissen wurde hier unter adjuvanter CTx eine

höhere Lokalrezidivrate beobachtet (3,8% vs 0,9%). Trotz dieser tendenziellen

Unterschiede ließen sich keine Signifikanzen nachweisen. Lediglich das zeitliche

Auftreten eines Progress war signifikant früher in der Gruppe ohne CTx 13,6 ± 7

-Ergebnisse-

32

Monate im Vergleich zu 27 ± 23 Monaten in der Gruppe mit einer adjuvanten

Behandlung (p = 0,009).

4.5.2 Tumorprogress ausgewertet nach den Gruppen ohne, mit inkompletter

und kompletter Chemotherapie

Die Ergebnisse bei weiterer Differenzierung der adjuvanten CTx nach Verlauf

(inkomplette und komplette CTx) finden sich in Tabelle 16 (Tab. 16).

Tabelle 16: Progress ausgewertet nach den drei Therapiegruppen

Parameter

n (%)

Ohne

CTx

n= 111

inkomplette

CTx

n= 46

komplette

CTx

n= 58

Progress 25 (22,5) 10 (21,7) 12 (20,7)

Lokalrezidiv 1 (0,9) 1 (2,1) 3 (5,2)

Metastasen 24 (21,6) 9 (19,6) 9 (15,5)

Rezidivfreie Zeit in

Monaten *

13,6 ± 7 20 ± 11 32 ± 28

*Mittelwert mit Standardabweichung, **Chemotherapie

Ein Progressrate von (20,7%) wurde in der Gruppe mit kompletter CTx

beobachtet. Die Patienten mit inkompletter CTx zeigten in 21,7% der Fälle einen

kleineren Progress im Vergleich zur Gruppe ohne CTx (22,5%). Diese

Unterschiede zeigten sich vor allem in der geringeren Metastasierungsrate bei

den Patienten mit inkompletter und kompletter CTx. Eine Bewertung der

differierenden Ergebnisse in der Lokalrezidivrate (insgesamt <6%) erscheint auf

Grund der geringen Einzelfallzahl nur eingeschränkt möglich. Die Unterschiede

im Progress zur Gruppe ohne CTx waren im Vergleich zu den Fällen mit

inkompletter CTx mit p=0,48 nicht statistisch signifikant. Für den Vergleich

zwischen den Fällen mit inkompletter und kompletter CTx konnten trotz

tendenzieller Unterschiede mit p=0,67 keine Signifikanz nachgewiesen werden.

-Ergebnisse-

33

Die Zeit bis zum Auftreten eines Tumorprogresses war in der Gruppe ohne CTx

mit im Mittel 13,6±7 Monaten am niedrigsten. Trotz der zu beobachtenden

Unterschiede zu den anderen beiden Gruppen wurde ein signifikanter

Unterschied nur zu den Patienten mit kompletter CTx (32± 28 Monate) ermittelt

p=0,03. Der Unterschied zum Auftreten eines Progresses war zwischen der

Gruppe der Patienten mit inkompletter und kompletter CTx nicht signifikant

(p=0,38).

4.5.3 Tumorprogress ausgewertet nach Tumorstadium

Wie in Tabelle 17 dargestellt wurden zwischen den Untergruppen des UICC

Stadiums III (A-C) Unterschiede im Tumorprogress beobachtet (Tab. 17).

Tabelle 17: Progress ausgewertet nach Tumorstadium

Parameter

n (%)

UICC IIIA

n= 23

UICC IIIB

n= 151

UICC IIIC

n= 41

Progress 2 (8,7) 29 (19,2) 16 (39,0)

Lokalrezidiv - 5 (3,3) -

Metastasen 2 (8,7) 24 (15,9) 16 (39,0)

Rezidivfreie Zeit in

Monaten *

13 ± 4 22 ± 21 17 ± 10

*Mittelwert und Standardabweichung

Die häufigste Progressrate wurde mit 39% der Fälle im UICC Stadium IIIC.

beobachtet. 29 Pat. im UICC Stadium IIIB (19,2%) zeigten einen Progress.

Die Pat. im Stadium IIIA wiesen mit 8,7% die niedrigste Progressrate auf.

Der Unterschied war im Vergleich zu den Pat. im Stadium IIIB (p < 0,0001) und

IIIC (p = 0,004) signifikant. Zwischen Stadium IIIB und IIIC ließ sich hinsichtlich

der Progressionsrate kein statistisch signifikanter Unterschied nachweisen

p=0,208. Der Progress wurde im Wesentlichen durch die Metastasierungsrate

-Ergebnisse-

34

bestimmt. Zu einem lokoregionären Rezidiv kam es nur bei 3,3% der Pat. im

Stadium IIIB.

Bezogen auf die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs, trat ein Progress im

Stadium IIIA mit im Mittel 13 ± 4 Monaten früher als im Stadium III C (17 ± 10

Monate) und im Stadium B (22 ± 21 Monate) auf. Trotz der tendenziellen

Unterschiede ließen sich aufgrund der Streuungen keine Signifikanz bestimmen

(Stadium IIIA vs. IIIB p=0,51, Stadium IIIA vs. IIIC p =0,46; Stadium IIIC vs. III B

p = 0,423).

4.5.4 Tumorprogress ausgewertet nach den Patienten in den einzelnen

Therapieprotokollen

Unabhängig vom Verlauf der CTx konnte insgesamt bei Verwendung des Moertel

Therapieprotokolls mit 40% die höchste Progressrate beobachtet werden jedoch

bei geringer Fallzahl (Tab. 18).

Tabelle 18: Tumorprogress ausgewertet nach Chemotherapieprotokoll

Parameter

n (%)

Folfox 4

n= 15

mFolfox 6

n= 33

Mayo

n= 40

Capecitabin

n= 11

Moertel

n= 5

Progress 3 (20,0) 6 (18,2) 9 (23) 2 (18,2) 2 (40,0)

Lokalrezidiv 1 (6,7) - 3 (7,5) - -

Metastasen 2 (13,3) 6 (18,2) 6 (15) 2 (18,2) 2 (40,0)

Rezidivfreie

Zeit in

Monaten*

22 ± 18 19 ± 11 27 ± 16 24 ± 21 20 ± 15

*Mittelwert und Standardabweichung

Mit 18,2% der Fälle wurde sowohl beim mFolfox 6 als auch bei der Verwendung

von Capecitabinen die niedrigste Rate an Progressen dokumentiert. Trotz

tendenzieller Unterschiede insbesondere zum Moertel Protokoll wurden keine

signifikanten Unterschiede nachgewiesen. Der Progress wurde im Wesentlichen

-Ergebnisse-

35

durch die Metastasierung bestimmt. Lokalrezidive traten nur vereinzelt mit 6,7%

und 7,5% der Fälle nur beim Folfox 4 und Mayo Protokoll auf.

In Bezug auf die Zeit bis zum Auftreten des Progresses wurden zwischen den

einzelnen Therapieprotokollen tendenzielle jedoch nicht statistisch signifikante

Unterschiede beobachtet. Patienten, die nach dem Mayo Protokoll behandelt

wurden zeigten mit im Mittel 27 Monaten die längste und Patienten, die nach

dem mFolfox 6 Protokoll behandelt wurden die kürzeste Zeit (19±11 Monate) bis

zum Nachweis eines Rezidivs. Der Unterschied zwischen Folfox 4 und mFolfox

6 betrug im Mittel 3 Monate (22±18 vs. 19±11 Monate, (p=0,394)). Auffällig auch

hier die Große Streuung der Werte unabhängig des verwendeten Protokolls.

In der Differenzierung dieser Daten zwischen der inkompletten und kompletten

CTx-Gruppe ergaben sich für den Progress die nachstehenden Ergebnisse

(Tab.19).

Tabelle 19: Progress zwischen den Therapieprotokollen in Abhängigkeit der

Vollständigkeit der Chemotherapie

Gesamt Progress n(%) Lokalrezidiv n(%) Metastasen n(%)

kCTx* n=58

Folfox 4 5 - - -

mFolfox 6 9 1 (11,1) - 1 (11,1)

Mayo 34 8 (23,5) 3 (8,8) 5 (14,7)

Capecitabin 7 1 (14,2) - 1 (14,2)

Moertel 3 2 (66,6) - 2 (66,6)

iCTx** n=46

Folfox 4 10 3 (30,0) 1 (10,0) 2 (20,0)

mFolfox 6 24 5 (20,8) - 5 (20,8)

Mayo 6 1 (16,6) - 1 (16,6)

Capecitabin 4 1 (25,0) - 1 (25,0)

Moertel 2 - - -

*kCTx=komplette Chemotherapie, **ikCTx=inkomplette Chemotherapie

Wegen der geringen Fallzahl sind diese Ergebnisse bezogen auf die

verschiedenen Therapieprotokolle nur deskriptiv zu beschreiben und

eingeschränkt bewertbar. Bei den Patienten mit inkompletter Gabe der

-Ergebnisse-

36

Chemotherapie wurde bis auf die Fälle die nach dem Mayo Protokoll behandelt

wurden eine höhere Progressrate nachgewiesen. Bei dem am häufigsten

angewandten Therapieprotokolle Folfox 4 und mFolfox 6 zeigte sich bei

inkompletter CTx mit 30 % und 21 % eine höhere Progressrate im Vergleich zur

kompletten CTx mit einem Progress von 0 und 11%. Unter dem

Patientenkollektiv, die das Mayo Therapieprotokoll erhielten, wurde bei den

Patienten mit inkompletter CTx ein geringerer Progress gegenüber den Patienten

mit kompletter CTx (16,6% vs. 23,5%) beobachtet.

4.6 Tumorfreies Überleben

Die Nichtdurchführung der CTx war mit einer Reduktion des tumorfreien

Überlebens assoziiert. Die Ergebnisse sind in Abbildung 9 und Tabelle 20

dargestellt (Abb. 9, Tab. 20).

Abbildung 9: Tumorfreies Überleben zwischen den Patienten mit und ohne

Chemotherapie

Bezogen auf das tumorfreie Überleben lässt sich ein statistisch signifikanter

Unterschied zwischen den Patienten ohne CTx und adjuvant behandelte

Patienten feststellen (p= 0,04). Unabhängig des Beobachtungszeitpunktes

konnte mit adjuvanter CTx eine höhere Überlebensrate beobachtet werden. So

-Ergebnisse-

37

waren beispielhaft 69 % der Patienten mit CTx im Unterschied zu 53 % ohne CTx

nach 5 Jahren tumorfrei. Die mediane ÜLZ konnte mit 145 unter adjuvanter CTx

gegenüber 72 Monaten verdoppelt werden.

Tabelle 20: Tumorfreies Überleben in den Gruppen ohne und mit adjuvanter

Chemotherapie

CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***

adjuvante 104 72% 69% 61 % 145 Monate

ohne 111 60 % 53% 39 % 72 Monate

*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit

Die Ergebnisse in der nachstehenden Kaplan Meier Kurve und in Tabelle 21

zeigen, dass in der Differenzierung der adjuvanten CTx nach Verlauf (inkomplett

und komplett) Unterschiede darstellbar waren (Abb. 10, Tab. 21).

Abbildung 10: Tumorfreies Überleben zwischen den Patientengruppen ohne

und mit inkompletter (Abweichung) sowie kompletter (vollständig)

Chemotherapie

-Ergebnisse-

38

Die Berechnung des tumorfreien Überlebens zeigte, dass die Pat. mit

inkompletter CTx unabhängig des Beobachtungszeitraums ein signifikant

besseres Überleben hatten verglichen mit den Pat. ohne CTx (p = 0,003). So

waren beispielhaft nach 5 Jahren 76 % der Pat. mit inkompletter CTx im

Vergleich zu 53 % der Pat. ohne CTx tumorfrei. Auch hinsichtlich der medianen

ÜLZ bestätigten sich die Vorteile (145 vs. 72 Monate).

Das scheinbar tendenziell besseres Überleben der Pat. mit inkompletter CTx

sowohl in der Überlebensrate (unabhängig vom Beobachtungszeitpunkt) als auch

in der medianen ÜLZ war im Vergleich zu den Pat. mit kompletter CTx ohne

statistische Signifikanz (p = 0,133).

Tabelle 21: Auswertung der tumorfreien Überlebenszeit der Patientengruppen

ohne und mit inkompletter sowie kompletter Chemotherapie

CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***

ohne 111 60% 53% 39 % 72 Monate

inkomplette 46 76 % 76% 76% 145 Monate

komplette 58 66% 64% 53% 124 Monate

*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit

Das tumorfreie Überleben zeigte ebenfalls einen Zusammenhang mit der im

UICC Stadium III nachgewiesenen Untergruppen (Abb.11, Tab. 22).

-Ergebnisse-

39

Abbildung 11: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium

Bezüglich des tumorfreien Überlebens lässt sich ein statistisch signifikanter

Unterschied zwischen den Patientenkollektiven im Stadium IIIA und IIIC

feststellen (p = 0,011). Die 5 JÜR betrug 72 % im Stadium IIIA und 38 % im

Stadium IIIC. Das Patientenkollektiv im Stadium IIIC zeigten verglichen mit dem

Patientenkollektiv im Stadium IIIB eine statistisch schlechtere Überlebensrate

(p=0,006). Nach 5 Jahren waren 67 % der Pat. im Stadium IIIB im Vergleich zu

38 % in Stadium IIIC tumorfrei. Trotz tendenziell längeren tumorfreien

Überlebens im Stadium IIIA ließ sich im Vergleich zu den Pat. im Stadium IIIB

keine statistische Signifikanz feststellen (p = 0,188). Die 5 JÜR betrug hier 72%

vs. 67 %.

-Ergebnisse-

40

Tabelle 22: Tumorfreie Überlebenszeit ausgewertet nach Tumorstadium

UICC-

Stadium

n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**

IIIA 23 82% 72% 72 % > 50 % leben

IIIB 151 69 % 67% 51% 124 Monate

IIIC 41 45% 38% 31% 30 Monate

*Überlebensrate,** Überlebenszeit

In der Differenzierung des tumorfreien Überlebens konnten zwischen den

verschiedenen Chemotherapieprotokollen Unterschiede beobachtet werden. Die

Ergebnisse sind in Abbildung 12 und Tabelle 23 dargestellt (Abb.12, Tab.23).

Abbildung 12: Tumorfreies Überleben in Differenzierung nach den

verschiedenen Chemotherapieprotokollen

-Ergebnisse-

41

Tabelle 23: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit vom Chemotherapieprotokoll

Protokoll n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**

Folfox 4 15 72 % 72 % - > 50 % leben

mFolfox 6 33 78 % 78 % - > 50 % leben

Mayo 40 68 % 68 % 61 % > 50 % leben

Capecitabin 11 72 % 60 % 0 % 111 Monate

Moertel 5 67 % 50 % 33 % 52 Monate

*Überlebensrate, ** Überlebenszeit

Das tumorfreie Überleben ausgewertet nach den differenten

Chemotherapieprotokollen zeigt bei geringen Fallzahlen, dass die Pat., die mit

dem Oxaliplatin basierten Protokollen (Folfox 4 und mFolfox 6) behandelt

wurden, tendenziell ein besseres tumorfreies Überleben hatten im Vergleich zu

den Patienten, die nach anderen Protokollen therapiert wurden. Die 5-J-ÜLR

betrug hier 72% und 78%. In der Gruppe der Pat. die nach dem Moertel

Therapieprotokoll behandelt wurde fand sich die niedrigste 5-J.-ÜLR (50%).

Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Protokollen

konnte auch nicht ermittelt werden. Dies ist auch auf die zum Teil geringen

Einzelfallzahlen zurückzuführen. Von einer weiteren Differenzierung des

tumorfreien Überlebens in Abhängigkeit von den verschiedenen Chemotherapien

nach deren Verlauf (komplette und inkomplette), wurde bei den zu erwartenden

kleinsten Fallzahlen für die jeweilige tumorfreie ÜLR nach Jahren und so

fehlender Aussagekraft verzichtet.

4.7 Gesamtüberleben

Das Gesamtüberleben zeigte zwischen den Pat. ohne und mit adjuvanter

Chemotherapie Unterschiede. In Abbildung 13 findet sich die entsprechende

Kaplan Meier Kurve (Abb. 13).

-Ergebnisse-

42

Abbildung 13: Gesamtüberleben ausgewertet nach den Therapiegruppen mit

und ohne Chemotherapie.

Das adjuvant behandelte Patientenkollektiv zeigte ein statistisch signifikant

besseres Überleben im Vergleich zu den Patienten ohne CTx (p < 0,0001). Wie

in Tabelle 24 nochmals dargestellt, war dies unabhängig vom

Beobachtungszeitraum, wenn auch mit tendenziellen Unterschieden (Tab. 24).

Die 3-J.-ÜLR betrug 91% bei der Patientengruppe mit CTx im Vergleich zu 65 %

der Patienten ohne CTx. Nach 5 Jahren lebten 78 % der Patienten mit CTx und

56 % der Patienten ohne CTx. Die mediane ÜLZ war mit adjuvanter CTx doppelt

so hoch.

Tab.24: Gesamtüberlebenszeit ausgewertet nach den Therapiegruppen mit

und ohne Chemotherapie

CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***

adjuvante 104 91% 78% 62 % 145 Monate

ohne 111 65 % 56% 40 % 72 Monate

*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit

-Ergebnisse-

43

Die weitere Differenzierung der adjuvanten CTx nach deren Verlauf (inkomplett

und komplett) zeigte Unterschiede. In Abbildung 14 sind die Ergebnisse als

Kaplan Meier Kurve graphisch dargestellt (Abb. 14).

Abbildung 14 : Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit

inkompletter (Abweichung) sowie kompletter (vollständig)

Chemotherapie

Die Pat. mit inkompletter und kompletter CTx zeigten ein statistisch signifikant

besseres Überleben im Vergleich zu der Gruppe der Pat. ohne CTx (p<0,001 und

p=0,030). Die 5-J.-ÜLR lag bei 82% bei den Pat. mit inkompletter CTx im

Vergleich zu 56 % der Pat. ohne CTx. Die Patienten mit inkompletter CTx

zeigten ein tendenziell besseres Überleben verglichen mit den Pat. mit

kompletter CTx. So betrug die 5-J.-ÜLR in der Gruppe mit kompletter CTx 76%.

Eine statistische Signifikanz bestand mit p = 0,199 nicht. Diese Ergebnisse

-Ergebnisse-

44

zeigen sich auch bei der medianen ÜLZ, die in der Gruppe ohne CTx 72 Monate

verglichen mit 145 Monaten bei der Gruppe mit inkompletter sowie 124 Monate

die in der Gruppe mit kompletter CTx betrug (Tab.25).

Tabelle 25: Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit inkompletter

sowie kompletter Chemotherapie

CTx* n 3-J.-ÜLR** 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ***

ohne 111 65 % 56 % 40 % 72 Monate

inkomplette 46 94 % 82 % 75% 145 Monate

komplette 58 89 % 76 % 56% 124 Monate

*Chemotherapie, ** Überlebensrate, *** Überlebenszeit

Zwischen den Untergruppen A, B und C im UICC Tumorstadium III fanden sich

im Gesamtüberleben Unterschiede. Die sind in der Abbildung 15 als Kaplan

Meier Kurve dargestellt (Abb. 15).

Abbildung 15: Gesamtüberleben ausgewertet nach Tumorstadium

-Ergebnisse-

45

Die Pat. im UICC Stadium IIIA zeigten unabhängig vom Beobachtungszeitraum

prozentual das beste Gesamtüberleben. Die 5-J.-ÜLR lag im UICC Stadium IIIA

bei 74% und im Stadium IIIB bei 72% sowie 44 % im Stadium IIIC. Insgesamt

wiesen die Pat. im Stadium IIIC prozentual das niedrigste Gesamtüberleben und

mit 49 Monaten die schlechteste mediane ÜLZ auf. Die Unterschiede der

Patientengruppe im Stadium IIIC zu den beiden anderen Stadien war statistisch

signifikant (Stadiums IIIA, p=0,035 und Stadium IIIB, p = 0,04). Die Differenzen

zwischen Stadium UICC IIIA und UICC IIIB waren mit (p = 0,562) nicht signifikant

(Tab. 26).

Tabelle 26: Gesamtüberlebenszeit in Abhängigkeit vom Tumorstadium

UICC

Stadium

n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**

IIIA 23 83 % 74 % 67 % > 50 % leben

IIIB 151 80 % 72 % 53 % 129 Monate

IIIC 41 67 % 44 % 34 % 49 Monate

*Überlebensrate, ** Überlebenszeit

In der Differenzierung des Gesamtüberlebens konnten zwischen den

verschiedenen Chemotherapieprotokollen Unterschiede beobachtet werden. Die

Ergebnisse sind in Tabelle 27 und Abbildung 16 dargestellt (Abb.16, Tab. 27).

Tabelle 27: Gesamtüberlebensrate ausgewertet nach Chemotherapieprotokoll

Protokoll n 3-J.-ÜLR* 5-J.-ÜLR 10-J.-ÜLR Med. ÜLZ**

Folfox 4 15 86 % 77 % - > 50 % leben

mFolfox 6 33 93 % 93 % - > 50 % leben

Mayo 40 90 % 78 % 66 % > 50 % leben

Capecitabin 11 81 % 52 % - 115 Monate

Moertel 5 83 % 67 % 33 % 67 Monate

* Überlebensrate, ** Überlebenszeit

-Ergebnisse-

46

Abbildung 16: Gesamtüberleben ausgewertet nach Therapieprotokollen

Das Gesamtüberleben ausgewertet nach den differenten

Chemotherapieprotokollen zeigte bei zum Teil geringen Einzelfallzahlen, dass die

Patienten, die nach dem mFolfox 6 Protokoll behandelt wurden, mit 93% sowohl

das beste 3-J.- als 5-J.-Gesamtüberlebensrate aufwiesen. Die niedrigste 3-J.-

und 5-J.-Gesamtüberlebensrate wurde bei der Verwendung von Capecitabinen

beobachtet. Trotz dieser tendenziellen Unterschiede bestanden im Vergleich

zwischen den Protokollen keine Signifikanzen. Dies ist auch auf die zum Teil

geringen Einzelfallzahlen zurückzuführen. Von einer weiteren Differenzierung

des gesamt Überlebens in Abhängigkeit von den verschiedenen

Chemotherapieprotokollen nach deren Verlauf (komplett und inkomplett), wurde

bei den zu erwartenden kleinsten Fallzahlen für die jeweilige

Gesamtüberlebensrate nach Jahren und so fehlender Aussage verzichtet.

-Diskussion-

47

5 Diskussion

Das kolorektale Karzinom ist die dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und

die zweithäufigste Krebsart bei Frauen in Deutschland [38]. Außerdem ist das

kolorektale Karzinom die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern und die

dritthäufigste bei Frauen. Die altersstandardisierten Erkrankungsraten haben seit

2002 bei Männer und Frauen abgenommen [38].

Im kurativen Ansatz ist die primäre Therapie des Kolonkarzinoms weiterhin die

chirurgisch-onkologischen Resektion des tumortragenden Darmabschnitts. Auch

bei Fernmetastasen mit der Möglichkeit der Kuration bzw. Erreichen einer R0-

Situation ist die Operation die Methode der Wahl. Im multimodalen Ansatz sind

neoadjuvante Behandlungskonzepte bei fortgeschrittenen Tumoren Gegenstand

laufender Studien [40]. Das chirurgische Therapieverfahren ist standardisiert.

Entsprechend sind qualitative Mindestanforderungen wie distaler und proximaler

Resektionsrand, Umfang der Lymphknotenresektion und Qualität der totalen

mesorektalen Resektion für jeden Kolonabschnitt formuliert [43].

Nach Vorliegen der endgültigen Histologie wird im interdisziplinären Ansatz des

weiteren Prozedere zumeist im Rahmen eines Tumorboards festgelegt.

Entsprechend der S3 Leitlinie wird bei einem Kolonkarzinom im UICC Stadium III

(Tumor T1-T4 mit positivem Lymphknotenbefall ohne Fernmetastasierung) eine

adjuvante CTx empfohlen. Auf Grundlage der Ergebnisse umfangreicher Studien

gilt der Vorteil der adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen

Operation bei diesen Patienten im UICC-Stadium III als evidenzbasiert [15, 16].

In den letzten Jahrzehnten konnte durch Weiterentwicklung der

Chemotherapeutika, veränderte Kombinationen und Darreichungsformen

erhebliche Prognoseverbesserungen erreicht werden. Anfang 1990 wurde die

Kombination der Chemotherapeutika aus 5FU/ Levamisol (Moertel-Schema) von

der National Cancer Institut für fortgeschrittene Kolonkarzinome empfohlen [50].

Diese Empfehlung beruht auf dem Ergebnis der Intergrouptrial (INT-0035), die

eine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte. Nach 6,5 Jahren

Beobachtungszeit lag bei den Patienten ohne CTx die Überlebensrate bei 46,7%.

Mit 5 FU/ Levamisol erhöhte sich die Überlebensrate auf 60% [14, 46, 50]. In der

-Diskussion-

48

NSABP Studie wurde 5FU mit Folinsäure anstelle von Levamisol kombiniert. Das

Ergebnis zeigte, dass das 5 FU/Folinsäure Regime als ein neues Chemotherapie

Verfahren geeignet ist [78]. Die INT-0089 Studie hat die damals verwendeten

Chemotherapie-Protokolle (Low Dosis Leucovorin) nach dem Mayo Klink

Protokoll mit der (hoch Dosis Leucovorin ) nach Roswell Park verglichen. Es

zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des tumorfreien und gesamten

Überlebens zwischen den beiden Protokollen. Aufgrund dieser Ergebnisse war

seit Mitte der neunziger Jahre der Standard für die adjuvante Therapie die Gabe

von 5-FU/LV nach dem Mayo bzw. dem Roswellpark Protokoll [25]. Die

internationale Multicenter-Studie mit Oxaliplatin /5 –Fluorouracil /Leucovorin

(MOSAIC) aus dem Jahr 2004, (die das Folfox 4 Schema untersuchte) zeigte,

dass die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin zu 5FU/FA, das krankheitsfreie

Überleben wesentlich verbesserte [4, 46]. Eine weitere Studie XELOX (Xeloda

plus Oxaliplatin) aus dem Jahr 2015 zeigte eine Verbesserung bezüglich des 7

Jahres krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zu 5-FU/FS [68]. Diese

Kombination von Xeloda und Oxaliplatin sollte für die adjuvante CTx angewandt

werden. Durch weitere prospektive Evaluation sollte der Biomarker für die

XELOX Effektivität untersucht werden [62, 68, 75]. Die X- ACT Studie zeigte,

dass eine Capecitabin Monotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des

tumorfreien Überlebens führte. Tendenziell fand sich ein verbessertes

krankheitsfreies Überleben verglichen mit dem 5-FU/ FS Protokoll. Deshalb

wurde auch dieses Protokoll im adjuvanten Therapiekonzept des Kolonkarzinoms

aufgenommen [40, 71]. Die NSABP C-07-Studie, die das Flox –Regime und

FU/LV vergleichend untersuchte zeigte eine schlechte Verträglichkeit für das

Flox-Regime mit teilweise letalen Verläufen. Wegen des Toxizitätsprofils sollte

das Flox-Protokoll in der adjuvante Therapie nicht angewandt werden [39, 75].

Irinotecan wird, wie die Ergebnisse der PETACC-3 und CALGB Studie gezeigt

haben nicht empfohlen [65, 72]. Eine Kombination des Folfox-Protokolls mit

einem Antikörper (Cetuximab oder Bevacizumab) hat zur keiner Verbesserung

des krankheitsfreien Überlebens geführt [2, 75, 79].

-Diskussion-

49

Im Einklang mit diesen Ergebnissen, wurde das Vorgehen bei Patienten mit

einem Kolonkarzinom im UICC Stadium III an der Universität zu Lübeck

umgesetzt und standardisiert.

Außerhalb von randomisierten Studien zeigt sich jedoch im klinischen Alltag ein

differierendes Bild. Häufig kann die adjuvante CTx nicht durchgeführt werden

oder wird im Verlauf abgebrochen. In dieser Arbeit wurde die mögliche

prognostische Relevanz einer inkompletten CTx bei kurativ operierten Patienten

im UICC-Stadium III untersucht. Im Folgenden werden die hierbei erhobenen

Parameter dargestellt und mit den Ergebnissen aus der vorliegenden Literatur

verglichen.

5.1 Patientenkollektiv

Alter und Geschlechtsverteilung :

Das Kolonkarzinom ist eine Erkrankung des hohen Alters [38]. Der mittlere

Erkrankungsalter liegt bei 72 für Männer und bei 75 Jahren für Frauen [27, 38].

Im untersuchten Patientenkollektiv lag der mittlere Altersdurchschnitt bei 68

Jahren. Eine Häufung der Erkrankung fand sich bei den Männern zwischen dem

71. und 75. Lebensjahr. Bei den Frauen wurde dies zwischen dem 76. und 80.

Lebensjahr beobachtet. Der Vergleich der vorliegenden Altersstruktur mit dem

Krebsregister Schleswig-Holstein für das Jahr 2009 bis 2011 zeigt ein medianes

Erkrankungsalter von 71 bei Männern und 74 bei Frauen und entspricht in etwa

der Altersstruktur in dem untersuchten Patientenkollektiv [60].

Das Geschlechtsverhältnis der Patienten im untersuchten Kollektiv mit dem

Überwiegen des männlichen Geschlechts (58% vs. 42%) lässt sich ebenfalls mit

der Literaturangabe vergleichen [38, 45].

UICC Stadium :

In der Studie von Merkel et al. aus dem Jahr 2001 wurde das Kolonkarzinom im

UICC Stadium III weiter nach den Substadien A, B und C differenziert. Es zeigte

sich, dass das Kolonkarzinom am häufigsten im Stadium IIIB auftrat, gefolgt vom

Stadium IIIC und IIIA. In unserem Patientenkollektiv ließen sich vergleichbare

Ergebnisse feststellen (Tab. 28)

-Diskussion-

50

Tabelle 28 : Unterteilung des UICC Stadiums III aus Merkel et al. [49]

UICC -Stadium Häufigkeit nach Merkel et al

n (%)

Eigene Studie

n (%)

III A 26 (7,4) 23 (10,7)

III B 205 (58,4) 151 (70,2 )

III C 120 (34,2) 41 (19,1)

Tumorlokalisation :

Das kolorektale Karzinom ist überwiegend in den distalen Darmabschnitten

lokalisiert [38, 76]. Als häufigste Lokalisation wird das Kolon sigmoideum gefolgt

vom Zökum angegeben. Demgegenüber stellen Tumoren des Kolon descendens

und transversums eher eine Ausnahme dar [27, 67]. Vergleichbare Ergebnisse

fanden sich auch in der vorliegenden Studien (Tab.29). Mit 40 % waren die

Tumoren am häufigsten im Kolon sigmoideum lokalisiert. Das Kolon transversum

und descendens stellten mit ≤ 8% ebenfalls eher die Ausnahme dar.

Tabelle 29: Tumorlokalisation im eigenen Kollektiv im Vergleich zur Literatur

Tumorlokalisation Schmoll et al. [67] (%) Eigene Arbeit (%)

Zökum 13 15,8

Kolon ascendens 5 12,0

Rechte Flexur 2 11,6

Kolon transversum 4 5,6

Linke Flexur 2 6,6

Kolon descendens 2 8,4

Kolon sigmoideum 18 40

Operationsverfahren:

Im kurativen Ansatz ist der adäquate onkologisch chirurgische Eingriff

grundlegende Voraussetzung [43, 75]. Die R0 Resektion des Primarius mit

begleitender Lymphadenektomie und hoher Qualität der totalen mesokolischen

Exzision ist hierbei essentiell [75]. Diese Grundvoraussetzungen bzw.

-Diskussion-

51

Anforderungen lassen sich auch auf die minimal invasiven Verfahren übertragen.

Für die chirurgische Resektion des Kolonkarzinoms kann sowohl das

konventionelle als auch das laparoskopische Operationsverfahren angewandt

werden [18]. Seit 1993 hat sich die laparoskopische onkologische Resektion als

Alternativ zum Standardverfahren durchgesetzt. Im untersuchten Kollektiv

wurden die Tumoren zumeist offen operiert (58,6%).

5.2 Chemotherapiebezogene Parametern

Wie bereits vorhergehend dargestellt hat die als Standard geltende CTx durch

den Einsatz verschiedenster Substanzen und deren Kombination ihre

Wirksamkeit deutlich verbessert. Die Wirkung steht in direkter Abhängigkeit vom

Tumorstadium [40].

Im UICC Stadium I wird in Anlehnung an die S3 Leitlinie keine adjuvante CTx

empfohlen.

Die Bewertungen des Nutzens einer adjuvanten CTx im UICC Stadium II sind

uneinheitlich. Die Entscheidung zur adjuvanten CTx im UICC Stadium II hängt

von Faktoren ab, die das Rezidivrisiko erhöhen können: T4 –Primärtumor, im

Notfall operierte Patienten und weniger als zwölf untersuchte Lymphknoten im

Präparat [12, 20, 21, 32, 48, 51]. Für Patienten ohne Risikofaktoren konnte in der

QUASAR- Studie eine Überlebensverbesserung der adjuvant behandelten

Patienten beobachtet werden [22, 75]. Zusätzliche Metaanalysen konnten diesen

Vorteil nicht bestätigen [5]. Daher wird bei Patienten ohne Risikofaktoren eine

individuelle Entscheidung zur adjuvanten CTx empfohlen [40]. Entsprechend der

gültigen S3 Leitlinie wird im UICC Stadium II die Indikation zur adjuvanten CTx

nur bei Hochrisiko Patienten (z.B Operation unter Notfallbedingungen, weniger

als 12 untersuchten Lymphknoten) empfohlen [40, 75].

In der vorliegenden Arbeit wurden nur die Daten von Patienten in UICC Stadium

III berücksichtigt. Verschiedene prospektiv randomisierte Studien und

Metaanalysen konnten sowohl ein verbessertes krankheitfreies Überleben und

Gesamtüberleben bei Patienten im UICC Stadium III, die adjuvant behandelt

wurden, verglichen mit der alleinigen Operation, nachweisen [ 21, 26, 57]. Trotz

dieser guten Ergebnisse wird eine adjuvante CTx nicht in jedem Fall

-Diskussion-

52

durchgeführt. Der Anteil der Patienten ohne adjuvante CTx im UICC Stadium III

lag in der vorliegenden Arbeit bei 51,6%. Einen ähnlich hohen Anteil

beobachteten Rayson et al. in einer kanadischen Populationsuntersuchung von

1151 Patienten mit der Indikation für eine adjuvante CTx. Bei 472(41%) dieser

Patienten wurde keine entsprechende Therapie durchgeführt. Im Gegensatz zu

der in der vorliegenden Arbeit als wesentlichste Ursache detektiert wurde die

fehlende Konsultation mit einem Onkologen genannt. Auch nach onkologischer

Konsultation wurde nicht in jedem Fall eine adjuvante Therapie durchgeführt. Als

Gründe werden von den Autoren unter anderem eine Ablehnung durch den

Patienten, seine Multimorbidität und ein fortgeschrittenes Patientenalter genannt

[61]. Die Arbeit von Kim et al. zeigte, dass der ASA Score die Anwendung der

adjuvanten CTx beeinflusst [35]. In dem von uns untersuchten Kollektiv wurde

als wesentliche Ursache bei 54 Patienten (48,6 2%) ein ASA Score > 2 genannt.

Zu den mit einem ASA Score > 2 häufig assoziierten allgemeinen

Kontraindikationen zählen unkontrollierte Infektionen, Leberzirrhose Child B und

C, schwere KHK und Herzinsuffizienz (NYHA III und IV), terminale

Niereninsuffizienz sowie eine eingeschränkte Knochenmarkfunktion. Die

Bedeutung der geltenden Kontraindikationen zeigte sich in der vorliegenden

Arbeit bei den Patienten ohne adjuvante CTx in der beobachteten geringeren

Gesamtüberlebenszeit (med. ÜLZ ohne CTx 72 Monate versus 145 Monate

adjuvante CTx). Dies scheint neben der Tumorerkrankung selbst vor allem auf

die Multimorbidität dieser Patientengruppe (ASA > 2) zurückführbar. Es ist davon

auszugehen, dass aufgrund des demographischen Wandels diese Problematik

an Bedeutung gewinnen wird. Die individuelle Ablehnung der adjuvanten CTx,

wie sie bei 38 Patienten (34,2%) als zweithäufigste Ursache beobachtet wurde,

bestätigt die Notwendigkeit des Konzepts eines Darmkrebszentrums. Unter

anderem soll in diesem Rahmen vor allem durch die frühzeitige Aufklärung über

postoperative Therapieansätze und begleitender psychoonkologische Betreuung

eine höhere Akzeptanz erreicht werden [44, 69]. Operationsbedingte

Komplikationen scheinen demgegenüber nur eine untergeordnete Rolle zu

spielen. Häufig sind es nicht operationsbedingte Komplikationen, wie

Anastomoseninsuffizienzen mit und ohne Laparostoma, sondern der damit

-Diskussion-

53

assoziierte protrahierte postoperative Verlauf als ursächlich anzusehen. Das auf

6-8 Wochen begrenzte Zeitintervall bis zum Beginn der adjuvante CTx kann dann

nicht eingehalten werden [11].

Wie die vorliegende Arbeit und andere Studien zeigen, ist nicht bei jedem

Patienten die vollständige Durchführung aller geplanten Zyklen der adjuvante

CTx zu erwarten. In der Literatur lassen sich bezogen auf die Vollständigkeit der

adjuvanten CTx unterschiedliche Ergebnisse darstellen. In der Arbeit von Kahn et

al. wurde bei älteren Patienten von einem Therapieabbruch in bis zu 40 % der

Fälle berichtet [33]. In der vorliegenden Arbeit wurde im eigenen

Patientenkollektiv in 44% der Fälle bei adjuvanter CTx diese nicht vollständig

gegeben. Als wesentliche Ursachen werden in der Literatur Chemotherapie

induzierte Nebenwirkungen angegeben [37]. Bei dem von uns untersuchten

Patientenkollektiv wurden bei 67,4% der Patienten mit inkompletter CTx, CTx

induzierte Nebenwirkungen als ursächlich für einen Therapieabbruch angegeben.

Deren Bedeutung wird nochmals durch den quantitativen Vergleich der

Nebenwirkungsgrade zwischen kompletter und inkompletter CTx der

vorliegenden Studie unterstrichen. So zeigten Patienten mit kompletter CTx in

36,2% keine Nebenwirkungen und Nebenwirkungen Grad 3-4 traten nur in 4 %

der Fälle auf. Demgegenüber wurden bei den Patienten mit inkompletter CTx in

allen Fällen Nebenwirkungen beobachtet. In 41,3 % der Fälle waren es

Nebenwirkungen Grad 3-4. Die Nebenwirkungen zeigen eine Abhängigkeit vom

eigentlichen Wirkmechanismus des Zytostatikums, den verabreichten

Substanzen und der Darreichungsform [19]. Zytostatika schädigen neben den

Tumorzellen auch gesunde Zellen. Die relative Spezifität der Wirkung wird durch

eine höhere Mitoserate der Tumorzellen gegenüber anderen Zellen bestimmt.

Vor allem apathogene Zelllinien mit einer hohen Replikationsrate bzw.

Zellumsatz sind häufiger von einer Schädigung betroffen. Dazu zählen die

Keimdrüsen, Haut und Hautanhangsgebilde, das blutbildende Knochenmark,

lymphatisches Gewebe und die Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes. Die

Schädigung bedingt die typischen Nebenwirkungen mit Übelkeit und Erbrechen,

Diarrhoe, erhöhtem Infektionsrisiko bis hin zur toxischen Schädigung ganzer

Organe [19]. In der Subgruppenanalyse der von uns untersuchten

-Diskussion-

54

Patientenkollektive zeigten sich zwischen den einzelnen Therapieprotokollen

erhebliche Unterschiede hinsichtlich des Grads der Nebenwirkungen als auch

des Nebenwirkungsprofils. Dies betraf vor allem den Vergleich von Therapien mit

und ohne Platinanaloga. Grundsätzlich soll die Kombination mehrerer

Chemotherapeutika zu einer Verstärkung der Apoptose der Tumorzellen führen.

Aktuell finden in der adjuvanten CTx beim Kolonkarzinom im UICC Stadium III

Platinanaloga und 5 FU basierte Protokolle Anwendung. Jahrzehntelang wurde

5 FU als Chemotherapeutikum eingesetzt. 5 FU ist ein Antimetabolit, der zur

Gruppe der Pyrimidinanaloga gehört. Es wird im Gewebe durch Kinasen und

Phosphorylasen aktiviert. Durch die Aktivierung wird es bei der

Pyrimidinsynthese als falscher Metabolit in Nukleinsäuren eingebaut und hemmt

ihre Synthese, was zur Apoptose führt. Außerdem wird durch 5 FU die

Thymidilat-Synthetase gehemmt [19]. Die Kombination von Folinsäure und 5FU

verstärkt die Enzymhemmung. 5 FU und Folinsäure wurden in der adjuvanten

Therapie bei den Patienten in dieser Arbeit als Mayo-Klinik-Protokoll (O`Connell

et al. 1997) angewandt. In der Studie von O`Connell et al. wurden 158 Patienten

nach dem Protokoll der Mayo-Klinik behandelt. Die aufgetretenen durch CTx

hervorgerufenen Nebenwirkungen waren tolerabel. CTx bedingte Todesfälle

traten nicht auf. Als Nebenwirkung traten vor allem Mukositis und Diarrhoen auf.

Seltener kam es zu Leukopenie und Übelkeit [58]. In der vorliegenden Arbeit

erhielten 40 Patienten eine adjuvante CTx nach dem Protokoll der Mayo-Klinik.

Am häufigsten ließen sich Diarrhoe (30%) und Mukositis (25%) beobachten.

Seltener traten Neutropenien auf. In der Arbeit von Moertel et al. zeigten sich im

untersuchten Patientenkollektiv, am häufigsten Nebenwirkungen im Bereich des

Gastrointestinaltraktes und Blutbild Veränderungen [50]. In unserem

Patientenkollektiv wurde das Moertel Schema bei 5 Patienten angewandt. Bei

geringer Fallzahl fanden sich meist gastrointestinale Nebenwirkungen. Es muss

darauf hingewiesen werden, dass die Ergebnisse nur explorativ und nicht als

konfirmatorisch zu verstehen sind. Platinanaloga unterscheiden sich von ihrem

Wirkmechanismus von 5 FU. Platinanaloga wie beispielsweise Oxaliplatin

bedingen durch eine Quervernetzung der DNA eine fehlerhafte Replikation.

Demgegenüber bedingt, wie vorhergehend beschrieben dass mit den DNS

-Diskussion-

55

Basen chemisch verwandte 5 FU einen fehlerhaften Einbau in die DNA und RNA.

Insbesondere in Kombination führen diese Wirkmechanismen letztlich über einen

fehlerhaften Proteinaufbau zur Apoptose der Krebszellen [19]. Die MOSAIC

Studie, die eine Kombination mit Platinanaloga untersuchte, zeigte häufig

schwere Nebenwirkungen nach der Einteilung der „Common Toxicity Criteria of

the National Cancer Institute“. Führend waren vor allem die Oxaliplatin bedingten

Polyneuropathien, Neutropenien und Übelkeit. [4] In der vorliegenden Arbeit

erhielten 48 Patienten Oxaliplatin haltige Analoga (Folfox 4 und mFolfox 6). An

Nebenwirkungen traten am häufigsten in 70,8% der Fälle Polyneuropathien auf.

In 19 % der Fälle kam es zu Neutropenien. Die in Kombination mit Platinanaloga

beobachteten schweren Nebenwirkungen scheinen auch in der vorliegenden

Studie für den hohen Anteil der Patienten mit inkompletter CTx verantwortlich.

Capecitabine ist ein Beispiel wie durch Veränderung der Darreichungsform die

Nebenwirkungen verringert werden können. Capecitabin ist ein Prodrug, das oral

eingenommen wird und erst in Tumorzellen selbst in die aktive Substanz

umgewandelt wird. Diese Konvertierung erfolgt durch das Enzym

Thymidinphosphorylase, welche in hoher Konzentration in den Tumorzellen

nachweisbar ist. Dies bedingt nachfolgend eine hohe 5FU Konzentration. Die

scheinbar geringere Konzentration in anderen Zellen führt zu einer Verringerung

der Nebenwirkungen [71, 75]. Patienten vertragen Capecitabin besser und

müssen deutlich seltener wegen schwerer Nebenwirkungen behandelt werden.

Die X-ACT Studie aus dem Jahr 2005, in der das Regime der Mayo-Kinik mit

dem Capecitabin verglichen wurde, zeigten eine Gleichwertigkeit zwischen

beiden Therapieprotokollen [71]. Im Unterschied zu 5 FU/Folinsäure wurde bei

Gabe von Capecitabin das Hand-Fuß-Syndrom, einhergehend mit

Taubheitsgefühl, Kribbeln und Missempfindungen sowie starken Schmerzen in

Handflächen und Fußsohlen beobachtet. Gastrointestinale Nebenwirkungen

wurden häufiger in der 5 FU/Folinsäure Gruppe beobachtet. [71]. In unserem

Patientenkollektiv erhielten 11 Pat. Capecitabin. Als Nebenwirkung zeigte sich in

27,3% der Fälle ein Hand-Fuß Syndrom. Jedoch fanden sich mit 27,3 % der Fälle

ein hoher Anteil an Diarrhoen. Einschränkend muss auf die geringe Fallzahl

-Diskussion-

56

hingewiesen werden. Außerdem sind die Ergebnisse nicht konfirmatorisch,

sondern explorativ zu verstehen.

Jacobsen et al. wiesen zusätzlich auf die Möglichkeit des antizipatorischen

Erbrechens hin. Sie ist Folge einer klassischen Konditionierung bei

gastrointestinalen Affektionen in vorausgegangenen Chemotherapie Zyklen.

Somit scheint auch die Anzahl der Wiederholungen der CTx einen direkten

Einfluss auf die Nebenwirkungen zu besitzen [31]. Dies könnte den

Therapieabbruch erst nach Ablauf von einigen Zyklen zusätzlich erklären.

Die vorliegenden Beobachtungen zeigen, dass ein Abbruch der adjuvanten CTx

wahrscheinlich mit einer reduzierten Lebensqualität assoziiert ist. Die

Lebensqualität wird häufig nicht durch den Tumor selbst sondern durch die mit

einer aCTx assoziierten Nebenwirkung bestimmt bzw. eingeschränkt. Neben

dem krankheitsfreien Überleben und Gesamtüberleben ist die Lebensqualität im

Verlauf der CTx ein entscheidendes Kriterium, die berücksichtigt werden sollte.

Somit stellt sich die Frage, ob eine inkomplette CTx in der Kosten- und

Nutzenanalyse vertretbar ist. Die Kosten einer adjuvanten CTx bewegen sich

heute pro Quartal und Patient in Abhängigkeit vom Behandlungsort (ambulant,

stationär) und Applikationsweise (oral, intravenös) zwischen 1600 und 10000

Euro [24]. Der mit diesem Behandlungsstandard verbundene Ressourceneinsatz

sollte auch mit einem onkologisch messbaren Nutzen bei vertretbaren

Einschränkungen der Lebensqualität einhergehen.

5.3 Tumorprogress

Die Wahrscheinlichkeit, einen Tumorprogress in den ersten 3-5 Jahren nach

kurativer Resektion zu entwickeln wird vom Tumorstadium, Resektionsverfahren

und den weiterführenden Therapiemaßnahmen beeinflusst [28, 59].

Tumorprogress bedeutet das Auftreten eines lokoregionären Rezidivs und oder

einer Fernmetastasierung. Wahrscheinlich wurde die in der vorliegenden Studie

beobachtete geringe lokale Rezidivrate (insgesamt < 2,3%) durch die im UICC

Stadium III vorliegende R0 Resektion bedingt. Die Metastasierung bestimmte so

im Wesentlichen den Tumorprogress (insgesamt 19,5%). In der Literatur traten

-Diskussion-

57

Fernmetastasierungen eines Kolonkarzinoms am häufigsten in der Leber, Lunge,

Peritoneum und Knochen auf [27]. Die im Patientenkollektiv der Universität zu

Lübeck beobachteten Metastasierungslokalisationen lassen sich mit den

Literaturangaben vergleichen [Abb. I im Anhang].

Moertel et al. beobachteten bei den Patienten mit adjuvanter CTx eine geringere

Progressrate im Vergleich zu nur chirurgisch behandelten Patienten [50]. Diese

Ergebnisse konnten durch die vorliegenden Beobachtungen zum Teil bestätigt

werden. Die Pat. ohne CTx (alleinige Operation) zeigten im Vergleich zur Gruppe

mit adjuvanter Therapie (komplett und inkomplett) einen kleineren Progress

(22,5% vs. 21,1%). Dieser Unterschied war aber nicht signifikant. Signifikante

Unterschiede mit Vorteil in der Gruppe mit adjuvanter CTx fanden sich jedoch bei

der rezidivfreien Zeit (13,6±7 vs. 27±23 Monate). Auch in der weiteren

Differenzierung der adjuvanten CTx nach Verlauf komplett und inkomplett konnte

die Ergebnisse der Literatur zum Teil bestätigt werden [1]. Allerdings muss

darauf hingewiesen werden, dass die Ergebnisse aus der vorliegenden Arbeit

nur explorativ und nicht als konfirmatorisch zu verstehen sind.

Hinsichtlich des Progresses wurde in der Gruppe der kompletten CTx mit 20,7%

die geringste Rate beobachtet verglichen mit der Gruppe ohne und inkomplette

CTx (22,5%, vs. 21,7%). Deutliche Unterschiede zeigten sich bei der rezidivfreien

Zeit. Mit 32±28 Monaten war sie bei den Patienten mit kompletter CTx am

längsten.

Es ist davon auszugehen, dass die im Gegensatz zur Literatur fehlenden

signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Progresses insbesondere zwischen

der Gruppe mit kompletter und inkompletter CTx wahrscheinlich auf ein

multifaktorielles Geschehen zurückzuführen ist. Zum einen erscheinen die

unterschiedliche Tumorbiologie, differierende Chemotherapeutika aber auch

unterschiedliche Operationsverfahren ursächlich. So lag beispielhaft der Anteil

der Patienten die offen operiert wurden in der Gruppe der Patienten mit

inkompletter CTx bei 34,8 %. Demgegenüber war der Anteil der laparoskopisch

operierten Patienten in dieser Gruppe 56,5 %. Ob dieser damit assoziierte

scheinbar besseren Verlauf bei den laparoskopisch Patienten generell auftritt

kann aber aus den vorliegenden Daten nicht abschließend bewertet werden.

-Diskussion-

58

Weitere Faktoren für die Bewertung der Unterschiede zwischen inkompletter und

kompletter CTx sind der durch das histologische Grading beschriebene

Differenzierungsgrad und die mit den 3 Untergruppen A,B und C im UICC III

Stadium beschriebene Tumorausdehnung. Diese korrelieren bekanntermaßen

mit dem Outcome der Patienten. Schlecht differenzierte Tumoren und Tumoren

mit einer größeren lokalen Ausdehnung sind mit einer eingeschränkten Prognose

bzw. höhere Progressrate assoziiert [1, 23]. Dies scheint sich auch mit den

vorliegenden Daten zu bestätigen. In der vorliegenden Arbeit zeigten die Pat. im

UICC Stadium IIIC mit 39% gegenüber den Pat. im Stadium IIIA (8,7%) einen

statistisch signifikanten Unterschied. Unter Beachtung dieser Grundsätze

scheinen die nur geringen Unterschiede zwischen der Gruppe mit kompletter und

inkompletter CTx zum Teil erklärbar. In der vorliegenden Studie, zeigten die

Patienten mit kompletter CTx signifikant häufiger (56,9%) ein schlecht

differenzierten Tumor G3 verglichen mit dem Kollektiv mit inkompletter CTx

(30,4%). Wie auch im Grading differierten die Gruppen hinsichtlich ihrer

Tumorausdehnung im UICC Stadium III. Auch hier konnte ein höheres

Tumorstadium (Stadium III C) bei den Pat. mit kompletter CTx gegenüber den

Pat. mit inkompletter CTx (20,7% vs. 15,2%) beobachtet werden. Dies jedoch

ohne statistische Signifikanz.

Neben den gennannten Einflussfaktoren tragen die verwendeten

Chemotherapeutika und deren Kombination zur Prognose bei. Die MOSAIC

Studie zeigte, dass die Pat. die ein platinhaltiges Chemotherapeutikum erhielten,

eine Progressrate von 18,5 % (n = 208) hatten. Im Vergleich dazu lag in der

Fluorouracil/Leucovorin Gruppe die Progressrate bei 24,8% (n =279) [4]. Ohne

Differenzierung der adjuvanten CTx fanden sich in der vorliegenden Arbeit hierzu

vergleichbare Progressraten mit 18,2% in der Gruppe der Patienten mit einer

oxaliplatinhaltigen CTx (mFolfox 6) und 23% in der Gruppe die mit 5-

FU/Leucovorin behandelt wurden. In der Differenzierung nach dem Verlauf der

adjuvanten CTx zeigen sich für die Chemotherapeutika tendenzielle

Unterschieden. Für mFolfox 6 konnte eine erwartungsgemäße eindeutige

Prognoseverschlechterung bei inkompletter CTx (20,8% vs. 11.1%) beobachtet

werden. Demgegenüber fand sich bei Mayo Therapieprotokoll mit 23,5% vs.

-Diskussion-

59

16,6% eine scheinbare Verbesserung der Prognose bei inkompletter CTx.

Einschränkend muss auch hier auf die geringen Fallzahlen hingewiesen werden.

Außerdem sind die Ergebnisse nur explorativ und nicht konfirmatorisch zu

verstehen.

Wie viele randomisierte und nicht randomisierte Studien zeigen ist die Bewertung

einzelner Faktoren in ihrem ursächlichen Zusammenhang nur auf Grund größter

Patientenkollektive in multizentrischen Studien möglich [1, 23, 55, 56].

Wesentlich erscheint jedoch die wenn auch nur teilweise tendenzielle

Prognoseverbesserung durch die nachgewiesenen Vorteil der CTx auch ohne

Vollständigkeit der geplanten Zyklen gegenüber den Pat. ohne CTx.

5.4 Gesamt- und tumorfreies Überleben

In Übereinstimmung mit der Literatur konnte auch im vorliegenden

Patientenkollektiv ein statistisch signifikanter Vorteil sowohl beim

Gesamtüberleben als auch beim tumorfreien Überleben im UICC Stadium III bei

adjuvanter CTx (inkomplett + komplett) beobachtet werden [40, 50]. So betrug

das Gesamtüberleben im 5-J.-ÜLZ bei den adjuvant (inkomplett + komplett)

behandelten Pat. 78% gegenüber 56% bei den Pat. ohne CTx. Die Ergebnisse

zur tumorfreien Überlebenszeit im 5-J.-ÜLZ waren hierzu vergleichbar (69% vs.

53%) wenn auch erwartungsgemäß insgesamt niedriger.

In der weiteren Differenzierung der adjuvanten CTx nach deren Verlauf ergaben

zum Teil zu den Ergebnissen anderer Studien widersprüchliche Beobachtungen.

Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren lag bei 82 % bei den Pat. mit inkompletter

CTx im Vergleich zu 56% in der Gruppe ohne CTx. Das tumorfreie Überleben

nach 5 Jahren betrug bei inkompletter CTx 76 % gegenüber 53% in der Gruppe

ohne CTx. Im Vergleich zu den Pat. ohne CTx konnte so kumulativ bei Pat. mit

inkompletter CTx ein verbessertes Überleben beobachtet werden. Im

Gegensatz zur vorliegenden Arbeit ließ sich bei Morris et al. kein

Überlebensvorteil bei inkompletter CTx im Vergleich mit den Patienten ohne CTx

nachweisen [52]. Jedoch muss darauf hingewiesen werden, dass in der Studie

von Morris et al. nur ein Chemotherapieregime das Mayo Protokoll angewandt

wurde, im Gegensatz zur der vorliegender Arbeit in der verschiedene

-Diskussion-

60

Chemotherapeutika eingesetzt wurden. Allerdings muss darauf hingewiesen

werden, dass die vorliegenden Ergebnisse nur explorativ und nicht als

konfirmatorisch zu verstehen sind. In der Differenzierung des tumorfreien

Überlebens und Gesamtüberlebens nach den verwendeten Chemotherapeutika

fanden sich für die verschiedensten Protokolle erheblich differierende

Beobachtungen. Sowohl für das tumorfreie Überleben, als auch für das

Gesamtüberleben konnte, unter der Verwendung von Platinanaloga (Folfox 4 und

mFolfox 6) eine deutliche Verbesserung in der 5-J-ÜLZ beobachtet werden.

Andre et al. bestätigten ebenfalls mit ihren Ergebnissen die Abhängigkeit der

Überlebensraten von den verwendeten Chemotherapeutika. Sie zeigten ein 3-J.-

tumorfreies Überleben von 78,2% bei der Anwendung von einem Oxaliplatin

basierten Chemotherapieprotokoll verglichen mit 72,9% in der 5FU/Folinsäure

Gruppe [4]. Demgegenüber wurde bei Gabe von Capecitabinen im 5

Jahresbeobachtungszeitraum mit 52% Gesamtüberleben und 60% tumorfreies

Überleben eine deutlich niedrigere Überlebensrate nachgewiesen. Eine

Differenzierung des tumorfreien Überlebens und Gesamtüberlebens in

Abhängigkeit vom Verlauf (komplette und inkomplette CTx) bei den

verschiedenen Chemotherapeutika wurde in der vorliegenden Arbeit auf Grund

der zu erwartenden niedrigsten Einzelfallzahlen für den jeweiligen

Beobachtungszeitraum nicht durchgeführt. Die im vorhergehenden Abschnitt

dargestellten Angaben zum Tumorprogress würden differierende Ergebnisse für

die verschiedenen Protokolle erwarten lassen.

Neben den verwendeten Chemotherapeutika hat vermutlich die Tumorbiologie

selbst Einfluss auf den Verlauf der adjuvanten CTx. Es ist zu vermuten dass der

in der vorliegenden Arbeit zu beobachtenden Vorteile der adjuvanten CTx auch

bei nicht vollständigen Zyklen auf eine hohe Apoptoserate der Tumorzellen in

den ersten Zyklen zurückführbar ist. In der vorliegenden Arbeit wurden

unabhängig vom verwendeten Chemotherapeutikum etwa 50% der geplanten

Zyklen bei inkompletter CTx gegeben. Bezüglich der verbliebenen Tumorzellen

und deren Reagibilität kann in den meisten Fällen nur indirekt über bildgebende

Verlaufskontrollen eine Aussage gemacht werden. Ferner könnte die

unterschiedliche Anzahl zirkulierender Tumorzellen einen Einfluss haben.

-Diskussion-

61

Grundlage der Überlegungen für die bei den einzelnen Chemotherapeutika

notwendigen Zyklen und Dosierungen ist die theoretische Annahme

verbleibender Tumorzellen und deren Verdopplungszeit [13]. Die Vielzahl der

vorliegenden Studien sowohl zu unterschiedlichen Darreichungsformen,

Dosierung oder Zyklenanzahl verdeutlicht die Schwierigkeit der nur empirisch zu

beantwortende Fragen nach der idealen CTx [34].

Die wie beim Tumorprogress auch für das tumorfreie Überleben und

Gesamtüberleben gezeigten nur tendenziellen Unterschiede zwischen

inkompletter und kompletter CTx sind wie bereits beschrieben nur multifaktoriell

erklärbar. So fanden sich beispielhaft, wie bereits beschrieben in der Gruppe mit

inkompletter und kompletter CTx differierende Verteilungen der 3 UICC III

Unterstadien. Diese sind aber mit zum Teil signifikanten Unterschieden im

tumorfreien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert. Wobei im Stadium IIIC

unabhängig vom Beobachtungszeitraum die geringste Rate an Überleben

beobachtet wurde. Im UICC Stadium IIIC betrug die 5-J.-ÜLR für das

Gesamtüberleben 44% und tumorfreies Überleben 38% (UICC Stadium III A 74%

und 72%). Die Studie von Merkel et al., die das Überleben in Abhängigkeit vom

Tumorstadium darstellte, zeigte eine 5-Jahres Gesamtüberlebensrate von 91 %

in UICC Stadium IIIA und 36 % im Stadium IIIC [49]. Die Ergebnisse zeigen

nochmals die Schwierigkeiten in der sicheren Bewertung einzelner ursächlicher

Faktoren außerhalb multizentrischer Studien.

Unberücksichtigt bleiben in der vorliegenden Studie gentherapeutische

Überlegungen. Wie sich in den multizentrisch, randomisierten Studien der

letzten Jahrzehnte gezeigt hat, finden sich trotz gleicher CTx Protokolle bei exakt

definierten Ein- und Ausschlusskriterien unterschiedliche Ergebnisse [5, 70]. In

den letzten Jahren konnten durch Genanalysen und weitere

immunhistochemische Differenzierungen zusätzliche prognostisch relevante

Risikofaktoren determiniert werden [29]. Die Arbeitsgruppe von Yoon konnten

erstmals durch entsprechende Multivarianzanalysen ein geringeres

krankheitfreies Überleben bei Vorliegen einer KRAS-MUTATION nachweisen

[80]. In der vorliegenden Studie konnte dies nicht berücksichtigt werden, da

keine entsprechenden Genanalysen durchgeführt wurden. Wie in der Literatur

-Diskussion-

62

beschrieben, werden die prädiktiven Biomarker inzwischen nicht nur für die

Einschätzung der Prognose, sondern auch für die Optimierung des

Therapieregimes genutzt [64, 81]. Weitere Studien müssen zeigen, ob diese

Beobachtungen bzw. spezifischen Untersuchungstechniken die in der

vorliegenden Arbeit nur tendenziellen Unterschiede zwischen kompletter und

inkompletter CTx erklären können. Wie bereits oben beschrieben erscheint ein

multifaktorielles Geschehen hierfür ursächlich.

Die Vorteile der vollständig durchgeführten adjuvante CTx im UICC Stadium III

sind auch nach den vorliegenden Daten unbestritten. Aber auch die inkomplette

CTx erscheint gegenüber der Nichtdurchführung einer adjuvanten CTx

vorteilhaft. Dies sollte in die Überlegungen bei einer prätherapeutischen

Evaluation der Patienten berücksichtigt werden. Der Abbruch der Chemotherapie

muss nicht mit einem vollständigen Versagen der Behandlungsstrategie

assoziiert sein. Mit den neuesten Erkenntnissen ist von der Entwicklung einer

stadiengerechten und genadaptierten CTx auszugehen.

-Schlussfolgerung-

63

6 Schlussfolgerung

Die vorliegenden Daten unterstreichen die Notwendigkeit der Durchführung einer

adjuvanten CTx bei Kolonkarzinom im UICC Stadium III. Die zu beobachtende

geringe Rate an komplett durchgeführten CTx zeigt die Notwendigkeit der

interdisziplinären Zusammenarbeit in Indikationsstellung und Therapie. Auch eine

inkomplette CTx scheint gegenüber den Patienten ohne CTx mit einem

verbesserten tumorfreien Überlebensrate und Gesamtüberlebensrate assoziiert.

Der prognostische vorteilhafte Krankheitsverlauf scheint jedoch zum Teil bei

erheblichen Nebenwirkungen mit einer Einschränkung der Lebensqualität

verbunden zu sein.

-Zusammenfassung-

64

7 Zusammenfassung

Der Vorteil der adjuvanten Chemotherapie (CTx) bei Kolonkarzinom im Stadium

UICC III ist evidenzbasiert. Diese kann aus den unterschiedlichsten Gründen

nicht oder nur unvollständig durchgeführt werden. Das Ziel der Studie war die

Bewertung der möglichen prognostischen Relevanz einer inkompletten CTx.

Die Daten aller Patienten (Pat.) mit Kolonkarzinom im Stadium UICC III im

Zeitraum von 01/1997- 12/2009 die in der Klinik für Allgemeine Chirurgie der

Universität Lübeck operiert wurden, wurden in einer prospektiven Datenbank

erfasst und retrospektiv analysiert. Von insgesamt 237 Patienten wurden die

Daten von 215 Pat. in die Studie eingeschlossen.

111 (52%) Pat. erhielten keine CTx. Von den 104 (48%) Pat. mit CTx war die

CTx in 44 % (n=46) inkomplett. In der Genese der Pat. ohne CTx war der

reduzierte Allgemeinzustand, Multimorbidität und die individuelle Ablehnung

führend. CTx induzierte Nebenwirkungen waren einer der häufigsten Gründe,

für den Abbruch der CTx.

Das Kollektiv mit inkompletter CTx wies seltener einen Progress der

Erkrankung auf, verglichen mit den Patienten ohne CTx ohne statistische

Signifikanz. Gegenüber den Pat. ohne CTx konnte für das tumorfreie Überleben

mit p=0,003 ein signifikanter Vorteil auch bei inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 53 vs.

76%) nachgewiesen werden. Der tendenzielle Unterschied zwischen kompletter

und inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 64 vs. 76%) war nicht signifikant (p=0,133). Für

das Gesamtüberleben wurde ein signifikanter Unterschied (p= 0,001) zwischen

Pat. ohne und mit inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 56 versus 82%) beobachtet.

Zwischen kompletter CTx und inkompletter CTx (5-J.-ÜLR 76 versus 82%)

zeigte sich ein tendenzieller, nicht signifikanter Unterschied (p= 0,199). Für die

verschiedenen CTx Protokolle differierten die Ergebnisse, bei jedoch zum Teil

nur geringen Fallzahlen.

Die in der vorliegenden Arbeit gezeigten Vorteile der adjuvante CTx scheinen

auch bei inkompletter CTx gegenüber den Pat. ohne CTx zu bestehen, wobei

CTx induzierte Nebenwirkungen zur Einschränkung der Lebensqualität führen.

–Literaturverzeichnis–

65

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–Anhang–

75

9 Anhang

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Hemikolektomie rechts modifiziert aus Rodriguez-Bigas…………3

Abbildung 2: Transversumresektion modifiziert aus Rodriguez-Bigas…….........4

Abbildung 3: Hemikolektomie links modifiziert aus Rodriguez-Bigas……………5

Abbildung 4: Sigmaresektion modifiziert aus Rodriguez-Bigas…………………..6

Abbildung 5: Risikoadaptierte Indikation zur CTx im UICC Stadium II

aus Weber T, Link K-H; Zentralbl Chir 2011………………………...8

Abbildung 6: Verteilung in Abhängigkeit des Tumorstadiums ………………….17

Abbildung 7: Altersverteilung der Patienten im gesamten Kollektiv……………18

Abbildung 8: Art der Nebenwirkung der Patienten mit kompletter und

inkompletter Chemotherapie………………………………………...29

Abbildung 9: Tumorfreies Überleben zwischen den Patienten mit und

ohne Chemotherapie……………………………….……………….36

Abbildung 10: Tumorfreies Überleben zwischen den Patientengruppen ohne

und mit inkompletter sowie kompletter Chemotherapie………..37

Abbildung 11: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium…..39

Abbildung 12: Tumorfreies Überleben in Differenzierung nach den

verschiedenen Chemotherapieprotokollen ……………………....40

Abbildung 13: Gesamtüberleben ausgewertet nach den Therapiegruppen

mit und ohne Chemotherapie…………………………….……….42

Abbildung 14: Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit

inkompletter sowie kompletter Chemotherapie…………………43

Abbildung 15: Gesamtüberleben auswertet nach Tumorstadium………………44

Abbildung 16: Gesamtüberleben ausgewertet nach Therapieprotokollen........46

Abbildung I : Metastasierungsorte der Kolonkarzinome im

gesamten Patientenkollektiv…………………………………………80

–Anhang–

76

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Histopathologisches Grading aus Wittekind et al……………………...7

Tabelle 2: Erhobene Parameter…………………………………………………….13

Tabelle 3: Geschlechtsverteilung in den einzelnen Therapiegruppen………….19

Tabelle 4: ASA Klassifikation in den verschiedenen Therapiegruppen………...20

Tabelle 5: Verteilung der UICC Stadien IIIA/ IIIB und IIIC in den

Therapiegruppen……………………………………………………..…20

Tabelle 6: Grading aller Patienten in der Differenzierung nach den

Therapiegruppen………………………………………………………...21

Tabelle 7: Tumorlokalisation in der Differenzierung nach Therapiegruppen…..22

Tabelle 8: Häufigkeit der operativen Verfahren in den einzelnen

Therapiegruppen………………………………………………………...23

Tabelle 9: Grunde für die fehlende und inkomplette Chemotherapie…………..24

Tabelle 10: Verteilung der Therapieprotokolle in der Therapiegruppen………..25

Tabelle 11: Anzahl der Zyklen bei dem Kollektiv mit inkompletter

Chemotherapie…………………………………………………………26

Tabelle 12: Chemotherapie induzierte Nebenwirkungen nach

CTC Klassifikation………………………………………………….…..27

Tabelle 13: Grad der Nebenwirkungen nach CTC bei kompletter und

inkompletter CTx in Abhängigkeit vom CTx Protokoll……………..28

Tabelle 14: Nebenwirkungen in Abhängigkeit des Chemotherapieprotokolls…30

Tabelle 15: Auftreten eines Tumorprogresses in der Gegenüberstellung der

Gruppen ohne und mit adjuvanter Chemotherapie………………...31

Tabelle 16: Progress ausgewertet nach den drei Therapiegruppen…………....32

Tabelle 17: Progress ausgewertet nach Tumorstadium………………………....33

Tabelle 18: Tumorprogress ausgewertet nach Chemotherapieprotokoll………34

Tabelle 19: Progress zwischen den Therapieprotokollen in Abhängigkeit der

Vollständigkeit der Chemotherapie…………………………………..35

Tabelle 20: Tumorfreies Überleben in der Gruppe ohne und mit adjuvanter

Chemotherapie…………………………………………………………37

Tabelle 21: Auswertung der tumorfreien Überlebenszeit der Patientengruppen

–Anhang–

77

ohne und mit inkompletter sowie kompletter Chemotherapie……...38

Tabelle 22: Tumorfreie Überlebenszeit ausgewertet nach Tumorstadium…….40

Tabelle 23: Tumorfreies Überleben in Abhängigkeit von

Chemotherapieprotokoll……………………………………………....41

Tabelle 24: Gesamtüberlebenszeit ausgewertet nach den Therapiegruppen

mit und ohne Chemotherapie………………………………………...42

Tabelle 25: Gesamtüberleben der Therapiegruppe ohne und mit inkompletter

sowie kompletter Chemotherapie………………………………….…44

Tabelle 26: Gesamtüberlebenszeit in Abhängigkeit vom Tumorstadium………45

Tabelle 27: Gesamtüberlebensrate ausgewertet nach

Chemotherapieprotokoll……………………………………………….45

Tabelle 28: Unterteilung des UICC Stadiums III aus Merkel et al……………....50

Tabelle 29: Tumorlokalisation im eigenen Kollektiv im Vergleich zur

Literatur…………………………………………………………………50

Tabelle I: TNM: Klassifikation des Kolonkarzinoms aus Wittekind et al………78

Tabelle II: UICC Stadieneinteilung des Kolonkarzinoms

aus Wittekind et al……………………………....................................79

Tabelle III: ASA -Klassifikation- die Klassifizierung des patientenbezogenen

Risikos……………………………………………………………………79

Tabelle IV: Einteilung der Chemotherapiebedingten Nebenwirkungen nach der

Common Toxicity Criteria (CTC)……………………….……………..80

Tabelle V: Nachsorge bei Kolonkarzinom in UICC Stadium II oder III in

Anlehnung an die S3-Leitlinie kolorektales Karzinom ……………..80

–Anhang–

78

Tabelle I: TNM Klassifikation des Kolonkarzinoms aus Wittekind et al [77]

T ( Primärtumor)

TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor infiltriert Submokosa

T2 Tumor infiltriert Muscularis propria

T3 Tumor infiltriert Subserosa

T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder

Strukturen

N (Regionäre

Lymphknoten

NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt

werden

N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1-N3 Zunehmender Befall regionärer Lymphknoten

M( Fernmetastasen)

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

–Anhang–

79

Tabelle II: UICC Stadieneinteilung des Kolonkarzinoms aus Wittekind et al [77]

Stadium 0 Tis N0 M0

Stadium I T1, T2 N0 M0

Stadium IIA T3 N0 M0

Stadium IIB T4a N0 M0

Stadium IIC T4b N0 M0

Stadium III Jedes T N1,N2 M0

Stadium IIIA T1,T2

T1

N1a

N2a

M0

M0

Stadium IIIB T3 , T4a

T2,T3

T1,T2

N1

N2a

N2b

M0

M0

M0

Stadium IIIC T4a

T3, T4b

T4b

N2a

N2b

N1,N2

M0

M0

M0

Stadium IV A Jedes T Jedes N M1a

Stadium IV B Jedes T Jedes N M1b

Tabelle III : ASA -Klassifikation- die Klassifizierung des patientenbezogenen

Risikos [41]

I Normaler, gesunder Patient

II Leichte Allgemeinerkrankung ohne Leistungseinschränkung

III Schwere Allgemeinerkrankung mit Leistungseinschränkung

IV Schwere Allgemeinerkrankung die mit oder ohne Operation das

Leben des Patienten bedroht

V Moribund, Tod innerhalb von 24 Stunden mit oder ohne Operation zu

erwarten

–Anhang–

80

Tabelle IV: Einteilung der Chemotherapiebedingten Nebenwirkungen nach

der Common Toxicity Criteria (CTC) [53]

Grad 1 Leichtes unerwünschtes Ereignis

Grad 2 Moderates unerwünschtes Ereignis

Grad 3 Schweres unerwünschtes Ereignis

Grad 4 Lebensbedrohliches oder

invalidisierendes unerwünschtes

Ereignis

Grad 5 Zum Tode führendes unerwünschtes

Ereignis

Tabelle V: Nachsorge bei Kolonkarzinom in UICC Stadium II oder III in

Anlehnung an die S3-Leitlinie kolorektales Karzinom [40]

Monaten 3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60

Anamnese, körp.

Untersuch, CEA

X X X X X X X

Koloskopie X* X** X**

Abdomensonographie X X X X X X X

* wenn keine vollständige Koloskopie präoperativ erfolgt ist

**bei unauffälligen Befund, nächste Koloskopie nach 5 Jahren

Abbildung I : Metastasierungsorte der Kolonkarzinome im gesamten

Patientenkollektiv (Mehrfachnennungen möglich )

15

0,9 1,9 0,53,7

0,9

6

0,9 0,5 1,40

2

4

6

8

10

12

14

16

Da

ten

in

(%

)

Metastasierungsorte (n =215)

Leber

Ovar

Peritoneum

Pleura

Lymphknoten

Knochen

Lunge

Duodenum

Hirn

sonst.

–Anhang–

81

Fragebogen

MEDIZINISCHE ÜNIVERSITÄT LÜBECK

Klinik für Chirurgie

COLORECTALE CARCINOME

ERST- UND FOLGEERHEBUNG

PATIENT

Name: ------------------------------------------- Vorname: -----------------------------------

Geburtsdatum : ---------. -------------.----------Geschlecht : O männlich O weiblich

Anschrift:---------------------------------------------------------------------------------------------

HAUSARZT -----------------------------------------------------------------------------------------

Anschrift ---------------------------------------------------------------------------------------------

Aufnahmedatum ---------------------------------O Ersterhebung O Folgenummer

O auswärts

Anlass

1 O Primärtumor/Folgeop 2 O Zweitca./erneut. Tumor 3 O Notfall

4 O Nebenbefund/Resttumor 5 O sonstiges 9 O Anlass unbekannt

Prätherapeutische Symptome 0 O nein 1 O ja 9 O unbekant

O Anämie O Diarrhoe O gyn. Symptome O occultes Blut im Stuhl

O Stuhlinkontinenz O urolog. Symptome O sichtbares Blut im Stuhl

O Gewichtverlust O B- Symptomatik O Schleim abg. aus dem Darm

O Beschwerden beim Stuhlgang O Übelkeit/Erbrechen

O Obstipation O Ileus/Subileus O sonstiges

Symptomdauer -------------------------------------------------------

–Anhang–

82

CEA präoperativ 0 O nicht bestimmt 1 O Norm

2 O erhöht 3 O stark erhöht 9 O nicht zu ermitteln

Doppeltumor 0 O nein

1 O kurativ 1 O selbes Organ 1 O synchron

2 O pallativ 2 O anderes Organ 2 O metachron, Jahr: ------

1 O Dünndarm 6 O Magen 11 O Weichteile

2 O Genitale 7 O Lunge 12 O Pankreas

3 O Leber 8 O Oesophagus 13 O mehrere

4 O Niere 9 O Mamma 14 sonstiges , wo ?

5 O Blase 10 O Gehirn

Tumorlokalisation ---------------------------------------------------

Präther. TNM- Klassifikation T N M

Fernmetastasen

O Leber O Pleura O Lunge

O Ovar O Lymphknoten O Dünndarm

O Peritoneum O Knochen O sonstiges

Histologie aus PE ------------------/-- Grading -------------------

Karnofsky-Index --------------------%

Begleiterkr./Risikofaktoren 0 O nein 1 O Ja 9 O Unbekannt

O allg. Begleiterkrankungen O Colitis ulcerosa/M. Crohn

O Polyposis/pseudomelan. Coli

O Familienanamnese positiv O exogene Risikofaktoren O sonstiges

ASA Klassifikation 0 O I 1 O II 2 O III 3 O IV 4 O V

–Anhang–

83

Präop. Zusatztherapie 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

O Chemotherapie O Hyperthermie O Polypektomie

O Radiatio O Kryochirurgie O symptomatischeTherapie

O Immuntherapie O Lasertherapie O sonstige Therapie

Op-Grund 3 O Not-Op bei Ileus 6 O Not-Op and. Ursache

1 O elektiv 4 O Not-Op bei Perforation 7 O sonstiges

2 O Not-Op bei Blutung 5 O Not-Op bei Peritonitis 8 O unbekannt

Op

-------------------------------------------------------------------------------------------------

-------------------------------------------------------------------------------------------------

---------------------------------------------------------------------------------------------------

--------------------------------------------------------------------------------------------------

O Handnaht -----------------.-------------- cm Resektionsrand

Operatur ------------------------------------------------

Eingriffswertigkeit 2 O palliativ mit Tumorres. 4 O probatorisch

1 O radikal 3 O palliativ ohne Tumorres. 5 O sonstiges

0 O R0 1 O R1 2 O R2 gesamt

0 O R0 1 O R1 2 O R2 Tumor

Histologie -------------------/----- T c N c M c

Grading ------------------------- Lymphknotenbefall --------/----------L-----

UICC- Stadium ---------------- Stadium Lebermetastas. ---------------------

–Anhang–

84

Fernmetastasen

O Leber O Pleura O Lunge

O Ovar O Lymphknoten O Gehirn

O Peritoneum O Knochen O Dünndarm O sonstiges

Komplikationen 0 O nein 1 O ja 9 O unb.

O Abszess O Apoplex O MOV

O Anastom. Insuff O Fieber O sonstiges

O AP-Komplikationen O hepatisch

O Blutung O Herzinfarkt

O Fistel O kardial

O Ileus/Subileus O Embolie

O Pankreatitis O neurol./psych.

O Peritonitis O Pneumonie

O Platzbauch O pulmonal

O Sepsis O renal

O Wundheilungsstörungen O Thrombose

O sonst.lokale Kompl. O urologisch O Exitus

Reeingriff 0 O nein 1 O ja 9 O unb.

----------------------------------------------------------------------------------------------

Entlassungsform

1 O entlassen 2 O verlegt 3 O verstorben

Entlassungsdatum ---------------.---------------.-------------------

Weitere postop. Therapie 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

O Chemotherapie O Kryochirurgie O AP-/Ileostoma-Rückverlag.

O Radiatio O Lasertherapie am

O Immuntherapie O symptomat. Therapie --------.----------------.---------------

O Hyperthermie O sonstige Therapie O sonstige OP

–Anhang–

85

Gabe von Chemotherapie 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

Zeitintervall zwischen Operation und CTx 0 O < 4 Wochen

1 O nach 4-8 Wochen 2 O nach 9-12 Wochen

3 O > 12 Wochen 9 O unbekannt

Grunde weshalb keine Chemotherapie verabreicht würde

0 O Schlechte AZ

1 O Ablehnung der CTx durch den Patienten

2 O Peri und Postoperative Komplikationen

3 O Tumorprogress 4 O sonstiges

Chemotherapieprotokoll 0 O Folfox 6 1 O Folfox 4 2 O Mayo

3 O Capecitabin 4 O Moertel 5 O Ardalan

6 O sonstiges

Anzahl der verabreichten Zyklen ----------------------------------------------

Grunde für inkomplette Chemotherapie

0 O Chemotherapie bedingte Komplikationen

1 O Verschlechterung der AZ unter der Therapie

2 O sonstiges

Chemotherapiebedingte Komplikationen 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

O Diarrhö 1 O Übelkeit/Erbrechen 2 O Mukositis

3 O Polyneuropathie 4 O Neutropenie

5 O Neutropenisches Fieber 6 O Hand-Fuß- Syndrom

7 O Allergische Reaktion 8 O sonstiges

Studie ----------------------------------------------------------

Nachsorgetermin ---------------.----------------------.-------------------

–Anhang–

86

Verlaufsbogen

MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT LÜBECK

Klinik für Chirurgie

COLORECTALE CARCINOME

VERLAUF NR. -------

PATIENT ------------

Name :------------------------------- Vorname :-----------------------

Geburtsdatum :---------------.-----------------.-----------------

HAUSARZT -------------------------------------------------------------------

Falls neu --------------------------------------------------------------------

---------------------------------------------------------------------------

NACHSORGE/ UNTERSUCHUNG 1 O Hausarzt

2 O Klinik

3 O Hausarzt und Klinik

1 O regelmäßig

2 O unregelmäßig

3 O keine wegen --------------------------------------------------------------------

Alle Obligaten Untersuchungen ? 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

BEFUND vom --------------.----------------.---------------

Symptome 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

O Anämie O Stuhlinkontinenz O urogenit. Symptome

O sichtbares Blut im Stuhl O Gewichtsverlust O B-Symptomatik

O Schleimabg. a.d. Darm O Schmerzen O Tastbefund

O Beschw. Beim Stuhlgang O Übelkeit/Erbrechen O sonstiges

–Anhang–

87

O Obstipation O Ileus/Subileus

O Diarrhoe O gyn. Symptome

Symptomdauer --------------------------------------------

Komplikationen 0 O nein 1 O ja 9 O unbekannt

O parastomale Hernie O Anastomosenstenose O Fistel

O Narben-/Bauchdeckenhernie O Strahlenschaden

O funk. Stuhlentleerungsstörung O AP-Komplikationen

O chemobed. Komplikationen O funkt. urogenit. Störungen

CEA 0 O nein 1 O Norm 2 O erhöht

3 O stark erhöht 9 O unbekannt

and. Marker 0 O nein 1 O Norm 2 O erhöht

3 O stark erhöht 9 O unbekannt

Test auf occ. Blut im Stuhl 0 O nein 1 O negativ 2 O positiv

9 O unbekannt

Endoskopie 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O mal. Tumor O Stenose

O ben. Tumor O sonstiges

Röntgen Thorax 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O V.a Fernmetastasen

O and. maligner Befund O sonstiges

CT Thorax 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O V.a Fernmetastasen

O Fernmetas. gesichert O and. maligner Befund

O sonstiges

–Anhang–

88

Sonographie Abdomen 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O V.a Lebermetastasen

O V.a extrahept. LK

O Nierenstau

O andere maligner Befund

O sonstiges

CT Abdomen 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O V.a Lebermetastasen

O Lebermetastase gesichert

O V.a extrahepat. LK

O and. maligner Befund

O sonstiges

CT kleines Becken 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O V.a Rezidiv O Rezidiv gesichert

O retroperitoneale LK

O and. maligner Befund

O sonstiges

sonstige Untersuchung 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O Rezidiv O Metastasen

O Zweitcarcinom O sonstiges

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

welche:

1 = Röntgen/CT, 2 = endosk./zytolog. 3= MRT, 4 = Nuklearmed.

5 = fachärztl. Konsil, 6 = sonstiges

sonstige Untersuchung 0 O nein 1 O o.B. 9 O unbekannt

2 O pathol. O Rezidiv O Metastasen

O Zweitcarcinom O sonstiges

–Anhang–

89

welche :

- 1 = Röntgen/CT, 2 = endosk./zytolog. 3= MRT, 4 = Nuklearmed.

5 = fachärztl. Konsil, 6 = sonstiges

GESAMTBEURTEILUNG

0 O kein Hinweis auf Tumorwachstum

1 O unklarer Tumormarkeranstieg

2 O V.a Tumorwachstum

3 O Tumorwachstum

4 O unveränderter Befund nach pall. Therapie

5 O Progredienz nach palliativer Therapie

6 O Remission nach palliativer Therapie

9 O keine Beurteilung möglich

Rezidiv 0 O nein 1 O Verd. 2 O neu 3 O bekannt

Lokalisation -------------.------------.---------------------.--------------------

Metastase(n) 0 O nein 1 O Verd. 2 O neu 3 O bekannt

Lokalisation O Leber O Lymphknoten O Gehirn

O Ovar O Knochen O sonstiges

O Peritoneum O Lunge

O Pleura O Dünndarm

Zweitcarcinom 0 O nein 1 O Verd. 2 O neu 3 O bekannt

Lokalisation 1 O selbes Organ 2 O and. Organ

1 O synchron 2 O metachron

1 O Dünndarm 6 O Magen 11 O Weichteile

2 O Genitale 7 O Lunge 12 O Pankreas

3 O Leber 8 O Oesophagus 13 O mehrere

4 O Niere 9 O Mamma 14 O sonstiges

5 O Blase 10 O Gehirn

–Anhang–

90

Therapie 0 O keine 1 O ja 9 O unbekannt

O Chemo O Kryo O AP/Ileostoma-Rückverlagerung

O Radiatio O Laser O andere Operation

O Immun O symptomatisch

O Hyperthermie O sonstige

Behandlung 1 O ambulant 2 O stationär

Ort 1 O MUL 2 O außerhalb 9 O unbekannt

OP AUSSERHALB DER MUL

---------------------------------------------------------------------------------------------

----------------------------------------------------------------------------------------------

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Eingriffswertigkeit O kurativ O palliativ O probatorisch

Histologie -----------------/---------- T N M

Grading--------------------- Dukes --------------

WEITERER VERLAUF

1 O Pat. bleibt in der Nachsorge Termin

----------------.------------------.-----------------

2 O Pat. scheidet aus der Nachsorge aus

3 O Nachsorge ist abgeschlossen

4 O sonstiges

–Anhang–

91

Ethikantrag

–Danksagung–

92

10 Danksagung

Mein Dank gilt meinem Doktorvater Herrn PD Dr. med. Erik Schlöricke, für das

überlassen des Themas, die hilfreichen Ratschläge und die Motivation während

der gesamten Arbeit.

Des Weiteren möchte ich mich bei allen Mitstreitern bedanken, die mich in der

Datensammlung und Auswertung an den vielen verschiedenen

Dokumentationszentren unterstütz haben.

Insbesondere möchte ich mich bei Frau Dr. Oevermann, Leiterin des

Tumorregisters der Klinik für Chirurgie für die Betreuung bedanken.

Ich möchte mich bei Dr. med. Harald Biersack, Bereichsleiter der

Hämatologie/Onkologie, der mir das Studium der Akten aus der Onkologie

ermöglichte, bedanken.

Ich danke ganz herzlich, den Mitarbeitern des Archivs der Inneren Medizin der

Universität zu Lübeck, die mir die notwendigen Unterlagen zur Verfügung

gestellt haben.

Vielen Dank Frau Killaitis für die mühevolle Hilfe bei der Datenverwaltung und

Hilfe bei deren statistischen Auswertung.

An dieser Stelle möchte ich mich bei meiner Familie für die moralische

Unterstützung und dafür, dass ihr immer für mich da seid bedanken.

–Lebenslauf–

93

11 Lebenslauf

Name: Lucky C. Ogbonnaya

Geb:

11.10.1988 in Aba, Abia State,

Nigeria

Schulbildung

08/1992-07/1997 Ugwunchara Primary School,

Umuahia

Abschluss: First School Leaving

Certificate

09/1997- 11/2003 Girls´ Secondary School,

Umuahia

Abschluss: Ordinary Level (West

African Examination Council)

2004 - 06/2005 Beantragung Visa und

Vorbereitung für Aufenthalt in

Deutschland

07/2005-02/2006

Deutsch-Institut für Ausländer

e.V., Hamburg

Abschluss: Zeugnis der Zentralen

Mittelstufe des Goethe-Instituts

08/2006- 07/2007

Studium

10/2007-10/2013

09/2009

Studienkolleg, Hamburg

Abschluss: Fachgebundene Hochschulreife

Zeugnis der Feststellungsprüfung

Gesamtnote : 2,6

Medizinstudium an der Universität zu Lübeck

1. Abschnitt der ärztlichen Staatsprüfung

Gesamtnote : Befriedigend

–Lebenslauf–

94

10/2013 2.Abschnitt der ärztlichen Staatsprüfung Gesamtnote : Sehr gut

Dissertation

Seit 09/2010

Veröffentlichung

Berufliche Tätigkeit

Sprachkenntnisse

Doktorandin in der Klinik für Allgemeine Chirurgie der

Universität zu Lübeck, Prof. Dr. med. Tobias Keck

Adjuvante Chemotherapie beim fortgeschrittenen

Coloncarzinom sinnvoll? (Poster)

129. Kongress der Deutschen Gesellschaft für

Chirurgie Berlin 2012

Adjuvante Chemotherapie beim fortgeschrittenen Coloncarzinom sinnvoll? (Poster) - Lübecker Doktorandentag, Universität zu Lübeck, Lübeck 2012 Erik Schloericke*2, Markus Zimmermann*1, Claudia Benecke1, Lucky Ogbonnaya1, Tobias Keck1, Martin Hoffmann1

1University Clinic of Schleswig-Holstein, Campus Luebeck, Department of Surgery

2WKK Heide and Brunsbuettel GmbH,

Visceral-, Thoracic- and Vascular Surgery

Incomplete 5-FU based adjuvant chemotherapy in patients

with stage III colon cancer significantly prolongs overall

survival World Journal of Surgery im Reviewprozess

eingereicht 3/2016

Seit 02/2014 Assistenzärztin in der Klinik für

Anästhesiologie, operative Intensiv Medizin und

Schmerztherapie der Universitätsklinikum Münster

Deutsch (schriftlich und mündlich : sehr gut)

Englisch (Muttersprache)

Igbo ( zweite Muttersprache)