ANTIBIOTICAResistentiemechanismenPrevalenties en therapeutische optiesNieuwe antibioticaIGGI

W. Peetermans

Les ASO–IG

30 januari 2019

Vraag 1

Welk antibioticum is voorkeurstherapie bij een

ernstige urosepsis door een ESBL-positieve E. coli

A/ amoxicilline-clavulaanzuur

B/ piperacilline-tazobactam

C/ temocilline

D/ ceftazidime

E/ meropenem

F/ colistine

Vraag 2

Welk antibioticum is voorkeurstherapie bij een

ernstige ventilator-geassocieerde pneumonie door

een CPE-positieve Klebsiella pneumoniae

A/ piperacilline-tazobactam

B/ meropenem

C/ ceftazidime

D/ ceftazidime-avibactam

E/ colistine

F/ colistine + meropenem

Vraag 3

Ik weet wat IGGI is en raadpleeg IGGI via

A/ persoonlijke internet toegang

B/ Antibioticagids op internet

C/ Antibioticagids op intranet

D/ Google

E/ Facebook

F/ Geen van bovenstaande

Antibioticaresistentie : mechanismen

Wilde stam

1. De inactiveringsstrategieInactivering van het

antibioticum

(biotransformatie)

Actief

antibioticum

Inactief

antibioticum

antibioticum

Degradatie-enzyme

Gemodifieerd antibioticum

doelwit

• -lactamasen (S. aureus, H. influenzae, E. coli, P. aeruginosa, …)

• enzymen die aminoglycosiden inactiveren

(enterobacteriaceae; Pseudomonas sp.)

porine

Antibioticaresistentie : mechanismen

Wilde stam

2. De ontwijkingsstrategie

Modificatie

van het doelwit

antibioticum

Gemodifieerd doelwit

doelwit

• mutatie van de doelwitten van de chinolonen

(onderverdelingen GyrA en ParC van enzymen die

DNA (ontrolling/oprolling DNA)

(S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, …)

• Methylatie van de ribosomen op de

bindingsplaats van de macroliden

(S. aureus, S. pneumoniae)

• Mutatie van de PBP

(S. aureus [= MRSA], S. pneumoniae [= PRSP] )

porine

Actief

antibioticum

nutteloos

antibioticum

Antibioticaresistentie : mechanismen

Wilde stam

3. De misleidingsstrategieAlternatief doelwit of

vermenigvuldiging

van het doelwit

Actief

antibioticum

Achterhaald

antibioticum

antibioticum

Alternatief doelwit

doelwit

• er wordt een gemodifieerd peptidoglycan

geproduceerd dat niet herkend wordt door

de glycopeptiden

(VR enterococci [=VRE],, …)

• er wordt een verdikte wand geproduceerd

zodat de verbinding van glycopeptiden

verzadigd wordt

(S. aureus [VISA])

• Overproductie van een alternatief doelwit

voor de β-lactams (PBP5') (E. faecium)

porine

Antibioticaresistentie : mechanismen

Wilde stam

4. De eliminatiestrategie

impermeabilisatie

Actief

antibioticum

antibioticum

doelwit

porine

Gemodifieerd porine

• mutatie van de OprD-porine wat de

penetratie van carbapenems verhindert in

het geval van Pseudomonas aeruginosa

Minder

antibioticum

Antibioticaresistentie : mechanismen

Wilde stam

4. De eliminatiestrategie

effluxpompen

Actief

antibioticum

antibioticum

effluxpomp

doelwit

• overexpressie van de

breedspectrumpompen wat een gekruiste

resistentie veroorzaakt voor vele

antibioticaklassen bij Pseudomonas

aeruginosa en E. coli

• overexpressie van de

smalspectrumpompen wat een resistentie

veroorzaakt van S. aureus en

S. pneumoniae voor één klasse

porine

Minder

antibioticum

Antimicrobiële resistentie

- Prevalenties

-Therapeutische opties

Antimicrobiële resistentie

• Penicilline: 0 % resistentie

• Cefalo-1 en Cefalo-2:0 % resistentie

• Macroliden: 1-5 % resistentie

→ Resistentiemechanisme macroliden

methylering (ermB gen): 16 % (MLSB type)

efflux (mefA gen): 84 % (M type)

→ Efflux mechanisme: nog gevoelig aan clindamycine,

Streptococcus pyogenes

Antimicrobiële resistentie

→ Hoge dosis penicilline volstaat voor peni-intermediaire infecties in

goed bereikbare compartimenten.

→ Resistentie cefalo-3 bedraagt <1 %, en alle stammen Intermediair

gevoelig (MIC<2mg/L), dus geen nood tot verandering meningitis-

behandelingsschema.

→ Mechanisme macroliden resistentiemethylering (ermB gen): 92 %

efflux (mefE gen): 3 %

beide (ermB + mefE): 5 %

→ Geen kruisresistentie met ketolide (telithromycine; solithromycine

voorlopig on hold FDA)

→ Nieuwe fluorochinolonen: actief ; stabiel lage resistentiecijfers

Streptococcus pneumoniae

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Peni tetra ofl ery cefotax

Resistentie Pneumokokken in België 1990-2015

J. Verhaegen, referentie-laboratorium Leuven

Invasieve isolaten

Penicilline-resistentie 2017

EARSS

Macrolide-resistentie 2017

EARSS

Antimicrobiële resistentie

• Beta-lactamase productie 16,7 %

• Bla-neg ampi-resistentie 1,1 %

→ amox / clav of cefalo 2 actief

• Macroliden intrinsiek minder / niet actief

Heamophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

• Beta-lactamase productie 90 %

→ amox / clav of cefalo 2 actief

• Overige antibiotica-klassen < 5 % resistentie

E. coli: Fluorochinolone resistentie 2017

E. coli and Klebsiella: Cefalo3 resistentie 2017

ESBL: extended-spectrum

beta-lactamases

E. Coli urine: MCH Leuven

Resistance in daily practice:

University Hospital Leuven

% Res Pip/Tazo Cefotax Mero Amika Levo Temo

E. coli 16 8 0.2 2 31 0.5

Klebsiella pn. 17 8 0.2 3 24 0.6

Proteus mir. 15 9 0.7 1 35 1

Enterobacter 45 49 0 10 53 5

E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp.

(n = 133) (n = 34) (n = 14)

Antibiotic

Ampicillin 93,2 100,0 100,0

Amoxicillin/clavulanic acid 48,1 29,4 85,7

SMX-TMP 94,7 76,5 78,6

Ciprofloxacin 64,7 17,6 42,9

Cefotaxim 50,4 47,1 57,1

Ceftazidime 50,4 47,1 42,9

Cefepime 50,4 44,1 42,9

ESBL confirmed 47,4 44,1 42,9

Gentamicin 54,9 29,4 35,7

Amikacin 3,8 2,9 7,1

Piperacillin/tazobactam 9,0 14,7 21,4

Meropenem 0,0 0,0 0,0

Colistin 0,8 2,9 57,1

Tigecyclin 0,0 5,9 14,3

Fosfomycin 0,0 17,6 35,7

Table 1. Resistance patterns in Enterobacteriaceae*

% resistant isolates

for details on Salmonella resistance see Poster C2-1800 on September 20th 9-11 am

E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp.

(n = 133) (n = 33) (n = 14)

Antibiotic

Ampicillin + SMX-TMP + Ciprofloxacin (AmSxCip) 61,7 21,2 42,9

AmSxCip + Gentamicin 46,6 15,2 28,6

AmSxCip + Gentamicin + Cefotaxime 36,8 15,2 28,6

AmSxCip + Gentamicin + Cefotaxime + Amikacin 2,3 0,0 0,0

Table 2. Combined resistance in Enterobacteriaceae

% resistant isolates

Therapeutic options in case of antibiotic resistance

ESBL

• Carbapenem

• Piperacillin-Tazobactam (?)

• Temocillin

• Tigecycline (?)

• Cefta-Avibactam

CPE

• Colistin

• Antibiotic combinations

• Cefta-Avibactam

FDA Drug Safety Communication: FDA warns of increased risk of death with

IV antibacterial Tygacil (tigecycline) and approves new Boxed Warning

This update is in follow-up to the FDA Drug Safety Communication: Increased risk

of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar

infections1 issued on September 1, 2010.

Safety Announcement

[9-27-2013] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that an

additional analysis shows an increased risk of death when intravenous (IV) Tygacil

(tigecycline) is used for FDA-approved uses as well as for non-approved uses. As

a result, we approved a new Boxed Warning about this risk to be added to the

Tygacil drug label and updated the Warnings and Precautions and the Adverse

Reactions sections. A Boxed Warning is the strongest warning given to a

drug. These changes to the Tygacil label are based on an additional analysis that

was conducted for FDA-approved uses after issuing a Drug Safety Communication2

(DSC) about this safety concern in September 2010.

Health care professionals should reserve Tygacil for use in situations when

alternative treatments are not suitable. Tygacil is FDA-approved to treat

complicated skin and skin structure infections (cSSSI), complicated intra-abdominal

infections (cIAI), and community-acquired bacterial pneumonia (CABP). Tygacil is

not indicated for treatment of diabetic foot infection or for hospital-acquired or

ventilator-associated pneumonia. Patients and their caregivers should talk with

their health care professionals if they have any questions or concerns about

Tygacil.

A. Combination of > 2 active drugs,

with carbapenem

B. Combination of > 2 active drugs,

no carbapenem

C. Monotherapy aminoglycoside

D. Monotherapy carbapenem

E. Monotherapy tigecycline

F. Monotherapy colistin (low dose)

G. Inappropriate regimen

Antimicrobiële resistentie

Pseudomonas aeruginosa,

Acinetobacter spp

Non-Fermenters

- Variabel resistentiepatroon volgens ziekenhuis

- Snellere resistentievorming bij FQ en carbapenems

i.v.m. ceftazidime/cefepime en aminoglycosiden

- Nieuwe breakpoints (Eucast)

Antimicrobiële resistentie

Staphylococcus aureus

Coagulase-neg stafylokok

• MRSA: - wisselende prevalenties in ziekenhuizen- CA-MRSA sporadische gevallen

R/ * vancomycine (teicoplanine) (dalbavancin)* linezolid* (daptomycine)

* ceftaroline

• Methicilline – resistentie zeer frequent

MRSA in Belgium 1994-2016

MRSA: Hospital Infection Prevention and Control

Antimicrobiële resistentie

Enterococcus species

• E. faecium: ampicilline-resistentie zeer prevalent

• VRE * sporadische infecties (toenemend?)

* kolonisatie > infectie

* vooral van-A type: resistentie vanco en teico

R/ Linezolid, (Daptomycine)

• Resistentie tegen Linezolid sporadisch gerapporteerd

Nieuwe Antibiotica

- Ceftaroline

- Daptomycine

- Ceftazidime-Avibactam

Ceftaroline (Zinforo) : 5th Gen Cephalosporin

• High affinity for PBP2a, highly active against MRSA

Also active against MSSA, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae, but

not against ESBL and Pseudomonas spp.

• Dose: 600 mg IV q 12 hours

Adjust to renal function if creatinine clearance 30-50 mL/min

insufficient data for clearance < 30 mL/min or dialysis (EMA)

• EMA indication:

- Community-acquired pneumonia

- Complicated skin-soft tissue infections

• Hospital pharmacy budget: 130 Euro/day

Ceftaroline (Zinforo)

ABTBG Nieuwsbrief Feb 2014

ABTBG Nieuwsbrief 2014

• Survey of 527 patients

• 67% off-label indications: bacteremia (42%); bone-joint

infection (23%); nosocomial/MRSA pneumonia (19%)

• S. aureus as main pathogen (83%; MRSA 89%)

• Dose 2 X 600 mg (86%) or 3 X 600 mg (14%)

• Clinical success 88%; mortality 8%

• Adverse reactions 8%

Daptomycin (Cubicin)

• Lipopeptide for IV use against gram-positive bacteria, including

MRSA and VRE, including Linezolid-resistant strains

• Dose: 4 – 6 mg/kg/day

• Dose for serious infections: 8 - 10 mg/kg/day

• Dose adjustment if creatinine clearance < 30 mL/min

• Safety: myopathy with elevated CK levels

• Warning: - MIC creep during treatment – treatment failure

- Inactivation by surfactant not in pneumonia

- Not marketed in Belgium High cost for patient

(250-350 Euro/day)

Daptomycin (Cubicin)

ABTBG Nieuwsbrief 2014

Phase III trials: 2.5 g CAZ-AVI q8h infused over 2h

Indication Comparator

RECLAIM-1 & 2 cIAI (+ metronidazole) Meropenem*

RECLAIM-3 cIAI (+ metronidazole)

in Asian population

Meropenem

RECAPTURE 1 & 2 cUTI (incl pyelonefritis) Doripenem

REPROVE NP (HAP, including

VAP)

Meropenem*

REPRISE cIAI (8%) or cUTI (92%)

with cefta non-

susceptible pathogens

Best available therapy

determined by

investigator (most

commonly meropenem

or imipenem)

Clinical efficacy

(non-inferiority)

confirmed in each of

these indications

Ceftazidime-Avibactam (Zavicefta)

Cefta-Avibactam (Zavicefta)

ABTBG Nieuwsbrief januari 2019

Cefta-Avibactam (Zavicefta)

ABTBG Nieuwsbrief januari 2019

IGGI: Infectiologiegids voor de ziekenhuizen

• Nationale Infectiologiegids

• BVIKM werkgroep (mmv. Bapcoc)

• Uitgebreide toelichting en referenties

• Via website www.bvikm.org

• Persoonlijke licentie (25 euro per jaar + BTW)

• Institutionele licentie ifv. grootte ziekenhuis

• In UZ Leuven toegankelijk via Intranet Antibioticagids

IGGI