Antibacteriële therapie van volwassenen met Sepsis - swab.nl · PDF file2 SWAB richtlijn...

SWAB richtlijn Sepsis December 2010

SWAB richtlijnen voor

Antibacteriële therapie van volwassenen met Sepsis

Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB)

Voorbereidingscommissie

SWAB bestuur, voorzitter Coordinator Vereniging voor Infectieziekten (VIZ) Vereniging voor Interne Geneeskunde (NIV) Nederlandse Vereniging voor Microbiologie (NVMM) Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVH) Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)

Prof. Dr. I.C. Gyssens H.I. Bax Dr. E.F. Schippers, Dr. S. van Assen Dr. E.F. Schippers, Dr. S. van Assen Dr. C.W. Ang, Dr. P. Sturm Dr.Y.G. van der Meer Dr. M.A. Boermeester Dr. J.A. Schouten, Dr P. Pickkers Dr. J.J.W.M. Janssen Dr. N.M.A. Blijlevens

© 2013 SWAB Secretariaat SWAB 10 AMC Afd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en AIDS F4-217 Postbus 22660 1100 DD AMSTERDAM Tel 020 566 43 80 Fax 020 697 22 86 [email protected] www.swab.nl

2 SWAB richtlijn Sepsis December 2010

Inhoudstafel

Hoofdstuk 1 Inleiding Algemene inleiding Doel van de richtlijn Definities Uitgangsvragen Hoofdstuk 2 Etiologie en resistentiepatronen van de verwekkers van sepsis 10 Hoofdstuk 3 Combinatietherapie versus monotherapie voor sepsis Hoofdstuk 4 Selectie van antimicrobiële middelen voor empirische therapie van sepsis Hoofdstuk 5 Selectie van antibiotica voor therapie in gedocumenteerde S. aureus sepsis Hoofdstuk 6 Dosering van antibacteriële middelen voor de behandeling van sepsis Hoofdstuk 7 Duur van de antimicrobiële therapie voor de behandeling van sepsis 20 Hoofdstuk 8 Switch van intraveneuze naar orale antimicrobiële therapie voor sepsis Hoofdstuk 9 Timing van start van de antibacteriële therapie voor sepsis en afnemen van

bloedkweken


Hoofdstuk 1 Inleiding Algemene inleiding De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) is opgericht in 1996 op initiatief van de Vereniging voor Infectieziekten (VIZ), de Nederlandse Vereniging voor Microbiologie (NVMM) en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). De SWAB ontwikkelt nationale richtlijnen voor het gebruik van antibiotica in opgenomen patiënten met het doel de kwaliteit van voorschrijven te optimaliseren en daarmee bij te dragen tot de 10 beheersing van kosten en resistentie. De eerste SWAB richtlijn sepsis was gepubliceerd in 1999. Een update was nodig geacht in overeenstemming met herziene procedure van SWAB richtlijnontwikkeling. Deze update is ontwikkeld volgens de methode van Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) (1). De AGREE criteria (www.agreecollaboration.org) leveren een gestructureerd raamwerk, zowel voor de ontwikkeling als voor de beoordeling van de conceptrichtlijn. Een systematische literatuursearch is uitgevoerd naar aanleiding van acht uitgangsvragen over de antibioticabehandeling van volwassen patiënten met sepsis. De databases van Pubmed en de Cochrane Library waren de voornaamste bronnen. Er werd geen tijdslimiet ingesteld in de 20 afzonderlijke zoekopdrachten, en de opgenomen literatuur gaat terug tot 1976. Conclusies werden geformuleerd en werden aangevuld met een specifieke gradering van bewijskracht volgens de gradering van SWAB richtlijnen (Tabel 1). Vervolgens werden aanbevelingen geformuleerd. Elke uitgangsvraag wordt beantwoord in een afzonderlijk hoofdstuk. Doel van de richtlijn Deze richtlijn gaat over antimicrobiële therapie van volwassen patiënten met sepsis. De literatuursearches hebben enkel studies over volwassen patiënten geincludeerd. Om deze reden kan deze richtlijn niet zonder meer toegepast worden op kinderen met sepsis. Bovendien behandelt deze richtlijn de volgende topics niet: 30

• Andere componenten van sepsistherapie zoals volume resuscitatie, inotropica, corticosteroiden en geactiveerd proteine C

• Antibiotische therapie van sepsis in de aanwezigheid van intravasculaire catheters die niet verwijderd (kunnen) worden zoals een getunnelde catheter of port-a-cath en die een andere aanpak behoeven. Een recente internationale richtlijn is beschikbaar (2).

• Diagnostische procedures, zoals het gebruik van biomerkers Voor deze update is de structuur van de originele richtlijn gevolgd. Een onderscheid is gemaakt tussen patiënten op basis van immunologische status (neutropeen versus niet-neutropeen) en de setting waar sepsis was ontwikkeld (community-acquired, nosocomiaal). Deze richtlijn richt zich op de empirische antimicrobiële therapie voor sepsis zonder duidelijk infectiefocus bij 40 presentatie en op sepsis met een vermoedelijk infectiefocus. In geval van sepsis en community-


acquired pneumonie (CAP), gecompliceerde urineweginfectie en sepsis, candidemie en sepsis en meningitis (concept), verwijzen we naar bestaande SWAB richtlijnen (www.swab.nl/richtlijnen). Deze nationale richtlijn is bedoeld als raamwerk voor gebruikers die deel uitmaken van antibioticacommissies van ziekenhuizen en die deze aanbevelingen van de richtlijn kunnen aanpassen aan de lokale gevoeligheidspatronen en toepassen in lokale formularia en antibioticaboekjes. Definities Sepsis Er is veel gedebatteerd over de juiste definitie van sepsis sinds de originele formulering in 1992 (3). Echter sindsdien is er geen algemeen geaccepteerde alternatieve definitie ontwikkeld. In deze richtlijn adopteert de voorbereidingscommissie de volgende definitie van sepsis: Sepsis is aanwezig als een infectie wordt vermoed of aangetoond én als voldaan wordt aan twee van meer van de volgende criteria: tachycardie (>90/min), tachypnee (>20/min), koorts (>38.3°C) of temperatuur <35.6°C, leukocytose (>12x109/l) of leuk openie (<4x109/l), >10% staven. Ernstige sepsis wordt gedefinieerd als sepsis die geassocieerd is met orgaandysfunctie, hypoperfusie, of hypotensie. Septische shock wordt gedefinieerd als hypotensie persisteert ondanks adequate volume resuscitatie of wanneer perfusiestoornissen optreden. Deze richtlijn focust op bacteriële en schimmelinfecties die geassocieerd zijn met sepsis. 10 Andere relevante definities Bacteriëmie De aanwezigheid van bacteriën in het bloed, aangetoond in een bloedkweek. Neutropenie Neutropenie is gedefinieerd als een absoluut neutrofielen aantal van <0.5 x 109/l (500 cellen/mm3) of een aantal van <1.0 x109/l (1000 cellen/mm3) waarbij een daling voorspeld wordt tot <0.5 x 109/l (500 cellen/ mm3) (4). Koorts en neutropenie (“Febrile neutropenia”) Koorts, gedefinieerd als een enkele orale temperatuurmeting van ≥ 38.3º Celsius (101º F) of 20 een temperatuur van ≥ 38.0º Celsius (100.5º F) gedurende ≥1 uur (4). Community-acquired In het verleden werden community-acquired infecties gedefinieerd als het optreden van infectie buiten het ziekenhuis of binnen twee dagen na opname. Echter, de kwaliteit van de gezondheidszorg is verbeterd en tegenwoordig krijgen patiënten vaker thuisverzorging. Twee prospectieve studies toonde dat de micro-organismen uit community-acquired bacteriëmieën in patiënten die 30-90 dagen tevoren opgenomen waren, verbleven in zorginstellingen, in haemodialyse of intravasculaire verblijfscatheters hadden (inclusief voor haemodialyse)


verschilden van de verwekkers die gevonden werden in patiënten met “echte” community-acquired infecties. De etiologie lijkt op deze van nosocomiale bacteriëmieën (5, 6). Daarom wordt in deze richtlijn community-acquired gedefinieerd als het optreden van infectie buiten het ziekenhuis of binnen twee dagen na opname, behalve voor patiënten opgenomen in de voorbije 30-90 dagen, verblijvend in zorginstellingen, in haemodialyse of intravasculaire verblijfscatheters. Nosocomiaal Verkregen tijdens ziekenhuisopname (twee dagen of langer na opname) of verworven binnen 30-90 dagen na ontslag uit het ziekenhuis, verblijvend in zorginstellingen, in haemodialyse of intravasculaire verblijfscatheters (5, 7-10). 10 Verworven op de IC Verkregen tijdens een opname in de IC (twee dagen of langer na opname) (11). Ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) Ontstaan van een pneumonie na twee dagen opname of na twee dagen beademing (12-16). Voorafgaand gebruik van antibiotica In de literatuur worden veel verschillende definities van voorafgaand gebruik van antibiotica gehanteerd (15-36). Het is moeilijk om een moment in de tijd te definieren vanaf wanneer voorafgaand antibioticagebruik geen invloed meer heeft op het type van pathogenen. Een studie over de associatie tussen antibioticaresistentie en voorschrijven van antibiotica toonde dat trimethoprim resistentie in isolaten uit urine significant geassocieerd was met voorafgaand 20 trimethoprim gebruik. De associatie was sterker voor patiënten die recent geexposeerd waren aan trimethoprim (binnen acht tot vijftien dagen voor de datum van het urinemonster), echter de associatie bestond tot zes maanden voor de datum van de urinekweek. Er was geen associatie tussen resistentie aan trimethoprim en blootstelling van meer dan zes maanden eerder (37). Een recente Nederlandse studie over kolonisatie en resistentiedynamiek van Gram-negatieve bacteriën in de intestinale en orofaryngeale flora van opgenomen patiënten toonde dat de verhoogde orofaryngeale kolonisatie van resistente microorganismen vastgesteld tijdens ziekenhuisopname nog steeds aanwezig was in de drie maanden na ontslag uit het ziekenhuis. Het percentage resistente intestinale Escherichia coli in IC patiënten nam toe tijdens de opname en daalde niet in de drie maanden na ontslag uit het ziekenhuis (38). Een andere Nederlandse 30 kolonisatiestudie toonde dat de lichte toename in de prevalentie van resistente faecale E. coli stammen bij ontslag uit het ziekenhuis licht daalde tijdens de maanden na ontslag, en het resistentieniveau bij opname pas bereikte na zes maanden (39).

Er is onvoldoende bewijs voor een exact tijdsbestek dat voorafgaand gebruik van antibiotica definieert als een risicofactor voor infectie met resistente micro-organismen. Het lijkt aannemelijk om een periode van drie tot zes maanden voor presentatie aan te houden. Empirische antibacteriële therapie Therapie die gestart wordt voor het pathogeen en zijn gevoeligheidspatroon bekend zijn. De keuze van antibacteriële therapie is grotendeels gebaseerd op lokale surveillancedata over de etiologie en antimicrobiële resistentie.

40


Uitgangsvragen

1a. Wat zijn de meest frequente verwekkers van community-acquired en nosococomiale bacteriëmieën met onduidelijk initieel infectiefocus in Nederland ?

1b. Wat zijn de meest frequente verwekkers van specifieke community-acquired en nosocomiale infecties die geassocieerd zijn met sepsis in Nederland?

1c. Wat is de gevoeligheid voor relevante antibiotica van deze meest frequent geisoleerde verwekkers uit bloedkweken in Nederland?

2. Is er enig bewijs dat combinatietherapie superieur is aan monotherapie in volwassen patiënten met sepsis?

3a. Wat zijn de belangrijkste overwegingen bij de keuze van de optimale empirische antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis en onduidelijk initieel infectiefocus in Nederland?

3b. Wat is de optimale keuze van empirische antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis en vermoedelijk infectiefocus in Nederland?

3c. Is er enig bewijs dat patiënten met intra-abdominale sepsis empirische antibacteriële therapie met activiteit tegen enterokokken behoeven?

4. Wat is de optimale keuze van antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis en gedocumenteerde methicillinegevoelige S. aureus (MSSA) bacteriëmie?

5. Met welke principes moet men rekening houden bij het doseren van antibacteriële middelen in volwassen patiënten met sepsis?

6a. Wat is de optimale therapieduur in volwassen patiënten met sepsis?

6b. Moet sepsis veroorzaakt door specifieke pathogenen langer behandeld worden met antimicrobiële middelen?

7. In welke omstandigheden en wanneer kan intraveneuze therapie geswitcht worden naar orale therapie in volwassen patiënten met sepsis?

8. Is er enig bewijs voor een optimale timing om antibacteriële therapie te starten in volwassen patiënten met sepsis?


Hoofdstuk 2 Etiologie en resistentiepatronen

Uitgangsvraag 1a. Wat zijn de meest frequente verwekkers bij community-acquired en nosocomiale bacteriëmieën met onduidelijk infectiefocus in Nederland? Omdat het sepsissyndroom veroorzaakt wordt door het effect van het micro-organisme op het lichaam van de gastheer of van toxische producten in de bloedstroom, moet men het spectrum van de meest frequente verwekkers kennen om de juiste empirische antibiotica te kunnen selecteren. Het is van belang om te weten dat niet alle patiënten met bacteriëmie sepsis 10 ontwikkelen en dat patiënten met sepsis negatieve bloedkweken kunnen hebben (40). Bovendien is het zo dat, hoewel het focus van infectie onduidelijk kan zijn bij presentatie, het focus in de meeste gevallen duidelijk wordt in het verloop van de infectie. Omdat het onmogelijk is om enkel de etiologie van de bacteriëmieën waarbij het focus van infectie bij presentatie onduidelijk is te bestuderen, zijn studies van bacteriëmieën van alle mogelijke foci geëvalueerd. Grote studies naar de etiologie van bacteriëmieën in Nederland zijn schaars (8, 41-45). NethMap 2009 werd gebruikt als voornaamste bron voor bloedisolaten en hun resistentiepatronen (46). NethMap is een geüpdate jaarlijks rapport, gepubliceerd door de 20 SWAB in samenwerking met het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Het rapport bevat data van lopende surveillance van antibioticagebruik en resistentie bij veelvoorkomende menselijke pathogenen. De isolaten waren afkomstig van verpleegafdelingen zowel als van poli’s (bloed, urine, luchtwegen, pus en wonden) van een gebied dat 30% van de Nederlandse bevolking omvat. Enkel het eerste isolaat van elke species van een patient werd geïncludeerd. NethMap 2009 bevat 3872 bloedisolaten van ongeselecteerde verpleegafdelingen en van patiënten met zowel community-acquired als nosocomiale infecties. Het focus van infectie is niet gespecificeerd. De meest frequent geïsoleerde verwekkers waren: coagulase-negatieve stafylokokken (CNS) (30%), Escherichia coli (23%), Staphylococcus aureus (12%), 30 Streptococcus pneumoniae (9%), Klebsiella species (6%) en Enterococcus species (6%) (Tabel 2). De klinische significantie van de CNS bloedisolaten werd niet vermeld en is daarom niet duidelijk. Aangetoonde CNS bacteriëmie is vaak geassocieerd met de aanwezigheid van centraalveneuze catheters. In het algemeen is de hoeksteen van behandeling bij deze (meestal indolente) infecties het verwijderen van de catheter zonder toedienen van antibiotica. De behandeling van CNS bacteriëmieën bij patiënten met getunnelde centraalveneuze verblijfscatheters en toestellen (port-a-caths) valt buiten het bestek van deze richtlijn (zie hoofdstuk 1, pag. 5). De prevalentie van Pseudomonas spp in deze 3872 bloedisolaten bedroeg slechts 3%. In andere studies was dit percentage vrij variabel, en bedroeg 0-14% (8, 41, 44, 45). In NethMap was niet gespecifieerd welk aandeel community-acquired was of nosocomiaal. Er 40 zijn weinig data over polymicrobiële sepsis in Nederland; 13% en 23% wordt gerapporteerd in


twee studies (8, 45). De meeste Nederlandse studies werden verricht bij patiënten met nosocomiale bacteriëmieën (42-45). Slechts één studie maakte een onderscheid tussen community acquired en nosocomiale bacteriëmieën (8). Tevens werden bloedisolaten van andere studies uit Europa en de VS geëvalueerd om de etiologie van community acquired en nosocomiale bacteriëmieën afzonderlijk te bestuderen. In het algemeen waren de meest frequente verwekkers in community-acquired bacteriëmieën E. coli (14-42%), S. pneumoniae (3-33%) en S. aureus (7-21%) (8, 40, 47-53). De prevalentie van Pseudomonas spp was laag (0-5%). Deze studies werden uitgevoerd in andere Europese landen en in de VS. In studies die nosocomiale bacteriëmieën bespreken zijn CNS (6-60%), S. aureus (11-26%), E. coli (0-42%), Enterococcus spp (2-13%) en in enkele studies Klebsiella spp (0-13%) de meest frequente 10 verwekkers. In het algemeen was het aandeel van Pseudomonas spp hoger dan in community-acquired bacteriëmieën (0-21%) (8, 42-45, 48, 49, 52, 54-61). Deze studies werden uitgevoerd in Nederland, in andere Europese landen en in de VS. De prevalentie van verwekkers van bacteriëmieën bij patiënten met neutropenie en koorts wordt aangegeven in verschillende Nederlandse studies, voornamelijk antibiotica trials (62-66). De meeste frequente verwekkers in deze studies waren: α- hemolytische streptokokken (18-40%), CNS (23-27%) en Enterobacteriaceae (9-26%) (voornamelijk E. coli). In één trial was Enterococcus spp meer prominent (18%) (62). Het totale percentage van Pseudomonas spp was laag (2-7%). Andere trials uitgevoerd in Europa en de VS melden gelijkaardige bevindingen. 20 De prevalentie van Enterococcus spp was variabel (0-9%) (67-76). De meeste studies over patiënten met neutropenie en koorts bevatten gegevens van bloedkweken die genomen worden tijdens consecutieve koortsepisodes. Dus, de prevalentie en distributie van de pathogenen wordt bepaald enerzijds door het gebruik van antibioticaprofylaxe en anderzijds door de antibiotica voor empirische therapie die bij het begin van de eerste koortsepisode wordt gegeven. Bijvoorbeeld het gebruik van cefpirome in de studie door Timmers et al. kan het relatief hoge percentage van enterokokken in bloedkweken van hun patiëntenpopulatie met neutropenie en koorts verklaren (62). De aard van betrokken pathogenen hangt ook af van het spectrum van het antibioticum dat gebruikt wordt voor orale antibioticaprofylaxe en van het feit of de infectie thuis werd opgelopen of in het ziekenhuis. In de artikelen over de hierboven vermelde trials 30 werd de plaats van oplopen van de infectie niet gespecifieerd. Conclusies

* Het is onmogelijk om uitsluitend de etiologie van bacteriëmieën te bestuderen in het kader van infecties waarvan het focus uiteindelijk niet werd aangetoond

*

De meest frequent geïsoleerde verwekkers van niet-neutropenische bacteriëmieën in Nederland zijn CNS (30%), E. coli (23%), S. aureus (12%), S. pneumoniae (9%), Klebsiella spp (6%) en Enterococcus spp (6%). In deze database wordt er geen onderscheid gemaakt tussen community-acquired en nosocomiale bacteriëmieën. NethMap, 2009


Niveau 1

In Europa en de VS zijn de meest frequent geïsoleerde verwekkers van community-acquired bacteriëmieën in afwezigheid van neutropenie E. coli (14-42%), S. pneumoniae (3-33%) en S. aureus (7-21%). A2 Michel; Pedersen; Luzarro; Crowe; Valles; Weinstein(8, 47-49, 51, 52)

B Degoricija; Crane; Baine(40, 50, 53)

Niveau 1

In Europa en de VS worden CNS (6-60%), S. aureus (11-26%), E. coli (0-42%), Enterococcus spp (2-13%) en in sommige studies Klebsiella spp (0-10%) het meest frequent geïsoleerd in nosocomiale bacteriëmieën in afwezigheid van neutropenie. A2 Michel; Gastmeier; Vincent; Unal; Luzarro; Fluit; Crowe; Weinstein; Gordon(8, 48, 49, 52, 54-57, 61)

B Mintjes-de Groot; Hopmans; Ibelings; Kieft; Lazarus; Suljagic; Renaud(42-45, 58-60)

Niveau 2

Bij patiënten met neutropenie en bacteriëmie in Nederland worden α- haemolytische streptococci (18-40%), CNS (23-27%) en Enterobacteriaceae (9-26%) (voornamelijk E. coli) het vaakst geïsoleerd. Studies maken geen onderscheid tussen community-acquired en nosocomiale infecties. B Timmers; Dompeling; De Pauw; Erjavec; Cornelissen(62-66)

* Het is onmogelijk de data uit NethMap te rangschikken volgens een specifiek sterkteniveau van bewijs. Desalniettemin beschouwt de richtlijncomissie deze surveillancedata als de meest relevante, gezien NethMap de grootste geüpdate Nederlandse database analyseert, die 30% van de Nederlandse bevolking beslaat.


Uitgangsvraag 1b. Wat zijn de meest frequente verwekkers bij specifieke community-acquired en nosocomiale bacteriëmieën geassocieerd met sepsis in Nederland? De voorbereidingscommissie onderscheidt vijf belangrijke infectiefoci bij sepsis: longen (1), urinewegen (2), abdomen met inbegrip van galwegen (3), huid en weke delen (4) en centraal zenuwstelsel (5). Om aanbevelingen te kunnen doen voor de selectie van antibiotica voor de behandeling van sepsis uitgaande van één van de vermelde foci, is het noodzakelijk om te kijken naar de meest frequente pathogenen in zowel community-acquired als nosocomiale bacteriemieën. 10 1. Sepsis en pneumonie Dit onderdeel van de richtlijn werd afgewerkt in 2010. Voor de laatste review van de literatuur over community acquired pneumonie (CAP), verwijzen we naar de herziene versie van de SWAB richtlijn voor CAP (www.swab.nl/richtlijnen ) uit 2011. Er is besloten om CAP niet te includeren in deze richtlijn. Bij patiënten met ziekenhuis-acquired pneumonie (HAP), met inbegrip van patiënten met ventilator-associated pneumonia (VAP), zijn de meest frequente pathogenen afhankelijk van de hospitalisatieduur en mechanische ventilatie- (16, 77-85). Bijgevolg maken veel studies over de 20 etiologie van HAP en VAP een onderscheid tussen een vroeg en een laat begin van pneumonie. Vergelijking van studies over de etiologie van HAP en VAP is moeilijk omdat de meeste studies enkel patiënten met VAP includeren en dat veel verschillende definities van vroege en late VAP gehanteerd werden. Bij patiënten met HAP gebruikten de meeste studies een afkappunt van ziekenhuisopname van vijf dagen (of langer) om vroeg en laat begin van HAP te onderscheiden (19, 80, 84). In VAP studies waren definities van vroeg en laat begin eerder variabel; de meest voorkomende definitie van vroeg beginnende VAP is het optreden binnen de eerste vier dagen van mechanische ventilatie (12, 14, 80, 81, 84-94). Het verschil in de gehanteerde definities van vroege en late VAP kan mogelijk de variatie in etiologie verklaren. Vroege HAP/VAP werd vooral veroorzaakt door S. pneumoniae (12-32%), S. aureus (9-20%) 30 en H. influenzae (26-31%) (83, 84, 86). Late HAP/VAP werd meestal veroorzaakt door Enterobacteriaceae (6-26%) en niet-fermentatieve Gram-negatieve bacteriën (19-80%) waaronder P. aeruginosa (12-64%) (80, 82-84, 86, 94, 95) (Tabel 3). Deze bevindingen werden onlangs bevestigd in een rapport van het Nederlandse surveillancenetwerk PREZIES. Vroege en late VAP werden respectievelijk gedefinieerd als ≤ en > vijf dagen van mechanische ventilatie (81). Andere studies hebben echter aangetoond dat bij patiënten met HAP/VAP met vroege aanvang de aanwezigheid van niet-fermentatieve Gram-negatieve bacteriën en Enterobaceriaceae niet verwaarloosbaar was, variërend van 11-45% en 4-25% in verschillende studies (80, 82, 83, 96, 97). 40 Er kunnen verschillende verklarende factoren beschouwd worden. Ten eerste toonden verscheidene cohortstudies aan dat voorafgaande antibioticabehandeling geassocieerd is met een verhoogd risico op potentieel resistente bacteriën zoals P. aeruginosa (16, 98) en


multiresistente Acinetobacter baumannii (17). Dit suggereert dat voorafgaande antibioticabehandeling de aard van pathogenen beïnvloedt bij patiënten met vroege VAP (15, 21, 22, 79, 99). Bovendien is het mogelijk dat patiënten die in sommige studies geclassificeerd werden met vroege VAP, reeds een aanzienlijke opnameduur hadden gehad voor mechanische ventilatie werd gestart. Deze factor zou ook het type van de betrokken pathogenen beïnvloeden (12, 78). Twee observationele studies in de VS over de etiologie van in het verpleeghuis verworven pneumonie toonden ook een aanzienlijk percentage P. aeruginosa (8-52%) en Enterobacteriaceae (12-18%) (100, 101). In beide studies was de proportie van S. aureus ongeveer 10%, terwijl er slechts in één studie S. pneumoniae en H. influenzae werden geïsoleerd, respectievelijk in 28 en 19% (100). 10 2. Urosepsis De SWAB richtlijn voor antibioticatherapie bij gecompliceerde urineweginfecties stelt dat E. coli de verwekker is in 46%. Verder worden P. mirabilis, K. pneumoniae en Enterococcus spp frequent geïsoleerd (Tabel 4) (102). De richtlijn onderscheidt patiënten met of zonder urinecatheter. Voor de auteurs was dit meer relevant dan een tweedeling tussen patiënten met community-acquired en nosocomiale infecties. Een recente grote Nederlandse studie identificeerde ook E. coli als het voornaamste pathogeen van community-acquired urineweginfecties (66%) (103). Zowel in deze studie als in een andere Nederlandse studie bij verpleeghuisbewoners werden zelden enterokokken gekweekt uit urine (0-3%) (103, 104). In 20 de laatste studie werden naast E. coli (47%) vaak andere Enterobacteriaceae zoals P. mirabilis (26%) en K. pneumoniae (14%) geïsoleerd. In een grote Europese trial bij gehospitaliseerde patiënten met urineweginfecties werden enterokokken (13%) vaker geïsoleerd, wat suggereert dat deze verwekker voornamelijk nosocomiale urineweginfecties veroorzaakt (105). 3. Intra-abdominale sepsis Data van een recente Nederlandse multicenter gerandomiseerde klinische trial (RCT) die on-demand versus geplande relaparotomie vergelijkt bij patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties tonen aan dat de voornaamste verwekkers van community-acquired en nosocomiale intra-abdominale sepsis Enterobacteriaceae (voornamelijk E. coli) (42% in 30 community-acquired vs 47% in nosocomiale infecties), enterokokken (18 vs 24%) en anaeroben (14 vs 15%) zijn (106) (Tabel 5). Andere pathogenen waren streptokokken (9 vs 5%) en Candida spp (9 vs 6%). Het percentage van P. aeruginosa was laag (5% vs 3%). Zevenenzeventig procent van de patiënten had polymicrobiële infecties. In deze studie werden geen duidelijke verschillen in etiologie van community-acquired en nosocomiale infecties intra-abdominale sepsis geobserveerd. Twee oudere en kleinere Nederlandse antibioticatrials bij patiënten met abdominale infecties toonden gelijkaardige resultaten, behalve één studie die een hoger percentage Pseudomonas spp infecties aangaf (9%) (107, 108). Het is niet duidelijk of deze studies patiënten bevatten met community-acquired en nosocomiale infecties. In andere Europese landen waren de meest frequent geïsoleerde pathogenen bij community-acquired 40 gecompliceerde intra-abdominale infecties Enterobacteriaceae (29-64%) gevolgd door anaerobes (10-33%), enterokokken (5-11%) en streptokokken (7-13%).


Gisten (Candida spp) (0-7%) (refs 30-31) en Pseudomonas spp (0-10%) waren minder prevalent (29-31, 109). De prevalentie van Candida spp. inschatten is echter moeilijk omdat veel antibioticatrials enkel de bacteriële pathogenen beschrijven en geen melding maken over eventuele isolatie van gisten bij het begin van de behandeling (29,110,111, 112,113). Antibioticatrials in de VS bij patiënten met intra-abdominale infecties toonden ook aan dat Enterobacteriaceae (16-50%) en anaëroben (31-62%) behoorden tot de meest frequent geïsoleerde pathogenen, gevolgd door streptokokken (6-15%), enterokokken (0-6%) en Pseudomonas spp (2-8%), maar het is onduidelijk of patiënten met community-acquired en nosocomiale infecties geïncludeerd werden (110-112). 10 Vijf studies bij patiënten met cholangitis toonden aan dat de meest frequent geïsoleerde verwekkers uit gal E. coli (17-39%), Klebsiella spp (13-17%) en Enterococcus spp (6-41%) waren. Het percentage anaëroben varieerde van 0 tot 18%, meestal een component van een polymicrobiële kweek (113-117). Bacteriëmie treedt op in 15-36% van de patiënten met cholangitis (115, 118). De verwekkers uit bloed vertonen meestal een gelijkaardige distributie als die uit gal, behalve anaëroben en enterokokken, die minder frequent geïsoleerd worden uit bloed (respectievelijk 0-1.5 en 0-5 %) (117, 119). 4. Sepsis en huid- en wekedeleninfecties Huid- en wekedeleninfecties (SSSI) worden verdeeld in twee brede categoriën: 20 ongecompliceerde en gecompliceerde SSSI. Onder ongecompliceerde SSSI wordt verstaan “simpele” abcessen, impetigo, furunkels, cellulitis en erysipelas. De gecompliceerde categorie is heterogeen en omvat infecties van diepere weke delen of vereist een chirurgische interventie (bv. brandwonden, geïnfecteerde ulcera, majeure abcessen) en/of infecties bij patiënten met onderliggend lijden dat de respons op behandeling compliceert (vb. diabetes mellitus en arteriële of veneuze insufficiëntie). Oppervlakkige infecties of abcessen in een anatomisch gebied waar het risico op anaërobe of Gram-negatieve pathogenen verhoogd is (bv. peri-rectaal gebied) worden geduid als gecompliceerde infecties (120). Necrotiserende fasciitis moet beschouwd worden als een gecompliceerde SSSI. Aangezien de FDA echter adviseert om zulke infrequente infecties niet te includeren in primaire klinische 30 trials voor de registratie van nieuwe antibiotica, kunnen de conclusies van gecompliceerde SSSI studies niet geextrapoleerd worden naar necrotiserende fasciitis (120). In deze richtlijn wordt necrotiserende fasciitis bijgevolg beschouwd als een afzonderlijke categorie van SSSIs. De overheersende verwekkers van ongecompliceerde SSSI zijn S. aureus en β-haemolytische streptococci (120-125). In de meeste studies wordt niet gespecifieerd of het gaat om community-acquired of nosocomiale infecties. Er zijn geen Nederlandse data over de etiologie van gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties. Het SENTRY surveillance programma, dat wereldwijd data levert over huid- en wekedeleninfecties citeert S. aureus (43%) en Enterobacteriaceae (25%) as most commonly isolated pathogenen als meest frequent 40 geïsoleerde pathogenen, gevolgd door Pseudomonas spp (11%), Enterococcus spp (7%) en Streptococcus spp (5%) (126) (Tabel 6). De etiologie bij trials van gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties in de VS was vergelijkbaar, behalve dat anaerobe pathogenen vaker werden


geïsoleerd (15-27%) (35, 36, 127, 128). In de meeste studies wordt geen onderscheid gemaakt tussen community-acquired en nosocomiale infecties. Bij patiënten met necrotiserende fasciitis zijn monomicrobiële (15-38%) en polymicrobiële (66-85%) infecties beschreven (129-132). Monomicrobiële infecties worden meestal veroorzaakt door groep A streptokokken (GAS) (34-54%) of S. aureus (11-20%) (130-132). Polymicrobiële necrotiserende fasciitis wordt veroorzaakt door een waaier aan verwekkers waaronder Enterobacteriacae (22-28%), anaëroben (9-36%), enterokokken (9-17), niet-fermentatieve Gram-negatieve micro-organismen (4-17%), Streptococcus spp. (9-14%) en S. aureus (4-15%) (130-132). 10 5. Sepsis en meningitis Dit onderdeel van de richtlijn is afgewerkt in 2010. Voor de meest recente review van de literatuur verwijzen we naar de SWAB richtlijn voor meningitis www.swab.nl/richtlijnen uit 2012. De zoekresultaten van deze richtlijn zijn toegevoegd en geüpdate. Er is besloten om geen aanbevelingen voor de behandeling van meningitis te includeren in deze richtlijn. Conclusies

Niveau 2

Level 1

Niveau 1

· Bij vroege HAP/VAP zijn de voornaamste verwekkers S. pneumoniae (6-32%), S. aureus (11-31%) en H. influenzae (6-31%). A2 Weber(80)

B Valles; Wood; George(83, 84, 86)

· De aanwezigheid van Enterobacteriaceae (4-25%) en niet-fermentatieve Gram-negatieve bacteriën (11-45%), waaronder P. aeruginosa (4-42%) is ook beschreven bij patiënten met vroege HAP/VAP. A2 Weber; Sun; Ibrahim; Giantsou(80, 82, 96, 133) B Wood; Chevret(83, 97)

· Late HAP/VAP wordt ook veroorzaakt door Enterobacteriaceae (6-26%) en niet-fermentatieve Gram-negatieve bacteriën (19-80%), waaronder P. aeruginosa (12-64%). A2 Weber; Ibrahim; Giantsou; Sun(80, 82, 96, 133)

B Wood; George; Moine; Kollef; Rello; Trouillet (16, 79, 82-84, 94)

Niveau 2

Bij patiënten met in het verpleeghuis verworven pneumonie worden P. aeruginosa (8-52%) en Enterobacteriaceae (12-18%) vaak geïsoleerd, naast S. pneumoniae, S. aureus en H. influenzae. B Philips; Muder(100, 101)

Niveau 1

Bij patiënten met gecompliceerde urineweginfecties zijn E. coli (47-66%), P mirabilis (5-26%), K. pneumoniae (4-14%), Enterococcus spp (0-14%) de voornaamste verwekkers. Enterokokken worden vooral gekweekt bij nosocomiale infecties. Zie verder Geerlings et al.: richtlijnen voor gecompliceerde


urineweginfecties (102) A2 Fluit, Nys(103, 105)

B Vromen(104)

Niveau 2

Niveau 2

Niveau 2

· De meeste community-acquired en nosocomiale intra-abdominale infecties in Nederlands zijn polymicrobieel en Enterobacteriaceae (39-47%) (voornamelijk E. coli), enterokokken (15-24%) en anaëroben (14-24%) zijn het vaakst betrokken. Andere, minder frequent geïsoleerde verwekkers zijn gisten (Candida spp) (5-9%) en streptokokken (2-14%). B Hoogkamp; de Groot(107, 108)

* Van Ruler(106)

· Bij patiënten met cholangitis zijn de vaakst geïsoleerde micro-organismen uit gal E. coli (17-39%), Klebsiella spp (13-17%), Enterococcus spp (6-41%) en anaëroben (0-18%). A2 England(134)

B Chang; Reknitrmir; Weber; Leung; Leung; Hanau (113-117, 119) · De verwekkers die uit bloed geïsoleerd worden, tonen meestal een gelijkaardige distributie als die uit gal, behalve anaëroben en enterokokken, die minder frequent geïsoleerd worden uit bloed (respectievelijk 0-1.5 en 0-5% ). B Leung; Hanau(117, 119)

Niveau 2

Niveau 1

Niveau 2

Niveau 2

· Bij patiënten met ongecompliceerde huid- en wekedeleninfecties worden S. aureus en β-haemolytische streptokokken het vaakst geïsoleerd. B Hook; Carratala; Peralta; Perl (122-125)

D Stevens; Food en Drug Administration(120, 121) · Wereldwijd worden bij patiënten met SSSI S. aureus (24-49%), Enterobacteriaceae (15-25%) en Streptococcus spp (5-20%) het vaakst geïsoleerd, gevolgd door enterokokken (7-9%), en Pseudomonas spp (6-11%) en anaëroben (0-27%). A2 Giordano; Goldstein; Gesser (35, 36, 127)

B Pelak; Fritsche(126, 128)

· Bij patiënten met monomicrobiële necrotiserende fasciitis, worden Groep A streptokokken (34-54%) en S. aureus (11-20%) het meest frequent geïsoleerd. B Elliott; McHenry; Wong(130-132).

· Polymicrobiële necrotiserende fasciitis wordt veroorzaakt door verscheidene verwekkers waaronder Enterobacteriacae (22-28%), anaëroben (9-36%), enterokokken (9-17%), niet-fermentatieve Gram-negatieve micro-organismen (4-17%), Streptococcus spp. (9-14%) en S. aureus (4-15%) B Elliott; McHenry; Wong(130-132).

Niveau 2


Niveau 2 Niveau 3

* Het niveau van bewijs van deze prospectieve studie kan niet bepaald worden aangezien de resultaten nog niet gepubliceerd zijn.


Uitgangsvraag 1c. Wat is de gevoeligheid voor relevante antibiotica van de verwekkers die het meest frequent geïsoleerd worden uit bloed in Nederland? Om een optimaal empirisch antibioticaregime voor sepsis in Nederland te kunnen aanbevelen, moet de gevoeligheid voor relevante antibiotica van de verwekkers die het vaakst geïsoleerd worden bij bacteriëmieën bestudeerd worden. De resistentiepercentages voor isolaten uit bloed in 2006 (Tabel 7) werden afgeleid uit de database die isolaten bevat van patiënten gehospitaliseerd in algemene verpleegafdelingen zoals beschreven in NethMap 2007 (135). NethMap 2009 werd gebruikt voor de globale gevoeligheid voor relevante antibiotica van bacteriën geïsoleerd uit bloed, urine, luchtwegen, pus en wonden (samen genomen) in 2008 10 (Tabel 8) (46). In 2008 werd door de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) en de Vereniging voor Infectieziekten (VIZ) besloten om de Noord-Amerikaanse CLSI richtlijnen voor gevoeligheidsbepalingen te vervangen door de Europese richtlijnen (EUCAST). Deze richtlijnen verschillen wat betreft de interpretatie van laboratoriumresultaten waarvoor breekpuntcriteria zijn opgesteld. Er is aangetoond dat het resistentieniveau toeneemt bij het gebruik van de EUCAST richtlijnen aangezien er lagere breekpunten voor gevoeligheid worden gehanteerd. Dit feit zou de hogere resistentiepercentages voor amoxicilline-clavulaanzuur en cefalosporines deels kunnen verklaren. 20 Om het dragerschap en het resistentieniveau van S. aureus in de community te kunnen bepalen rapporteerde NethMap 2009 ook de resultaten van neuskweken van 2369 gezonde personen en van verpleeghuisbewoners van zes verschillende Nederlandse verpleeghuizen in 2007 en 2008 (46). NethMap 2009 en NethMap 2010 bevatten prevalentiedata van extended spectrum β-lactamase (ESBL)-producerende E. coli en K. pneumoniae (46a, 46b). In de Surveillance van Extramurale Resistentie in het Nederlandse (SERIN) uit 2009 werden urine E. coli isolaten resistent aan amoxicilline-clavulaanzuur onderzocht op de aanwezigheid van ESBL productie. Vijf stammen (1%) waren ESBL positief. Onder de E. coli isolaten verzameld in 2009 door ISIS-AR, het laboratoriuminformatiesysteem van Nederlandse klinische microbiologie 30 laboratoria, waren 40 (0.2%) isolaten resistent aan vier antibioticaklassen en bevestigd ESBL-positief. Alle isolaten waren gevoelig voor carbapenems. ESBL productie bij stammen van Intensive Care afdelingen werden gedetecteerd vanaf 2000 aan variërende percentages (0.5-5.9%) in één tot acht centra. Conclusies NethMap 2007 (enkel bloedisolaten) en 2009 (bloed, urine, luchtwegen, pus en wonden) (46, 135)

*

⌂. Bij gezonde S. aureus dragers waren slechts 0.3% van de S. aureus isolaten methicilline-resistent (MRSA) in Nederland. ⌂ In Nederland bleken 0.8% van de S. aureus isolaten van dragers in verpleeghuisbewoners MRSA te zijn . ⌂ Methicilline-resistentie tegen S. aureus geïsoleerd uit bloed van


gehospitaliseerde patiënten in 2007 was 1%. NethMap 2009 rapporteerde een MRSA percentage van 2% in ongeselecteerde verpleegafdelingen in ziekenhuizen. ⌂ Resistentiepercentages van S. aureus bloedisolaten tegen co-trimoxazole en clindamycine waren respectievelijk 2% en 3% (NethMap 2007). NethMap 2009 rapporteerde 7% clindamycine resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen. ⌂ Gentamicine resistentie tegen S. aureus geïsoleerd uit bloed was 1%. NethMap 2009 rapporteerde 0.4-1% gentamicine-resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen.

*

⌂ De proportie van S. pneumoniae bloedisolaten resistent tegen amoxicilline was 0.2% en de resistentie tegen penicilline van monsters geïsoleerd uit alle lichaamssites in ongeselecteerde verpleegafdelingen was 1%.

*

⌂ De resistentiegraad van β-haemolytische streptokokken geïsoleerd uit bloed tegen amoxicilline was 0%. ⌂ Resistentie van S. agalactiae bloedisolaten tegen erytromycine en clindamycine was respectievelijk 8 en 15%. Erytromycine en clindamycine resistentie bij S. pyogenes bloedisolaten waren respectievelijk 1 en 0% (data niet getoond).

*

⌂ Amoxicilline-resistentie bij Enterococcus spp in bloedisolaten was 18%. NethMap 2009 rapporteerde 2% E. faecalis resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 10% resistentie van E. faecalis isolaten, verzameld op de IC. ⌂ Resistentie bij Enterococcus spp geïsoleerd uit bloed tegen vancomycine was 1%. NethMap 2009 rapporteerde vancomycine-resistentie van E. faecalis isolaten in één IC in 2003 en in één IC in 2007.

*

⌂ De resistentiegraad van E. coli geïsoleerd uit bloed tegen co-amoxiclav was 6%. NethMap 2009 rapporteerde 7% resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen. Bij E. coli isolaten van IC patiënten steeg dit percentage tot 25%. ⌂ Tweede en derde generatie cefalosporine-resistentie van E. coli geïsoleerd uit bloed was 4% en 2%. NethMap 2009 rapporteerde 3% resistentie tegen derde generatie cefalosporines in ongeselecteerde verpleegafdelingen. In IC monsters werd 15% E. coli resistentie tegen tweede generatie cefalosporines en 1-2% resistentie tegen cefalosporines van de derde generatie gerapporteerd. ⌂ Ciprofloxacine resistentie bij E. coli geïsoleerd uit bloed was 9% en NethMap 2009 rapporteerde een resistentiepercentage van 10% in ongeselecteerde verpleegafdelingen. Bij IC isolaten werd 14% ciprofloxacine-resistentie gerapporteerd. In urologische afdelingen steeg de resistentie naar 19%.


⌂ Gentamicine-resistentie bij E. coli bloedisolaten was 3%. NethMap 2009 rapporteerde 4% resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en in IC monsters werd een resistentiepercentage van 5% vastgesteld. ⌂ Het percentage van multi-resistente E. coli stammen in ICs steeg naar 17% in 2007.

*

⌂ P. mirabilis resistentie bij bloedisolaten tegen amoxicilline-clavulaanzuur was 7%. NethMap 2009 rapporteerde 4% amoxicilline-clavulaanzuur-resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 14% amoxicilline- clavulaanzuur resistentie werd vastgesteld in ICs. ⌂ Tweede en derde generatie cefalosporine resistentie van P. mirabilis bloedisolaten was 0%. NethMap 2009 rapporteerde 3-8% resistentie tegen tweede generatie en <1% resistentie tegen derde generatie cefalosporines in ICs. ⌂ Ciprofloxacine resistentiepercentages bij P. mirabilis geïsoleerd uit bloed en alle lichaamssites waren respectievelijk 1% en 2%. NethMap 2009 rapporteerde 7% ciprofloxacine resistentie in ICs. ⌂ P. mirabilis isolaten uit bloed en uit alle lichaamssites toonden respectievelijk 3% en 4% resistentie tegen gentamicine.

*

⌂ K. pneumoniae resistentie in bloedisolaten aan amoxicilline en clavulaanzuur was 5%. NethMap 2009 toonde 3-6% resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 24% in IC monsters. ⌂ (Tweede en derde generatie) cefalosporine resistentie van K. pneumoniae geïsoleerd uit bloed was 6%. NethMap 2009 toonde 15% resistentie tegen tweede generatie cefalosporines en 5% resistentie tegen derde generatie cefalosporines in isolaten uit alle lichaamssites in ICs. ⌂ Ciprofloxacin-resistentie in K. pneumoniae was 2%. NethMap 2009 rapporteerde jaarlijks ciprofloxacin resistentie in 2-4 ICs, goed voor een resistentiegraad van 12%. 4% ciprofloxacin-resistentie werd geobserveerd in ongeselecteerde verpleegafdelingen. ⌂ Gentamicine-resistentie in K. pneumoniae en in monsters geïsoleerd uit alle lichaamssites was 3%. In IC monsters rapporteerde NethMap 2009 11% resistentie. ⌂ Het percentage van multi-resistente K. pneumoniae stammen was ongeveer 15%.

*

⌂ E.cloacae resistentie in bloedisolaten tegen piperacilline/tazobactam was 12%. NethMap 2009 rapporteerde 10% piperacilline/tazobactam resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 14% resistentie in IC-isolaten. ⌂ Er werd geen resistentie tegen imipenem gevonden in E.cloacae bloedisolaten. ⌂ E.cloacae resistentie in bloedisolaten en in monsters geïsoleerd uit alle lichaamssites tegen meropenem was 0%. In ongeselecteerde


verpleegafdelingen werd slechts 0.1% meropenem-resistentie gevonden. Meropenem-resistentie in ICs werd slechts eenmaal gevonden in 2003. ⌂ De resistentiepercentages van E.cloacae bloedisolaten tegen tobramycine, gentamicine en amikacine waren respectievelijk 1%, 2% en 0%. NethMap 2009 rapporteerde resistentie van respectievelijk 4%, 3% en 0.1% in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 10%, 6% en 0% in ICs. ⌂ De resistentie van E.cloacae bloedisolaten tegen ciprofloxacin was 6% en er werd 4% resistentie gerapporteerd in ongeselecteerde verpleegafdelingen. In IC isolaten werd 16% ciprofloxacin-resistentie gevonden. ⌂ E.cloacae resistentie tegen co-trimoxazol in bloedisolaten was 10%. NethMap 2009 rapporteerde 4.5% resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 10% in IC-isolaten.

*

⌂ Resistentie van P. aeruginosa aan ceftazidim in bloedisolaten was 3%. NethMap 2009 rapporteerde 0-5% resistentie in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 9% ceftazidim resistentie in ICs. ⌂ Resistentiepercentages van P. aeruginosa bloedisolaten tegen piperacilline en piperacilline/tazobactam waren 1% en 2%. NethMap 2009 rapporteerde piperacilline-resistentie van 3% in ongeselecteerde verpleegafdelingen en van 17% in IC isolaten. ⌂ Tobramycine, gentamicine en amikacine resistentiepercentages in P. aeruginosa geïsoleerd uit bloed waren respectievelijk 2%, 0% en 2%. NethMap 2009 toonde respectievelijk 1%, 2-4% en 1% in ongeselecteerde verpleegafdelingen. In IC isolaten werd 1-9%, 2-8% en <4% gerapporteerd. ⌂ Ciprofloxacin-resistentie van P. aeruginosa in bloedisolaten was 8%. NethMap 2009 rapporteerde een resistentiepercentage van 6% in ongeselecteerde verpleegafdelingen en van 20% in IC isolaten. ⌂ Resistentiepercentages van P. aeruginosa geïsoleerd uit bloed tegen imipenem en meropenem waren respectievelijk 8% en 3%. Minder dan 2% resistentie tegen meropenem werd gerapporteerd in monsters geïsoleerd uit alle lichaamssites in ongeselecteerde verpleegafdelingen en 4.5% in IC isolaten.

*

⌂ NethMap 2009 rapporteerde geen penicilline-resistentie in N. meningitidis maar 2-4% van alle CSF isolaten waren matig gevoelig voor penicilline. Acht percent van de bloedisolaten waren matig gevoelig voor penicilline in 2008. ⌂ Alle stammen (CSF en bloed) waren gevoelig voor ceftriaxon in 2008.

*

⌂ESBL producerende E. coli stammen in de community werden gevonden in 1% in 2009 terwijl ESBL producerende E. coli stammen in ICs werden gevonden vanaf 2000 in percentages variërend van 0.5-5.9% (NethMap 2010)


Hoofdstuk 3 Combinatietherapie versus monotherapie Uitgangsvraag 2. Is er bewijs dat combinatietherapie superieur is aan monotherapie in volwassen patiënten met sepsis? Gram-negatieve infecties/bacteriëmie – P. aeruginosa Het voordeel van combinatietherapie over monotherapie in niet-neutropenische en neutropenische patiënten met sepsis, in het bijzonder in patiënten met infecties door P. aeruginosa, is nog steeds een controversieel onderwerp. Combinatietherapie kan meerdere 10 voordelen hebben. Ten eerste wordt een breder antibiotisch spectrum bekomen. Ten tweede is grotere effectiviteit (synergisme) aangetoond in meerdere in vitro studies en verschillende diermodellen met Pseudomonas isolaten. Verschillende combinaties van beta-lactam antibiotica, fluoroquinolonen en aminoglycosiden waren synergistisch (136-149). Ten derde, in vitro studies en diermodellen van Pseudomonas infecties hebben laten zien dat combinatietherapie het ontstaan van resistente bacteriële stammen onderdrukt (137, 140, 145, 150-153). Potentiële nadelen van combinatietherapie zijn de hogere kosten, verhoogde geneesmiddeltoxiciteit en mogelijk inductie van resistentie door het breder spectrum en een antagonisme van specifieke combinaties (154). 20 Vele RCTs in niet-neutropenische patiënten met sepsis hebben antibacteriële middelen vergeleken met combinaties met aminoglycosiden. In de meeste studies werden geen significante verschillen in effictiviteit gevonden (27, 28, 31, 155-170). Deze resultaten zijn echter moeilijk te interpreteren omdat het heterogene patiëntenpopulaties en antibioticaregimes betreft, vaak met verschillende antibiotica in de monotherapie en combinatietherapie armen. Bovendien zijn vele studies verouderd, hebben een lage power en hebben antibiotica onderzocht die vandaag niet langer geschikt zouden bevonden worden. In tegenstelling tot in vitro- en diermodel studies, heeft geen enkele van deze trials uitsluitend patiënten met Pseudomonas infecties geincludeerd. In een recente grote systematische review van RCTs met β-lactam monotherapie versus β-lactam-aminoglysoside combinatietherapie voor niet-30 neutropenische sepsis, werden studies verdeeld in een groep die hetzelfde β-lactam en een groep die verschillende beta-lactam antibiotica (een beta-lactam met een breder spectrum in de mono-therapie arm) vergeleken (171). Meerdere subpopulaties werden gedefinieerd, inclusief patiënten met Gram-negative infecties/bacteriëmie en Pseudomonas infecties. Data over alle-oorzaken mortaliteit in patiënten met Pseudomonas infecties komen uit slechts 3 onderzoeken. In studies die hetzelfde beta-lactam vergeleken werden geen significante verschillen gevonden in alle-oorzaken mortaliteit, klinisch falen of bacteriologische genezing. Echter, in de subgroep van patiënten met sepsis werd significant minder vaak klinisch falen geobserveerd in de groep die combinatietherapie kreeg, maar dit werd niet bevestigd in de 40 subgroep met Pseudomonas infecties. In studies die verschillende beta-lactams vergeleken


werd een niet-significante trend in lagere alle oorzaken mortaliteit in de monotherapie groep gevonden, die statistische significantie bereikte in de subgroep met sepsis. Wat klinisch falen en bacteriologische genezing betreft, significant betere outcomes werden gezien in patiënten met monotherapie, maar dit werd niet bevestigd in de subgroep met Gram-negatieve- of Pseudomonas infecties. Er werden geen significante verschillen in superinfecties en kolonisatie met resistente bacteriën gevonden. Er werd een niet-significante trend naar meer bijwerkingen met de combinatietherapie gevonden, die statistische significantie bereikte waar het nefrotoxiciteit betrof. De auteurs van deze systematische review concludeerden dat de toevoeging van an aminoglycoside aan hetzelfde beta-lactam de klinische werkzaamheid niet verbetert. De auteurs stellen dat het gebruik van een smaller spectrum beta-lactam plus 10 aminoglycoside in plaats van een enkel breed-spectrum beta-lactam resulteert in vaker klinisch falen en zou geassocieerd kunnen zijn met hogere mortaliteit. Meerdere bedenkingen kunnen hierbij gemaakt worden. Ten eerste moeten de resultaten met enige voorzichtigheid geinterpreteerd worden, omdat de meeste studies niet geblindeerd waren. Ten tweede, in de meeste studies van de meta-analyse behoorden patiënten met sepsis slechts tot een subpopulatie. Inderdaad, slechts 39% van de geincludeerde trials betroffen patiënten met sepsis en/of verdenking van Gram-negatieve infecties. Andere trials includeerden patiënten met pneumonie, intra-abdominale infecties en urineweginfecties waarin de proportie van patiënten met sepsis onduidelijk is. Ten derde, data over alle oorzaken mortaliteit ontbraken in een derde van de geincludeerde studies. Tenslotte was het aantal patiënten in relevante 20 subpopulaties eerder klein. Een andere meta-analyse over het effect van antibacteriële combinatietherapie versus monotherapie op de mortaliteit in patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie toonde geen gunstig effect op de mortaliteit met combinatietherapie (172). Een subgroepanalyse van bacteriëmie door P. aeruginosa toonde een significant verschil in het voordeel van combinatietherapie. Deze meta-analyse bevatte slechts twee RCTs, de overige studies waren prospectieve en retrospectieve cohortstudies. Er was een belangrijke heterogeneiteit in patiëntenpopulaties, includief comorbiditeit en therapeutische regimes. Zowel niet-neutropenische als neutropenische patiënten waren geincludeerd. Drie van vijf studies over P. aeruginosa bacteriemie waren retrospectief en dateerden van voor 1990. Vier van vijf studies 30 betroffen aminoglycoside monotherapie, dat vandaag niet meer als adequaat beschouwd wordt. Andere (retrospectieve) observationele studies die monotherapie vergeleken met combinatietherapie in patiënten met Pseudomonas bacteriëmie en die niet opgenomen werden in de meta-analyse toonden conflicterende resultaten (173-176). In twee studies was initiële combinatietherapie geassocieerd met een betere overleving, maar de overleving in patiënten met gerichte monotherapie vergeleken met gerichte combinatietherapie was gelijk (173, 174). In twee studies werden geen verschillen in mortaliteit gevonden tussen patiënten met Pseudomonas bacteriëmie behandeld met combinatietherapie versus met monotherapie (175, 176). Een recente multicenter retrospectieve observationele studie over VAP veroorzaakt door P. aeruginosa beschreef een betere outcome voor patiënten die behandeld waren met initiële 40 combinatietherapie. Echter, er werden geen verschillen in mortaliteit en relaps geobserveerd wanneer effectieve monotherapie werd vergeleken met effectieve combinatietherapie, wat


suggereert dat switchen naar monotherapie veilig en efficient is, van zodra de gevoeligheid bekend is. Er zijn geen subanalyses verricht in patiënten met sepsis en VAP (177). In patiënten met neutropenie en koorts hebben vele RCTs monotherapie met combinatietherapie vergeleken. Echter, in deze trials had slechts een subpopulatie van patiënten gedocumenteerde infecties en/of bacteriëmie (64, 162, 178-191). Bovendien hebben deze studies ook dezelfde beperkingen als eerder werd vermeld. Een grote meta-analyse van monotherapie versus combinatietherapiestudies in neutropenische patiënten met koorts, toont subgroepanalyses in patiënten met gedocumenteeerde Gram-negatieve infecties, Pseudomonas infecties en bacteriëmie (192). Een groep studies die 10 hetzelfde β-lactam en een groep die verschillende beta-lactams in beide armen vergeleek werd onderscheiden. De auteurs vonden geen significant verschil in alle oorzaken mortaliteit in beide groepen. Dit werd bevestigd in alle subgroepanalyses, inclusief bacteriëmie en Pseudomonas infecties. Het aantal patiënten met Pseudomonas infecties was echter klein. In de groep die dezelfde beta-lactams vergeleek, werd geen statistisch verschil in klinisch falen geobserveerd. Subgroepanalyses toonden ook geen verschillen in klinisch falen, behalve voor de patiënten met ernstige neutropenie (<100/mm3) bij wie een voordeel van combinatietherapie werd gevonden. Echter in deze vergelijking werden slechts twee trials opgenomen. In de groep die verschillende beta-lactams vergeleek werd een significant voordeel van monotherapie gezien. Subgroepanalyses in patiënten met gedocumenteerde infecties en met haematologische 20 maligniteiten bevestigden deze bevindingen, hoewel slechts kleine aantallen patiënten waren geincludeerd, wat leidde tot brede confidentieintervallen. Er werden geen data gepresenteerd over bacteriologische genezing in beide groepen. Er waren geen statistisch significante verschillen in superinfecties. Bijwerkingen, inclusief nefrotoxiciteit, werden frequenter geobserveerd met combinatietherapie. De auteurs van deze meta-analyse concludeerden dat monotherapie kan beschouwd worden als de “standard of care” voor de empirische behandeling van neutropenische patiënten met koorts. De toevoeging van een aminoglycoside verbeterde de overleving niet en was geassocieerd met significante morbiditeit, voornamelijk door aminoglycoside-geassocieerde nefrotoxiciteit. De vraag stelt zich of de resultaten van deze meta-analyse geextrapoleerd kunnen worden naar neutropenische patiënten met sepsis. Het 30 gemiddelde percentage van gedocumenteerde infecties was 57%, bacteriëmie was aanwezig in 24% en subgroepanalyse in deze patiënten toonde vergelijkbare resultaten. Het aantal patiënten met Pseudomonas infecties dat opgenomen was in de vergelijking van alle-oorzaken mortaliteit was klein. Een andere meta-analyse van RCTs over monotherapie versus combinatietherapie in patiënten met neutropenie en koorts die klinisch falen als outcome analyseerde rapporteerde een niet-significante trend in het voordeel van monotherapie, inclusief in de subgroep met bacteriëmie (193). Geen van de geincludeerde trials was geblindeerd. De odds ratios van individuele studies varieerde sterk en confidentieintervallen waren breed. Overeenkomstig de resultaten over het ontstaan van resistentie in de studie van Paul et al. 40 (171), toonde een recente meta-analyse van RCTs die β-lactam monotherapie met aminoglycoside/β-lactam combinatietherapie vergeleek geen verschil in het ontstaan van resistentie, inclusief in de subgroep van patiënten met Pseudomonas infecties (194).


Gram positieve infecties/bacteriëmie - neutropenie Er is een voortdurende controverse of het initiële empirische regime glycopeptiden zou moeten bevatten in volwassen patiënten met sepsis en neutropenie. In de laatste tien jaar hebben Gram-positieve bacteriën Gram-negatieven als de meest voorkomende pathogenen verdrongen in neutropenische haematologische patiënten met koorts (62-66). Dit is meest waarschijnlijk te wijten aan het wijdverspreid gebruik van intravasculaire kunstmaterialen, antibacteriële profylaxe met fluoroquinolonen en ernstige mucosabeschadiging veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie (195, 196). Raad et al. hebben aangetoond dat in patiënten met maligniteiten, intravasculaire devices in 56% de oorzaak zijn van bacteriëmieën (197). 10 Wereldwijd is er een stijging van de resistentie van Gram-positieve pathogenen tegen de beschikbare β-lactam antibiotica gesignaleerd. In tegenstelling tot de lage incidentie van MRSA in Nederland zijn de gerapporteerde percentages van MRSA veel hoger in de VS en buiten Noord Europa, respectievelijk ongeveer 30 en 25% (198, 199). In verband met het opduiken van vancomycine-intermediaire en heteroresistentie in S. aureus, wordt vancomycine niet routinematig aanbevolen in de empirische antibacteriële therapie van patiënten met neutropenie en koorts en is het gebruik ervan voorbehouden voor specifieke indicaties in de VS (4). De richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) raden het gebruik van vancomycine aan in patiënten met 20 neutropenie en koorts met de volgende klinische kenmerken (1) klinische verdenking op een ernstige catheter-gerelateerde infectie, (2) bekende kolonisatie met penicilline- en cefalosporine-resistente pneumokokken of methicilline-resistente S. aureus (MRSA), (3) positieve hemoculturen met Gram-positieve bacteriën voor identificatie en gevoeligheid bekend zijn en (4) hypotensie of andere symptomen van cardiovasculair lijden. (4). Een andere richtlijn ontwikkeld door experts uit landen van de Asia-Pacific region formuleren vergelijkbare aanbevelingen (200). Een Japanse richtlijn door Tamura et al. raden het gebruik van vancomycine enkel aan in geval van gedocumenteerde MRSA kolonisatie (201). De Duitse richtlijnen over dit onderwerp stellen dat er geen enkele plaats is voor empirische vancomycine therapie (202). Een recente meta-analyse van RCTs over de waarde van het toevoegen van 30 therapie gericht tegen Gram-positieve bacteriën aan de empirische therapie in neutropenische patiënten met koorts concludeerde dat deze strategie niet leidt tot een betere outcome (196). De subgroep van patiënten met Gram-positieve infecties had een vergelijkbare outcome, hoewel het aantal patiënten beperkt was. Een recente meta-analyse van RCTs over de rol van glycopeptiden als onderdeel van het empirische regime in patiënten met neutropenie en koorts, toonde dat de toevoeging van een glycopeptide aan een empirische behandeling geassocieerd was met significant minder nood aan wijzigingen in de drie subgroepen van patiënten met ernstige neutropenie, bacteriëmie en gedocumenteerde infecties (195). Echter, alle oorzaken mortaliteit was vergelijkbaar, maar er 40 werden significant meer bijwerkingen, inclusief nefrotoxiciteit, geobserveerd in de glycopeptide groep. Meerdere commentaren werden geuit over de methodologische kwaliteit van de RCTs. Alle studies zijn verricht voor 1994 en er warden verouderde


behandelingsregimes gebruikt. Bovendien waren de meeste studies niet geblindeerd, en dit zou de behandelingsaanpassingen beinvloed kunnen hebben. Slechts in zes studies waren de behandelingsschema’s – met de uitzondering van de toevoeging van een glycopeptide, vergelijkbaar in beide armen. De auteurs van deze meta-analyse concludeerden dat er geen plaats is voor het routinematig gebruik van glycopeptiden als empirische therapie in patiënten met neutropenie en koorts. Conclusies

Niveau 1

Er is geen bewijs uit klinische studies in niet-neutropenische patiënten met sepsis dat combinatietherapie superieur is in vergelijking met monotherapie of vice versa, als het antibacteriële spectrum van monotherapie voldoende breed is, met betrekking tot mortaliteit, klinisch falen, bacteriologische genezing en het ontstaan van resistentie. A1 Paul; Bliziotis(192, 194)

B Dupont; Jaspers; Sexton; Sandberg; McCormick; Kempf; Solberg; Rubinstein; Mouton; Larsen; Hoepelman; Limson; Sage; Cone; Extermann; Finer; Huizinga; Cometta (27, 28, 31, 150 , 155-160, 162, 163, 165-170)

Niveau 1 Er is geen bewijs over superieure werkzaamheid van combinatietherapie in vergelijking met monotherapie in patiënten met neutropenie en sepsis. A1 Paul; Furno(192, 193)

Niveau 1

Er is geen bewijs dat combinatietherapie superieur is in vergelijking met monotherapie in niet-neutropenische zowel als neutropenische patiënten met Pseudomonas bacteriëmie, op voorwaarde dat het antibacteriële spectrum voldoende breed is om Pseudomonas infecties te behandelen. A1 Paul; Paul(171, 192)

B Safdar; Micek; Chamot(172-174)

Niveau 1 Combinatietherapie met aminoglycosiden is geassocieerd met meer bijwerkingen, in het bijzonder met nefrotoxiciteit. A1 Paul; Paul(171, 192)

Niveau 1

In patiënten met neutropenie en koorts, inclusief de subgroep met gedocumenteerde infecties, beinvloedt de empirische toevoeging van glycopeptiden tegen Gram-positieve pathogenen de klinische uitkomst niet. A1 Paul; Vardakaz(195, 196)

Andere overwegingen 10 Of combinatietherapie superieur is boven monotherapie in patiënten met ernstige infecties inclusief sepsis is een voortdurende controverse. Ondanks het gebrek aan bewijs, bevelen verschillende richtlijnen combinatietherapie aan, in het bijzonder voor patiënten met Pseudomonas infecties (203, 204). Los van het gebrek aan bewijs in klinische studies met betrekking tot de superieure werkzaamheid en preventie van het ontstaan van resistentie, inclusief in de subgroep van patiënten met Pseudomonas infecties, is er een laatste argument


dat pleit voor combinatietherapie. Combinatietherapie zou het risico op ineffectieve empirische therapie door resistente pathogenen verminderen. Het zijn echter lokale data over de etiologie en resistentiepatronen van de meest voorkomende pathogenen die de keuze van empirische antibiotische therapie zouden moeten bepalen. Dus is het belangrijk om zich te realiseren dat empirische antibacteriële therapie in patiënten met sepsis en gerichte antibacteriële therapie bij bewezen Pseudomonas sepsis twee verschillende entiteiten zijn. Wat de empirische therapie in patiënten met sepsis betreft, er is geen klinisch bewijs dat monotherapie, op voorwaarde dat het antibacteriële spectrum voldoende breed is, inferieur zou zijn ten opzichte van combinatietherapie in patiënten met sepsis met of zonder neutropenie. 10 Daarenboven is combinatietherapie geassocieerd met verhoogde nefrotoxiciteit. Het beoordelen van aminoglycoside toxiciteit is moeilijk omdat alle gepubliceerde studies combinatietherapie met monotherapie vergeleken voor de volledige duur van de behandeling. Bovendien gebruikten de meeste studies meermaaldaagse doseringsschema’s (twee of driemaal daags). In de huidige klinische praktijk worden aminoglycosiden vaak kortdurend toegevoegd in de empirische therapie; enkel voor de eerste paar dagen en in een eenmaaldaags schema (41). Een recente studie over de veiligheid van initieel laaggedoseerd gentamicine in patiënten met S. aureus bacteriëmie en natieve klependocarditis toonde dat het toevoegen van een lage dosis gentamicine voor de eerste vier dagen van de behandeling geassocieerd was met meer renale bijwerkingen (205). De resultaten van deze studie impliceren dat kortdurende aminoglycoside 20 therapie ook geassocieerd is met verhoogde nefrotoxiciteit. Buijk et al. lieten zien dat nierfunctievermindering optrad in 14% van alle IC patiënten die behandeld werden met een eenmaaldaags behandelschema van 7 mg/kg gentamicine (41). In patiënten die slechts één dosis gentamicine kregen trad vermindering van de nierfunctie op in 11%. In alle overlevende patiënten (72%) herstelde de nierfunctie volledig. Deze prospectieve observationele studie toonde aan dat nierfunctieverlies kan voorkomen na een enkele dosis van gentamicine in IC patiënten, maar dat dit verlies omkeerbaar is. Na toediening van meer dan twee doseringen is therapeutische drug monitoring vereist om accumulatie en langdurige expositie te vermijden – verlengde exposie leidt tot renale en otovestibulaire toxiciteit (zie Hoofdstuk 6). 30 Samenvattend kan men stellen, gegeven het ontbreken van bewijs uit klinische studies over superieure werkzaamheid en of de preventie van het ontstaan van resistentie, en gepaard gaande met een bewezen stijging in renale toxiciteit, dat combinatietherapie met aminoglycosiden niet de voorkeur geniet in de empirische therapie voor patiënten met sepsis met of zonder neutropenie. Langs de andere kant laat de toevoeging van een aminoglycoside aan een relatief smal spectrum (mono) antibacteriëel regime beperking van het gebruik van breedspectrum monotherapie zoals carbapenems toe en voorkomt het ontstaan van resistentie tegen deze waardevolle antibiotica. De impact van slechts een of twee doses aminoglycosiden op de renale functie is niet uitgebreid bestudeerd. Om deze reden kon de commissie geen algemene aanbeveling over het gebruik van combinatietherapie in volwassen patiënten met sepsis doen. 40 De beslissing moet gebaseerd zijn op lokale etiologie en resistentiedata. Dit is nu bijzonder relevant in het licht van de verhoogde frequentie van ESBL producerende microorganismen. Indien de lokale epidemiologie en resistentiedata het gebruik van aminoglycosiden om het


spectrum van de empirische antibacteriële therapie te verbreden verantwoorden, moet de toevoeging van een aminoglycoside aan een beta-lactam met een smaller spectrum overwogen worden. In andere gevallen is het gebruik van een (mono) beta-lactam antibioticum zonder aminoglycoside te verkiezen. Wat de keuze tussen monotherapie versus combinatietherapie in patiënten met bewezen Pseudomonas sepsis betreft, heeft de commissie geconcludeerd dat, hoewel in vitro data en proefdierstudies over Pseudomonas infecties duidelijk aangetoond hebben dat combinatietherapie geassocieerd is met synergisme en de preventie van het ontstaan van resistentie, er onvoldoende bewijs uit klinische studies is dat combinatietherapie geassocieerd is 10 met verhoogde werkzaamheid. Omdat de incidentie van MRSA laag is in Nederland en de uitkomst voor patiënten met koorts en neutropenie niet verbetert door vroege toevoeging van glycopeptiden aan het empirische antibacteriële regime (196), is de voorbereidingscommissie overeengekomen dat het empirisch gebruik van glycopeptiden niet geindiceerd is voor sepsis in deze patiënten. Echter, glycopeptiden moeten deel uitmaken van een initiële empirische therapie voor patiënten met ernstige sepsis die bekend gekoloniseerd zijn met MRSA of van haematologische patiënten die recent behandeld zijn met penicilline en cefalosporine therapie of profylaxe, omdat deze patiënten een risico lopen op bacteremie met penicilline resistente viridans streptococcen. 20 Aanbevelingen

1. Gegeven het gebrek aan bewijs voor superioriteit van de toevoeging van een aminoglycoside aan een beta-lactam is deze combinatie over het algemeen niet aanbevolen voor empirische therapie in patiënten met sepsis.

2. De toevoeging van een aminoglycoside aan een beta-lactam is aanbevolen in

specifieke situaties waarbij, op basis van locale resistentiedata en epidemiologie (bv. risicofactoren voor ESBL), een breedspectrum empirische therapie tegen Gram-negatieve pathogenen vereist is.

3. In geval van bewezen Pseudomonas bacteriëmie is combinatietherapie niet aanbevolen 4. Glycopeptiden moeten geen deel uitmaken van de empirische antibacteriële

behandeling in patiënten met sepsis en neutropenie.

5. De toevoeging van glycopeptiden is aanbevolen in patiënten met ernstige sepsis en neutropenie wanneer specifieke risicofactoren voor penicilline- resistente streptokokken, zoals penicilline profylaxe, aanwezig zijn.


Hoofdstuk 4 Optimale keuze van antibacteriële middelen in de behandeling van sepsis Uitgangsvraag 3a. Wat zijn de belangrijkste overwegingen bij de keuze van een optimale empirische antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis en onduidelijk infectiefocus in Nederland?

Met uitzondering van studies die monotherapie met combinatietherapie vergelijken, zijn er geen trials van goede kwaliteit die verschillende antibacteriële middelen (monotherapie) hebben vergeleken in volwassen patiënten met sepsis zonder duidelijk infectiefocus bij 10 presentatie. Vele observationele studies laten een associatie zien tussen inadequate (dit betekent in vitro ineffectieve) antibacteriële therapie en mortaliteit in patiënten met bacteriëmie en/of sepsis (24, 51, 173 217, 206-215), waarbij het belang van een effectieve initiële keuze blijkt. Echter, recente observationele studies suggeren dat de impact van effectieve empirische antibiotische therapie gericht tegen P. aeruginosa en E. coli/K. pneumoniae bacteriëmie op in-ziekenhuis mortaliteit en opnameduur minder groot was dan in het verleden is gesuggereerd (216, 217). Enerzijds moet de therapie voldoende breed zijn om voldoende effectief te zijn tegen de meest waarschijnlijke verwekkers. Anderzijds zijn breed-spectrum antibiotica duurder en is 20 veelvuldig antibioticagebruik geassocieerd met het ontstaan van resistentie, met nadelige gevolgen voor toekomstige behandelingsopties. De breedte van het spectrum moet gebaseerd zijn op kennis van de meest voorkomende lokale verwekkers van sepsis en hun gevoeligheid. Bovendien moet rekening gehouden worden met de lokale incidentie van Pseudomonas spp, extended spectrum beta-lactamase (ESBL) producerende Gram-negatieve bacteriën, MRSA en vancomycine resistente Enterococcus spp. Er zijn veertien observationele studies gepubliceerd over de risicofactoren voor bacteriëmie veroorzaakt door ESBL-producerende micro-organismen (207, 218-230). De meest frequente risicofactoren voor ESBL-producerende micro-organismen in deze studies 30 waren nosocomiale acquisitie (207, 219, 220, 222, 224), voorafgaand antibioticagebruik (207, 218, 221-223, 225, 226, 228-231) (in het bijzonder beta-lactam antibiotica en vooral cefalosporines) en de aanwezigheid van een urinecatheter (207, 219, 221, 228). Bovendien beschrijven achttien studies als risicofactoren het doormaken van andere infecties met ESBL-producerende micro-organismen (meestal urineweginfecties en luchtweginfecties). Voorafgaand gebruik van antibacteriële therapie (in het bijzonder cefalosporines en quinolonen) was de meest voorkomende risicofactor (89, 231-247). Helaas varieerde de definitie van voorafgaand gebruik in deze studies van geen definitie (n = 11) tot 30 (n = 9) , 60 (n = 2) en 90 dagen (n = 5) voor presentatie. Geen van deze studies was uitgevoerd in Nederland en de prevalentie van ESBL-producerende micro-organismen (1.4-53%) was over 40 het algemeen veel hoger dan in ons land. Om deze reden zijn de resultaten misschien niet


volledig toepasbaar op de Nederlandse situatie. Verrassend is dat slechts één retrospectieve studie voorafgaande isolatie van een ESBL-producerende organisme als een risicofactor voor de acquisitie van bacteriëmie met ESBL-producerende microorganismen identificeerde (223). Een recente retrospectieve studie analyseerde risicofactoren voor de acquisitie van P. aeruginosa bacteriëmie in patiënten met community-acquired Gram-negatieve bacteriëmie (248). Ernstige immuundeficiëntie (neutropenie, orgaan- of beenmergtransplantatie, recente chemotherapie, recente hooggedoseerde corticosteroidtherapie, azathioprine of cyclosporine gebruik), leeftijd > 90 jaar, antibacteriële therapie binnen de 30 dagen voor presentatie en de aanwezigheid van een centraalveneuze catheter of een urinaire catheter waren geassocieerd met 10 een verhoogd risico op bacteriëmie met P. aeruginosa. In deze Israelische studie was de prevalentie van P. aeruginosa bacteriëmie (6.8%) opnieuw hoger dan de prevalentie in Nederland. “Streamlining” of “De-escalation” Empirische breedspectrum antibioticatherapie is verantwoord in patiënten met sepsis, maar de-escalation zou systematisch en wel zo snel mogelijk toegepast moeten worden om resistentie en onnodige kosten te vermijden. Een “de-escalation”strategie bestaat uit het toedienen van breed-spectrum empirische antibiotische therapie in combinatie met vroege her-evaluatie en vervolgens versmallen of stoppen van de therapie op basis van de klinische respons en de 20 resultaten van kweken en antibacteriële gevoeligheidsbepalingen. De term is ontstaan in de intensive care setting (249). In een andere klinische setting, op algemene ziekenhuisafdelingen wordt deze strategie van oudsher “streamlining” genoemd. De beslissing om een antibiotische therapie gericht te continueren of te stoppen moet op dag twee of drie genomen worden, op het moment dat de microbiologische data beschikbaar zijn en de klinische conditie van de patiënt verbeterd is. Er is echter nog steeds geen consensus over de criteria voor wijzigen of stoppen van een antibiotische therapie. Het is bijvoorbeeld niet helder wanneer een in het laboratorium geisoleerd microorganisme een kolonisant of een pathogeen is; wanneer een antibiotische 30 therapie gestopt kan worden enkel op basis van een negatieve test. De resultaten van microbiologische kweken zijn afhankelijk van meerdere factoren zoals voorafgaande antibiotische therapie, kweektechnieken en specifieke eigenschappen van het betreffend pathogeen (249, 250). Om deze reden zou de beslissing om een therapie te stoppen gebaseerd moeten zijn op de combinatie van het ontbreken van klinisch bewijs van infectie gecombineerd met negatieve kweekresultaten. Er zijn geen prospectieve studies verricht naar de veiligheid en werkzaamheid van “de-escalation” in patiënten met sepsis. Meerdere prospectieve studies die de outcome van “de-escalation” in patiënten met VAP bestudeerden hebben aangetoond dat “de-escalation” veilig en effectief is (251-254). 40 Klinische ernst Een ander belangrijk probleem in de behandeling van sepsis is of de ernst van sepsis de antibioticakeuze moet bepalen. Er zijn geen RCTs verricht om deze vraag te beantwoorden.


Een recente observationele multicenterstudie in Israel heeft de ernst van de infectie bij opname als een voorspellende factor van ESBL bacteriëmie geïdentificeerd (231). Het moge duidelijk zijn dat in patiënten met septische shock onwerkzame antibiotische therapie onaanvaardbaar is (51, 208, 210, 211, 213, 255). Om deze reden zou het antibioticaregime in patiënten met septische shock actief moeten zijn tegen de verwachte verwekkers. Er is echter geen bewijs welk resistentieniveau voor een bepaald antibioticum aanvaardbaar is in de behandeling van patiënten met sepsis. De SWAB richtlijn Therapie van invasieve schimmelinfecties (256) vermeldt de indicaties voor empirische antifungale therapie in niet-neutropenische en neutropenische patiënten met sepsis. De relevante aanbevelingen zijn opgenomen in de huidige richtlijn. 10 Algemene Conclusies

Niveau 1

Niveau 2

· Niet-effectieve antibacteriële therapie in patiënten met bacteriëmie/sepsis is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. A2 Ortega; Garnacho-Monero; Harbarth; Valles; Ibrahim; Leibovici(51,

207, 210, 211, 213, 215) B Trecarichi; Micek; MacArthur; Kang; Harbarth; Kuikka; Maki(24, 173,

206, 208, 209, 212, 214)

· Niet-effectieve empirische antibacteriële therapie tegen P.aeruginosa en E. coli/K. pneumoniae was niet geassocieerd met hogere mortaliteit tijdens de opname in het ziekenhuis B Osih; Thom(216, 217)

Niveau 2

Niveau 2

Niveau 2

Niveau 3

·Voorafgaand antibioticagebruik is geassocieerd met een verhoogd risico op infectie met ESBL-producerende micro-organismen. A2 Ortega; Linares(207, 241)

B Yilmaz; Rodríguez-Baño; Mosqueda-Gómez; Rodríguez-Baño; Apisarnthanarak; Silva; Ena; Bellissimo-Rodriguez; Martinez; Skippen; Chayakulkeeree; Calbo; Tumbarello; Kanafani; Pena; Graffunder; Mendelson; Kang; Rodríguez-Baño; Colodner; Lin; Du; Kim; Ho; Menashe; Lautenbach(89, 218, 220-223, 225, 226, 228-230, 232-240, 242-247). ·Nosocomiale acquisitie is geassocieerd met een verhoogd risico op infectie met ESBL-producerende micro-organismen. A2 Ortega(207)

B Memon; Henshke-Bar-Meir; Chayakulkeeree; Kim(219, 222, 224, 235)

·De aanwezigheid van een urinecatheter is geassocieerd met een verhoogd risico op infectie met ESBL-producerende micro-organismen. A2 Ortega(207) B Rodríguez-Baño; Ena; Henshke-Bar-Meir; Chayakulkeeree; Kanafani; Mendelson; Kang(89, 219, 221, 228, 235, 237, 242) · Een studie toonde een verband tussen eerdere isolatie van een ESBL-producer en bacteriëmie met een ESBL-producerend micro-organisme. B Martinez(223)


Niveau 3 Ernstige immuundeficiëntie inclusief neutropenie is geassocieerd met een verhoogd risico op bacteriëmie door P. aeruginosa. B Schechner(248)

* Er zijn geen trials verricht die de veiligheid en werkzaamheid van de-escalation evalueren in patiënten met sepsis.

* Er zijn geen data die de stelling onderbouwen of verwerpen dat de keuze van antibacteriële middelen bepaald moet worden door de ernst van sepsis.

* De voorbereidingscommissie beaamde dat geen graad van bewijs kan toegekend worden aan deze conclusies Overige overwegingen Het optimale spectrum en activiteit van antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis en geen duidelijk initiëel infectiefocus moet gebaseerd zijn op de waarschijnlijke pathogenen, hun locale resistentiepatronen en de plaats van acquisitie. Bovendien lijkt bacteriële kolonisatie tenminste deels verantwoordelijk voor het optreden van infecties met dezelfde micro-organismen en moet daarom in overweging genomen worden. (257-261). 10 Tenslotte is het van belang om voorafgaand gebruik van antibiotische therapie na te gaan alvorens het optimale antibacteriële regime voor patiënten met sepsis te bepalen. Zoals vermeld wordt in de paragraaf over de definities (Hoofdstuk 1), is er onvoldoende bewijs voor een exacte tijdsperiode waarin rekening moet gehouden worden met voorafgaand gebruik van antibiotica als risicofactor voor infectie met resistente micro-organismen. Het lijkt aannemelijk om rekening te houden met een periode van drie tot zes maanden van voorafgaand antibioticagebruik voor presentatie. Aangezien er aanzienlijke verschillen in resistentiepatronen bestaan, zou elk centrum de beschikking moeten hebben over lokale surveillance resistentiedata en rekening te houden met 20 deze data voor de keuze van het optimale antibacteriële regime voor patiënten met sepsis. Het optimale regime voor patiënten met septische shock zou actief moeten zijn tegen alle waarschijnlijke pathogenen. Aangezien er geen bewijs uit beschikbare literatuur voorhanden is over een superieur antibioticum in de behandeling van volwassen patiënten met sepsis met of zonder neutropenie zonder duidelijk infectiefocus bij initiële presentatie, zijn de aanbevelingen van de voorbereidingscommissie gebaseerd op beschikbare Nederlandse epidemiologie- en resistentie data. In patiënten met community-acquired sepsis zonder neutropenie en zonder een duidelijk infectiefocus bij presentatie, beschouwt de commissie een tweede of derde generatie 30 cefalosporine als voldoende breed. Resistentiecijfers van E.coli tegen amoxicilline -clavulaanzuur in ongeselecteerde ziekenhuisafdelingen zijn gestegen tot 19% (262). Dit is een niveau waarop monotherapie niet meer adekwaat lijkt. Het toevoegen van een aminoglycoside


wordt steeds vaker eeen nuttige optie, in het bijzonder voor ernstig zieke patiënten. Deze strategie wordt behandeld in Hoofdstuk 2. Theoretisch gezien zouden eerstegeneratie cefalosporines een effectief alternatief zijn. Echter, omdat het eerstegeneratie cefalosporine cefazoline de standaard is voor chirurgische profylaxe in Nederland en resistentiecijfers in Gram-negatieve bacteriën wat hoger zijn dan voor tweede en derdegeneratie cefalosporines, wordt cefazoline niet als een geschikt alternatief gezien in patiënten met community-acquired sepsis. In patiënten met nosocomiale sepsis is er een hoger aandeel van resistente Gram-negatieve micro-organismen, zoals P. aeruginosa en Enterobacter spp. Om deze reden heeft de 10 voorbereidingscommissie in consensus besloten om een regime met verhoogde activiteit tegen deze Gram-negatieve micro-organismen voor te stellen. Zulk een regime kan bekomen worden met verschillende antibacteriële middelen. In patiënten met nosocomiale sepsis zonder neutropenie en met onduidelijk initiëel infectiefocus beschouwt de voorbereidingscommissie piperacilline/tazobactam, een tweede of derde generatie cefalosporine in combinatie met ofwel een aminoglycoside of een anti-pseudomonaal fluoroquinolone als geschikte regimes. Uiteindelijk moeten de lokale epidemiologie en resistentiedata de keuze van de antibacteriële therapie bepalen. Bijvoorbeeld, in (afdelingen van) ziekenhuizen met een hoge prevalentie van ESBL-20 producerende micro-organismen en in patiënten met risicofactoren voor infecties met ESBL-producerende micro-organismen, moet een carbapenem met anti-pseudomonale activiteit gekozen worden als empirisch antibacteriëel regime wanneer men sepsis met ESBL-producerende pathogenen vermoedt. Het niveau van prevalentie waarbij een verandering van empirische therapie noodzakelijk is, is niet bekend. Risicofactoren voor ESBL infectie moeten gebruikt worden om de empirische therapie voor patiënten met ernstige sepsis te individualiseren. Hoewel de resultaten van internationale studies over risicofactoren voor acquisitie van infecties met ESBL-producerende micro-organismen niet zomaar geextrapoleerd kunnen worden naar de nederlandse situatie wegens verschillen in prevalentie, heeft de voorbereidingscommissie in 30 consensus hetvolgende besloten. In patiënten met sepsis en voorafgaand gebruik van cefalosporines en quinolonen binnen de afgelopen 30 dagen voor presentatie, moet rekening gehouden worden met infecties door ESBL-producerende micro-organismen, omdat deze associatie uitgebreid wordt beschreven in de literatuur. In deze gevallen moet het empirische antibacteriële regime ook actief zijn tegen ESBL-producerende micro-organismen. Verwonderlijk is dat slechts een enkele studie de associatie tussen voorafgaande isolatie van ESBL-producerende micro-organismen en bacteriëmie met ESBL-producerende micro-organismen heeft beschreven. Echter, de voorbereidingscommissie was het eens dat het empirische antibacteriële spectrum voor sepsis ook actief moet zijn tegen ESBL-producerende micro-organismen in patiënten die gekoloniseerd zijn met ESBLs. 40 Voor patiënten met community-acquired of nosocomiale sepsis en neutropenie, is de voorbereidingscommissie het eens dat een breed-spectrum antibacteriële therapie gericht tegen


Gram-positieve en (resistente) Gram-negatieve micro-organismen inclusief tegen P. aeruginosa geselecteerd moet worden en dat er slechts een miniem risico op resistentie kan geaccepteerd worden. De resultaten van de recente retrospectieve studie door Schechner et al. bevestigen dat neutropenie een risicofactor is voor P. aeruginosa in patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie (248). De voorbereidingscommissie kon niet tot een consensus komen over de systematische toevoeging van aminoglycosiden aan piperacilline/tazobactam in patiënten met community-acquired en nosocomiale sepsis en neutropenie en meent dat deze beslissing gebaseerd moet zijn op lokale epidemiologie- en resistentie data. Piperacilline/tazobactam +/- aminoglycoside of een carbapenem met anti-pseudomonale activiteit worden beschouwd als adequate empirische antibacteriële regimes in deze patiënten. 10 Noodzaak voor empirische antifungale therapie De SWAB richtlijn over antifungale therapie stelt dat de indicaties om empirische antifungale therapie te starten in overweging kunnen genomen worden in geselecteerde gevallen met onverklaarde sepsis met een IC verblijf van meer dan zeven dagen en met een combinatie van de volgende risicofactoren: (1) significante kolonisatie met Candida en (2) klinische risicofactoren zoals abdominale chirurgie, lekkage van een anastomose, de aanwezigheid van een centraalveneuze catheter en het gebruik van breedspectrum antibiotica (256). De overwegingen van de commissie om een echinocandine voor empirische antifungale therapie te selecteren in matig tot ernstig zieke patiënten met sepsis zonder neutropenie kunnen ook 20 gevonden worden in de SWAB 2008 richtlijnen voor antifungale therapie (256). In geval van koorts en neutropenie, stelt de commissie van de antifungale richtlijn dat recente gerandomiseerde trials die pre-emptieve en empirische antifungale therapie vergeleken geen klinisch relevante verschillen in eindpunten, inclusief mortaliteit lieten zien. Daarom geniet het gebruik van pre-emptieve antifungale therapie (dit wil zeggen behandeling gebaseerd op de aanwezigheid van specifieke markers zoals serum galactomannan of specifieke radiologische beelden) en de verfijning van diagnostische strategieën de voorkeur boven het starten van empirische antifungale therapie in deze patiënten. Indien empirische antifungale therapie geindiceerd is in neutropenische patiënten zijn voriconazole, caspofungin, of lipide-geassocieerd amfotericine B aanbevolen (256). 30 Aanbevelingen

1. Op basis van de beschikbare Nederlandse data over etiologie en resistentie beveelt de voorbereidingscommissie voor community-acquired sepsis zonder neutropenie en zonder een duidelijk infectiefocus een tweede of derde generatie cefalosporine of amoxicilline -clavulaanzuur + een aminoglycoside aan.

2. In patiënten met nosocomiale sepsis zonder neutropenie en zonder duidelijk initiëel

infectiefocus, beveelt de voorbereidingscommissie piperacilline/tazobactam, een tweede of derde generatie cefalosporine (behalve ceftazidim) in combinatie met ofwel een aminoglycoside of een anti-pseudomonaal fluoroquinolone aan. De definitieve


therapiekeuze is afhankelijk van locale epidemiologie- en resistentie data. 3. In (afdelingen van) ziekenhuizen met een hoge prevalentie van ESBL-producerende

Enterobacteriaceae, is een carbapenem met anti-pseudomonale activiteit het middel van keuze voor empirische antibacteriële therapie, als een infectie veroorzaakt door ESBL-producerende bacteriën wordt vermoed. Omdat er geen kritisch prevalentieniveau is geidentificeerd, moeten risicofactoren voor ESBL infectie gebruikt worden om de empirische therapie op individuele-patient basis te kiezen

4. In patiënten met community-acquired en nosocomiale sepsis en voorafgaand gebruik

van cefalosporines of quinolonen binnen een periode van 30 dagen voor presentatie en/of kolonisatie met ESBL-producerende micro-organismen, moet het antibacteriële regime ook actief zijn tegen ESBL-producerende micro-organismen. Dit kan bereikt worden door de toevoeging van een aminoglycoside aan het bestaande regime of door het gebruik van een carbapenem

. 5. In patiënten met community-acquired- en nosocomiale sepsis en neutropenie,

beveelt de commissie piperacilline/tazobactam +/- an aminoglycoside* of een carbapenem met anti-pseudomonale activiteit (imipenem/meropenem) aan als empirisch antibacteriëel regime.

6. Glycopeptiden moeten geen deel uitmaken van de initiële empirische

antibioticabehandeling in volwassen patiënten met sepsis met of zonder neutropenie (zie Hoofdstuk 5).

7. Empirische antifungale therapie is niet routinewijs aanbevolen, maar een echinocandine

kan overwogen worden in geselecteerde gevallen met onverklaarde sepsis en een langdurig verblijf op de IC, significante Candida kolonisatie, en klinische risicofactoren zoals abdominale ingrepen, lekkage van een anastomose, de aanwezigheid van een centraalveneuze catheter en het voorafgaand gebruik van breed spectrum antibiotica.

8. Empirische antimicrobiële therapie voor vermoede sepsis moet gestopt worden op basis

van klinische verbetering samen met het ontbreken van een klinisch en microbiologisch bewijs van infectie

.

* De toevoeging van een aminoglycoside aan piperacilline/tazobactam is optioneel. De uiteindelijke keuze moet geleid worden door de locale epidemiologie en resistentie data.


Uitgangsvraag 3b. Wat is de optimale keuze van empirische antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis en een vermoedelijk infectiefocus in Nederland ? De optimale keuze van empirische antibacteriële middelen in volwassen patiënten met sepsis en een vermoedelijk infectiefocus moet gebaseerd worden zowel op de meest frequente pathogenen als op hun gevoeligheidspatronen. Vijf belangrijke infectiefoci worden onderscheiden. Relevante vergelijkende trials van antibacteriële regimes zullen in deze sectie besproken worden. Het is van belang om te weten dat de resultaten van Europese, Amerikaanse and multinationale trials die verschillende antibacteriële regimes vergelijken niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar de Nederlandse situatie, gezien er opmerkelijke verschillen 10 in resistentiepatronen bestaan. In het algemeen is antimicrobiële resistentie lager in Nederland en het aantal Nederlandse patiënten in multinationale trials beperkt. 1. Sepsis en pneumonie Voor de gradering van het bewijs voor een optimaal antibacteriëel regime in patiënten met ernstige CAP en sepsis verwijzen we naar de SWAB richtlijn CAP. Relevante trials over antibacteriële therapie voor patiënten met HAP zullen besproken worden in deze sectie. Drie niet-vergelijkende (263-265) en negen vergelijkende (265-274) trials hebben de werkzaamheid van carbapenems in de behandeling van patiënten met HAP gevalueerd. In de vergelijkende trials werden carbapenems met antipseudomonale activiteit vergeleken mete 20 piperacillin/tazobactam (3), cefalosporines +/- een aminoglycoside (3), quinolonen (2) en ertapenem (1). De meeste trials toonden een vergelijkbare klinische en microbiologische werkzaamheid en geen verschillen in het optreden van bijwerkingen. Een trial toonde klinische superioriteit van meropenem aan tegenover de combinatie van ceftazidim en amikacine (266). In tegenstelling tot deze data toonde Fink et al. betere klinische en bacteriologische succes percentages voor ciprofloxacin in vergelijking met imipenem; het grootste verschil zat in de eradicatie van Enterobacteriaceae (273). In de subgroep van patiënten met HAP veroorzaakt door P aeruginosa faalde de bacteriologische eradicatie vaak en ontwikkeling van resistentie werd gezien in beide groepen, 30 maar resistentie trad op in 53% van patiënten die behandeld werden met imipenem vs 33% met ciprofloxacin. Norrby et al. toonden een vergelijkbare klinische en bacteriologische werkzaamheid van ceftazidim en imipenem aan, behalve voor de subgroep van patiënten met Pseudomonas infecties (274). In deze groep was de bacteriologische respons hoger in patiënten die behandeld werden met ceftazidim. Dit kon deels verklaard worden door een lager resistentie cijfer (33 vs 55% voor respectievelijk ceftazidim en imipenem). Twee andere studies bevestigden dat behandeling met imipenem significant vaker geassocieerd was met de ontwikkeling van resistentie van P. aeruginosa -44% met imipenem vs 19% met cefepime in de studie van Zanetti et al. en 21% met imipenem vs 4% met piperacilline/tazobactam in de studie van Jaccard et al. (270, 272). 40 Een recente meta-analyse over de werkzaamheid van carbapenems in vergelijking met andere antibacteriële regimes toonde een lagere mortaliteit bij het gebruik van carbapenems, maar


vergelijkbare klinische en bacteriologische werkzaamheid en bijwerkingen. Bovendien kon de lagere mortaliteit niet geconfirmeerd worden door een subsetanalyse van RCTs van hogere methodologische kwaliteit. Meerdere sensitiviteitsanalyses werden uitgevoerd die carbapenems met andere klassen van antibiotica vergeleken (andere beta-lactams alleen of in combinatie met aminoglycosiden en fluoroquinolonen). Ook hier, in de subset van patiënten met HAP veroorzaakt door P. aeruginosa, waren carbapenems geassocieerd met een kleiner behandelingssucces en bacteriologische eradicatie, meest waarschijnlijk door de ontwikkeling van resistentie gedurende de behandeling (275). In alle trials waarin de ontwikkeling van resistentie was vergeleken, werd monotherapie gebruikt (270-272, 274). 10 Een meta-analyse van RCTs die fluoroquinolonen met andere antibacteriële regimes (imipenem, ceftazidim) in patiënten met HAP vergeleek, toonde geen verschil in mortaliteit en ook geen verschil in klinische en bacteriologische werkzaamheid (276). Echter het gebruik van imipenem was geassocieerd met toename van resistentie in vergelijking met quinolonen. Twee studies vergeleken de werkzaamheid van linezolid versus vancomycine in HAP veroorzaakt door gram-positieve micro-organismen en toonden vergelijkbare werkzaamheid (277, 278). In een retrospectieve analyse van de gepoolde resultaten van deze trials was linezolid significant geassocieerd met hogere klinische genezing en lagere mortaliteit in alle patiënten, alsook in de subgroep van patiënten met gram-positieve pneumonie en in patiënten met MRSA infecties (34% van de patiënten met gedocumenteerde infectie) (279). Een van de drie studies die 20 piperacilline/tazobactam met ceftazidim vergeleken, beide gecombineerd met een glycopeptide, toonde een lagere mortaliteit en betere uitkomst in patiënten behandeld met piperacilline/tazobactam in de combinatie (269). De tweede trial toonde betere bacteriologische eradicatiecijfers in patiënten onder piperacilline/tazobactam, wat niet resulteerde in een hogere klinische respons of lagere mortaliteit (280). De derde studie toonde geen verschil in klinische en microbiologische respons (281). De hierboven genoemde studies over HAP/VAP zijn heterogeen, en maken een conclusie over het optimale antibacteriële regime moeilijk. Om dit probleem op te lossen, evalueerde een recente meta-analyse de werkzaamheid van verschillende empirische antibacteriële regimes en 30 van monotherapie versus combinatietherapie in patiënten met VAP (282). Er werd geen verschil in mortaliteit gezien. Gepoolde data tonen significant minder therapiefalen met meropenem in vergelijking met de combinatie van ceftazidim en een aminoglycoside. De meta-analyse bevestigde de resultaten van de studie verricht door Kollef et al. en toonde minder therapiefalen in de subgroep van patiënten met gram positieve infecties in patiënten met linezolid vergeleken met vancomycine (279). Slechts één trial die ciprofloxacin met standaard antibioticaregimes vergeleek (42 patiënten kregen 18 verschillende antibacteriële middelen waaronder beta-lactams (23), quinolonen (12), aminoglycosiden (10) en vancomycine (10); 27 patiënten kregen combinatietherapie) vond een significant verschil in superinfecties ten voordele van ciprofloxacin, dat gestopt werd na 48 uur als kweekresultaten negatief bleven bij 40 patiënten met gecompliceerde SSSIs (283). Bovendien werd significant minder therapiefalen gezien in patiënten met een korte therapieduur van ciprofloxacin. De elf trials die monotherapie met combinatietherapie vergeleken in deze meta-analyse toonden geen significante verschillen


in mortaliteit, therapiefalen, superinfecties en bijwerkingen (159, 162, 266, 284-291). De proportie van Pseudomonas infecties was 14%, echter er was geen subgroep analyse verricht. Het verschijnen van multiresistente gram-negatieve bacteriën heeft geleid tot de reintroductie van colistine in de klinische praktijk. Drie vergelijkende (292-294) en dertien niet-vergelijkende (295-307) trials zijn gepubliceerd over de werkzaamheid van colistine in monotherapie of in combinatie met andere middelen met anti-pseudomonale activiteit of met rifampicine in patiënten met HAP veroorzaakt door multiresistente A. baumannii en P. aeruginosa. In twee vergelijkende trials werd imipenem vergeleken met colistine in patiënten met multiresistente A. baumannii en P. aeruginosa infecties (292, 293). Beide trials toonde 10 geen verschillen in mortaliteit, klinische genezing en nefrotoxiciteit. De derde studie vergeleek colistine met andere middelen met anti-pseudomonale activiteit in patiënten met multiresistente P. aeruginosainfecties (beta-lactam antibiotica of quinolonen) (294). Een significante associatie tussen het gebruik van colistine en klinische genezing was geobserveerd zonder verschillen in microbiologische respons, mortaliteit en nefrotoxiciteit. De niet-vergelijkende trials evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van colistine in patiënten met infecties met multiresistente A. baumannii en P. aeruginosa (295-307). In meeste studies was colistine gecombineerd met andere middelen met anti-pseudomonale activiteit in een deel van de patiënten (295, 297, 299-304). De klinische respons in deze studies varieerde tussen 47 en 74% en alle oorzaken-mortaliteit tussen 27 en 56%. Nefrotoxiciteit varieerde tussen 8 en 19% en in 20 vier studies had 50-67% pre-existente verminderde nierfunctie (295, 299-301). In een studie, hadden slechts twee patiënten geen pre-existente nierinsufficientie en een van twee patiënten ontwikkelde nierinsufficientie tijdens colistine behandeling (302). In drie studies waarbij colistine in monotherapie werd gegeven, werd een gunstige respons gezien in 58-77% en nefrotoxiciteit variëerde van 9 tot 30% (298, 306, 307). Twee trials die de werkzaamheid en veiligheid van colistine in combinatie met rifampicine bestudeerden in patiënten met multiresistente A. baumannii infecties toonde klinische genezing in 76 (296) en 100% (305). In één trial werd 10% nefrotoxiciteit gevonden, waarbij alle patiënten pre-existent nierfalen hadden (296). In de andere trial werd geen nefrotoxiciteit gezien (305). 30 2. Urosepsis Vele trials die antibacteriële regimes bestudeerden in patiënten met gecompliceerde urineweginfecties (UWI), zullen het focus vormen van deze sectie. Zes trials vergeleken de werkzaamheid van verschillende fluoroquinolonen in patiënten met gecompliceerde UWIs (308-313) en toonden vergelijkbare klinische en microbiologische werkzaamheid en geen verschillen in bijwerkingen werden genoteerd. Een gecombineerde analyse van twee RCTs die het effect van ertapenem met ceftriaxon vergeleken in patiënten met gecompliceerde UWIs toonden geen verschillen in klinische en microbiologische werkzaamheid en bijwerkingen (314). Trials die cefalosporines met fluoroquinolonen of aminoglycosiden vergeleken toonden geen verschillen in klinische werkzaamheid of bijwerkingen (315-321). Een trial toonde 40 frequentere relaps in patiënten met cefadroxil, te wijten aan lagere microbiologische respons. Echter eerstegeneratie cefalosporines worden in het algemeen niet routinematig gebruikt als therapie van eerste keuze voor UWIs (317). Het effect van piperacilline/tazobactam werd


vergeleken met imipenem (322) en ofloxacin (323) in twee trials. Een gelijke klinische werkzaamheid werd vastgesteld, maar hogere microbiologische eradicatie werd gezien in de piperacilline/tazobactam groep in vergelijking met imipenem (322). Trials die aminoglycosiden met beta-lactam antibiotica of fluoroquinolonen vergeleken toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid en bijwerkingen (324-326). 3. Intra-abdominale sepsis Tien (25, 33, 112, 272, 327-332) van de veertien klinische trials (25, 29, 33, 112, 158, 272, 327-334) die carbapenems met een verscheidenheid van andere antibacteriële regimes vergeleken in patiënten met (gecompliceerde) intra-abdominale infecties toonde geen 10 verschillen in klinische outcome, bacteriologische respons of bijwerkingen. Carbapenems werden vergeleken met quinolones +/- metronidazol (2), piperacilline/tazobactam (3), clindamycine en een aminoglycoside (3), tigecycline (2) en cefalosporines +/- metronidazol (4). In twee studies was de combinatie van cefepime en metronidazol superieur aan imipenem (29, 333). Een studie toonde een betere klinische respons in patiënten die behandeld werden met meropenem in vergelijking met de combinatie van cefotaxime en metronidazol (158), terwijl een andere studie superieure klinische en microbiologische werkzaamheid van imipenem toonde in vergelijking met de combinatie van tobramycine en clindamycine (334). Een kleine studie toonde geen verschillen in klinische respons wanneer imipenem werd vergeleken met meropenem in patiënten met intra-abdominale infecties (335). 20 Acht (26, 30, 33, 272, 327, 336-338) van de negen trials (26, 30, 33, 34, 272, 327, 336-338) die piperacilline/tazobactam met andere antibacteriële regimes vergeleken toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid. In deze studies werd piperacilline/tazobactam vergeleken met clindamycine en een aminoglycoside (1), quinolones en metronidazol (1), cefalosporines en metronidazol (2), ertapenem (3) en imipenem (2). In de studie van Cohn et al., toonde de combinatie van ciprofloxacin en metronidazol betere klinische werkzaamheid dan piperacilline/tazobactam (34). Er werden echter geen verschillen in microbiologische eradicatie gezien. Aangezien de relevantie van het betrekken van enterokokken in het antimicrobiële spectrum voor patiënten met intra-abdominale sepsis nog steeds een voorwerp van discussie is, worden vergelijkende trials over deze topic besproken in een aparte sectie (3c). Een kleine 30 studie die ciprofloxacin en metronidazol met amoxicilline-clavulaanzuur en metronidazol vergeleek toonde geen verschil in klinische werkzaamheid (339). Zeven RCTs vergeleken verschillende antibioticaregimes in patiënten met acute galwegen infecties, vier in patiënten met acute cholecystitis en cholangitis en drie in patiënten met cholangitis. Twee trials bestudeerden mezlocilline als een van de comparators, echter dit antibioticum is op dit ogenblik niet beschikbaar in Nederland en ook niet in de US. Drie trials die fluoroquinolonen met andere antibioticaregimes (ceftriaxon 1, ceftazidim/ampicilline/ metronidazol 1, ampicilline/gentamicine 1) vergeleken, toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid en geen verschil in bijwerkingen (118, 340, 341). Drie trials vergeleken de 40 combinatie van ampicilline en een aminoglycoside met andere antibiotische therapieën (pefloxacin 1, piperacilline 1, piperacilline of cefoperazone 1) (340, 342, 343). Een trial toonde een betere klinische genezing in cholangitispatiënten behandeld met cefoperazone. Deze trial


toonde meer nefrotoxiciteit in de patiënten met ampicilline/aminoglycoside, echter het verschil was niet significant (343). De andere trials toonden geen verschil in klinische werkzaamheid en bijwerkingen. 4. Sepsis en huid en weke delen infecties Vijfentwintig trials hebben antibacteriële regimes in patiënten met (gecompliceerde) huid en weke delen infecties vergeleken (35, 344-367), waaronder registratietrials van nieuwe antibiotica zoals next generation cefalosporines, daptomycine, linezolid, ertapenem, tigecycline en nieuwere glycopeptiden. Tien van twaalf trials die cefalosporines met andere antibacteriële klassen (quinolonen 6, vancomycine en cefalosporine 1, vancomycine +/- aztreonam 1, 10 penicillines 3, azitromycine 1) vergeleken, toonden gelijke klinische en microbiologische werkzaamheid en bijwerkingen (344, 346, 355, 358-365, 367). Twee studies die quinolonen met cefalosporines vergeleken toonden superieure microbiologische eradicatie met quinolonen, maar geen verschillen in klinische werkzaamheid en bijwerkingen (359, 362). Twee (345, 347) van drie studies (345, 347, 352) die daptomycine met andere antimicrobiële middelen (vancomycine 1, vancomycine of penicillinase-resistente penicillines 2) vergeleken, toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid bij het beeindigen van de therapie, maar een snellere respons werd geobserveerd in patiënten behandeld met daptomycine. Een studie die telavancin met vancomycine of antistafylokokken penicillines vergeleek toonde een hogere microbiologische eradicatie in patiënten met telavancin, echter de klinische 20 werkzaamheid was vergelijkbaar (348). Jauregui et al. toonden vergelijkbare werkzaamheid van dalbavancin in vergelijking met linezolid, maar meer bijwerkingen werden gerapporteerd in de groep die behandeld werd met linezolid (350). Breedt et al. vergeleken tigecycline met vancomycine en aztreonam en hoewel een superieure bacteriologische eradicatie geobserveerd werd in patiënten met vancomycine en aztreonam, werden geen verschillen in klinische werkzaamheid gezien (349). Drie studies die piperacilline/tazobactam met andere antibacteriële regimes (quinolones 1, ticarcilline-clavulaanzuur 1, ertapenem 1) vergeleken, toonden geen verschillen in klinische genezing, bacteriologische respons en bijwerkingen (35, 356, 366). Een (354) van twee studies (353, 354) die levofloxacin met ciprofloxacin in patiënten met ongecompliceerde SSSI vergeleken, toonde een superieure microbiologische eradicatie met 30 levofloxacin, echter beide studies toonden gelijke klinische werkzaamheid. Drie studies die amoxicilline-clavulaanzuur met fleroxacin vergeleken in patiënten met ongecompliceerde SSSI toonden vergelijkbare klinische en microbiologische werkzaamheid (368-370). Fabian et al. vergeleken imipenem met meropenem in patiënten met gecompliceerde SSSI en vonden geen verschillen in klinische genezing en bijwerkingen (351). 5. Sepsis en meningitis Deze sectie is geschreven in de lente van 2010. Wij verwijzen naar de literatuurreview van de SWAB richtlijn over meningitis, waar onze search is in geincludeerd en geupdated. Er is besloten geen aanbevelingen over de behandeling van meningitis te geven in deze richtlijn. 40 Conclusies


1. Sepsis en HAP

Niveau 1

Niveau 1

Niveau 1

· In vele studies is geen verschil geobserveerd in mortaliteit, klinische en microbiologische werkzaamheid en bijwerkingen wanneer carbapenems werden vergeleken met beta-lactam antibiotica in monotherapie of in combinatie met aminoglycosiden of met quinolonen in patiënten met HAP. A1 Siempos; Shorr(275, 276)

A2 Yakovlev; Joshi(267, 269)

B Schmitt; Jaccard; Zanetti; Torres; Norrby(268, 270-272, 274)

· Meropenem is geassocieerd met minder therapiefalen in vergelijking met de combinatie van ceftazidim en een aminoglycoside. A1 Aarts(282)

B Alvarez-Lerma(266)

· In patiënten met HAP veroorzaakt door P. aeruginosa is het gebruik van carbapenems geassocieerd met de ontwikkeling van hogere resistentie die frequent resulteert in lagere bacteriologische eradicatie in vergelijking met het gebruik van andere beta-lactam antibiotica en fluoroquinolonen. A1 Siempos; Shorr(275, 276)} A2 Fink(273)

B Norrby ; Zanetti; Jaccard(270, 272, 274)

Niveau 1

Linezolid is geassocieerd met minder therapiefalen in vergelijking met vancomycine in de behandeling van HAP veroorzaakt door Gram-positieve pathogenen. A1 Aarts(282)

B Kollef(279)

Niveau 2

Colistine is effectief als salvage therapie in patiënten met HAP/VAP door multi-resistente A. baumannii en P. aeruginosa. B Garnacho-Montero; Hachem; Kallel(292-294)

C Bassetti;; Pintado; Furtado; Kallel; Kasiakou; Michalopoulos; Sobieszczyk; Linden; Markou; Ouderkirk; Levin; Mastoraki; Motaouakkil (295-307)

2. Urosepsis

Niveau 1

Trials die verschillende fluoroquinolonen vergeleken in patiënten met gecompliceerde UWIs toonden een vergelijkbare klinische en microbiologische werkzaamheid en bijwerkingen. A2 Peterson; Cox; Raz(308, 310, 313)

B Peng; Naber; Kromann-Andersen(309, 311, 312)

Niveau 2

Piperacilline/tazobactam is geassocieerd met een betere microbiologische eradicatie in vergelijking met imipenem in patiënten met gecompliceerde UWIs, hoewel dit niet resulteert in betere klinische werkzaamheid. A2 Naber(322)


Niveau 2

Niveau 2

· Trials die cefalosporinen met quinolonen vergeleken in patiënten met gecompliceerde urineweginfecties toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid en bijwerkingen. B Cox; Timmerman(315, 316) · Trials die cefalosporines met aminoglycosiden vergeleken in patiënten met gecompliceerde urineweginfecties toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid en bijwerkingen. B Penn; Cox; Madsen; Frimodt-Moller(318-321)

Niveau 2 Aminoglycosiden hebben gelijke werkzaamheid in vergelijking met aztreonam in patiënten met gecompliceerde UWIs. B Mellekos; Waller(324, 325)

3. Intra-abdominale sepsis

Niveau 1

Niveau 2

Niveau 1

Niveau 2

Niveau 3

Niveau 2

· In patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties is er geen verschil in klinische werkzaamheid wanneer carbapenems werden vergeleken met fluoroquinolonen +/- metronidazol. A2 Solomkin; Burnett(112, 330)

· Er is geen verschil in klinische werkzaamheid en bijwerkingen in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties die behandeld worden met carbapenems in vergelijking met to piperacilline/tazobactam. B Jaccard; Niinikoski(272, 327)

· Carbapenems hebben een vergelijkbare klinische en microbiologische werkzaamheid als tigecycline in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties. A2 Fomin; Oliva(329, 332)

· Studies die de combinatie van clindamycine en aminoglycosiden met carbapenems vergeleken in patiënten met intra-abdominale infecties toonden conflicterende resultaten met betrekking tot klinische werkzaamheid. B Solomkin; Condon; Gonzenbach(328, 331, 334)

· Een studie toonde een superieure klinische werkzaamheid van meropenem in vergelijking met cefotaxime/metronidazol. B Kempf (158) · Een studie die het tweede generatie cefalosporine cefoxitine vergeleek met imipenem toonde vergelijkbare klinische werkzaamheid. A2 Christou(25)

Niveau 2

Het vierdegeneratie cefalosporine cefepim is in combinatie met metronidazol superieur aan een carbapenem in de behandeling van patiënten met intra-abdominale infecties. A2 Barie(333)

B Garbino(29)


Niveau 1

Niveau 2

Niveau 2

· Piperacilline/tazobactam is even effectief als carbapenems in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties. A2 Solomkin; Teppler(33, 338)

B Jaccard; Niinikosky; Dela Pena(272, 327, 337)

· Er is geen verschil in klinische werkzaamheid tussen de combinatie van cefalosporines en metronidazol en piperacilline/tazobactam in patiënten met intra-abdominale infecties. B Rohrborn; Ohlin(26, 30) · Een studie toonde superieure klinische werkzaamheid van de combinatie van ciprofloxacine en metronidazol in vergelijking met piperacilline/tazobactam. A2 Cohn(34)

Niveau 3

· Een studie toonde een beter klinisch resultaat van een behandeling met een derdegeneratie cefalosporine in vergelijking met ampicilline/aminoglycoside in patiënten met cholangitis B Muller(343)

4. Sepsis en gecompliceerde SSSI

Niveau 2

Niveau 2

Niveau 2

Niveau 3

Niveau 2

· Er zijn geen verschillen in klinische werkzaamheid gerapporteerd wanneer cefalosporines met fluoroquinolonen werden vergeleken in patiënten met (c)SSSI. A2 Neldner(359)

B Lipsky; Powers; Gentry; Perez-Ruvacalba; Ramirez-Ronda(358, 360, 363,

364, 371)

· Studies die cefalosporines met penicillines vergeleken in patiënten met (c)SSSI toonden vergelijkbare klinische werkzaamheid en bijwerkingen. B Weigelt; Parish; Daly(355, 365, 367)

· Azitromycine is even effectief als cefalexine in patiënten met SSSI. A2 Kiani(361)

· Wanneer het next generation cefalosporine ceftaroline werd vergeleken met vancomycine +/- aztreonam in patiënten met gecompliceerde SSSI, werden geen verschillen in klinische en microbiologische werkzaamheid en bijwerkingen gevonden. B Talbot(346)

· De combinatie van vancomycine en ceftazidim is even effectief als het next generation cefalosporine ceftobiprole in patiënten met gecompliceerde SSSI. A2 Noel(344)

Niveau 2

Hoewel daptomycine geassocieerd is met een snellere klinische respons in vergelijking met vancomycine of penicillinase-resistente penicillines in patiënten met gecompliceerde SSSI, is klinische werkzaamheid op het einde van de behandeling gelijk.


B Davis; Krige(345, 347)

Niveau 2

In ongecompliceerde SSSI zijn amoxicilline-clavulaanzuur en fleroxacin vergelijkbaar wat betreft klinische en microbiologische werkzaamheid en bijwerkingen. B Tassler; Powers; Smith(368-370)

Andere overwegingen 1. Sepsis en pneumonie Bij de bepaling van het optimale antibacteriële regime in volwassen patiënten met sepsis en HAP of VAP is het van belang om meerdere factoren in beschouwing te nemen zoals: de ligduur, de duur van mechanische ventilatie en voorafgaand gebruik van antibiotica, die alle geassocieerd zijn met een verhoogd risico op infecties met multiresistente pathogenen. De voorbereidingscommissie bereikte een consensus dat het belangrijker is om de de duur van opname en mechanische ventilatie eerder als een continuum te beschouwen dan een 10 onderscheid te maken tussen vroege en late VAP: hoe langer de duur, hoe hoger het risico om potentieel multi-drug resistente pathogenen te verwerven. De aard van de pathogenen is afhankelijk van lokale microbiologische epidemiologie- en resistentiepatronen. Voorafgaande resultaten van sputumkweken die wijzen op kolonisatie verdienen onze aandacht. De resultaten van vergelijkende studies ondersteunen geen keuze van een specifiek superieur antibacteriële regime in patiënten met sepsis en HAP/VAP. Hoewel het gebruik van meropenem geassocieerd is met minder therapiefalen in vergelijking met de combinatie van ceftazidim en een aminoglycoside (266, 282), bereikte de voorbereidingscommissie een consensus dat wijdverspreid gebruik van carbapenems vermeden moet worden om het ontstaan van resistentie tegen deze antibiotische klasse te beperken. Bovendien is het gebruik van 20 carbapenems geassocieerd met verhoogde ontwikkeling van resistentie in vergelijking met andere beta-lactam antibiotica en fluoroquinolonen (270, 272-276). De voorbereidingscommissie bereikte consensus over de keuze van een breed-spectrum antibacteriëel regime dat voldoende breed is voor empirische antibacteriële therapie in patiënten met sepsis en HAP/VAP in Nederland. Het regime moet activiteit hebben tegen resistente Gram-negatieve micro-organismen zoals P. aeruginosa en Enterobacter spp. hebben. De combinatie van amoxicilline-clavulaanzuur + een aminoglycoside/ciprofloxacin of de combinatie van een tweede/derde generatie cefalosporine (behalve ceftazidim dat onvoldoende activiteit tegen Gram-positieve micro-organismen heeft) + een aminoglycoside/ciprofloxacin of piperacilline/tazobactam worden geschikt bevonden. 30 Aanbevelingen De voorbereidingscommissie beveelt de combinatie van amoxicilline-clavulaanzuur + een

aminoglycoside/ciprofloxacin of de combinatie of een tweede/derde generatie cefalosporine (excluding ceftazidim) + een aminoglycoside/ciprofloxacin of piperacilline/tazobactam aan voor de empirische antibacteriële therapie in patiënten met sepsis en HAP/VAP.


2. Urosepsis Gezien de resultaten van klinische trials die antibacteriële regimes in patiënten met gecompliceerde UTIs vergeleken geen consistente superioriteit van een van de onderzochte antibiotica tonen, is het van belang om rekening te houden met de meest frequent voorkomende pathogenen en hun resistentiepatronen. De SWAB richtlijnen voor antibacteriële therapie van gecompliceerde urineweginfecties (102) bevelen een tweede/derde generatie cefalosporine of de combinatie van amoxicilline en gentamicine aan. Amoxicilline-clavulaanzuur wordt beschouwd als een tweedekeuze regime vanwege hogere levels van intermediaire resistentie. De richtlijnen maken geen onderscheid tussen community-acquired en nosocomiale infecties. 10 De voorbereidingscommissie bereikte consensus over de keuze van een antibacteriëel regime met activiteit tegen resistente Gram-negatieve micro-organismen in patienten met urosepsis en een verblijfscatheter. De combinatie van een tweede/derde generatie cefalosporine + een aminoglycoside/quinolon wordt als een voldoende breed regime beschouwd in deze gevallen. Aanbevelingen 1. Overeenkomstig de SWAB richtlijnen voor antibacteriële therapie in patiënten met

gecompliceerde urineweginfecties, beveelt de voorbereidingscommissie een tweede/derde generatie cefalosporine of de combinatie of amoxicilline en gentamicine aan voor de behandeling van patiënten met urosepsis.

2. De voorbereidingscommissie beveelt een tweede/derde generatie cefalosporine + een

aminoglycoside/quinolone aan in patiënten met urosepsis en een urinecatheter in situ. 3. Glycopeptiden zouden gereserveerd moeten worden voor deze septische patiënten met

bacteriologisch bewezen E. faecium urineweginfecties in het verleden, en wanneer er verdenking is op infectie met enterokokken.

3. Intra-abdominale sepsis Verschillende studies hebben aangetoond dat piperacilline/tazobactam of carbapenems werkzaam en veilig zijn in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties. Vierde 20 generatie cefalosporines in combinatie met metronidazole zijn superieur gebleken aan monotherapie met een carbapenem (29, 333). Dit is echter beperkt relevant omdat vierde generatie cefalosporines niet meer op de markt zijn in Nederland. Een studie die clindamycine en tobramycine met imipenem toonde significant meer therapiefalen in patiënten on clindamycine/tobramycine (334), maar twee andere studies toonden geen verschil in werkzaamheid wanneer clindamycine plus een aminoglycoside met een carbapenem werd vergeleken(328, 331). Bovendien werd vaker nierfalen gezien in patiënten behandeld met clindamycine + aminoglycosiden in twee studies (328, 331). Deze resultaten impliceren dat een carbapenem een betere keuze zou zijn dan clindamycine + aminoglycosiden. Echter, clindamycine + aminoglycoside wordt niet beschouwd als eerstelijnstherapie in patiënten met 30 gecompliceerde intra-abdominale infecties. Een studie die superieure klinische werkzaamheid


van meropenem in vergelijking met cefotaxime + metronidazol toonde was een open label studie en underpowered (158). Een dubbelblinde RCT toonde superieure werkzaamheid van ciprofloxacin + metronidazol in vergelijking met piperacillin/tazobactam in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale sepsis (34). Echter, de combinatie van ciprofloxacin + metronidazol wordt niet beschouwd als een geschikte eerstelijnstherapie voor intra-abdominale sepsis vanwege het beperkte Gram-negatieve spectrum. De relevantie van enterokokken in intra-abdominale sepsis wordt besproken in de volgende sectie (3c). De voorbereidingscommissie bereikte consensus dat er geen bewijs is over een superieur antibacteriële regime in patiënten met intra-abdominale sepsis. Piperacilline/tazobactam en 10 carbapenems zijn effectief gebleken, maar het gebruik van carbapenems moet zo veel mogelijk beperkt blijven. Er is geen bewijs dat piperacilline/tazobactam superieur is aan amoxicilline-clavulaanzuur of aan een tweede of derde generatie cefalosporine plus metronidazol. Beschikbare Nederlandse data over de etiologie en resistentie verantwoorden de keuze van een van deze regimes in patiënten met community-acquired infecties die geen risicofactoren voor ESBL microorganismen hebben. De toevoeging van aminoglycosiden is afhankelijk van lokale ziekenhuis epidemiologie- en resistentiedata. Er was consensus in de voorbereidingscommissie over het feit dat in patiënten met nosocomiale intra-abdominale sepsis, het spectrum van activiteit tegen (resistente) Gram-negatieve 20 pathogenen verbreed zou moeten worden. In deze patiënten moet amoxicilline-clavulaanzuur of een tweede of derdegeneratie cefalosporine samen met een aminoglycoside toegediend worden. Een alternatief is piperacilline/tazobactam +/- een aminoglycoside. Hier ook is de toevoeging van aminoglycosiden in deze situatie afhankelijk van lokale epidemiologie- en resistentie data. Er zijn niet veel RCTs die verschillende antibacteriële regimes in patiënten met cholangitis vergelijken. Bovendien includeerden sommige van deze trials ook patiënten met acute cholecystitis. Alle trials toonden een vergelijkbare klinische werkzaamheid en bijwerkingen, behalve een studie die superieure klinische werkzaamheid van een derde generatie cefalosporine liet zien in vergelijking met ampicilline + tobramycine in de subgroep van 30 patiënten met cholangitis. Bovendien vertoonden patiënten die behandeld waren met ampicilline + tobramycine (niet-significant) meer nefrotoxiciteit. Echter, deze studie is achterhaald en heeft een lage statistische power. De voorbereidingscommissie concludeerde dat er onvoldoende bewijs is om een superieur regime aan te duiden in patiënten met cholangitis. In patiënten met community-acquired cholangitis en sepsis, beschouwt de commissie amoxicilline-clavulaanzuur +/- een aminoglycoside als het meest geschikte, gebaseerd op de meest frequent geisoleerde micro-organismen. De toevoeging van aminoglycosiden moet bepaald worden door lokale resistentiecijfers. In patiënten met nosocomiale cholangitis en sepsis, besloot de commissie om een regime met hogere activiteit tegen (resistente) Gram-negatieve micro-organismen te selecteren. 40


Vroege (chirurgische) interventie is cruciaal om de bron van sepsis te eradiceren of te controleren als sepsis wordt veroorzaakt door een darmperforatie, obstructie van de galboom of de aanwezigheid van een draineerbaar abces. Aanbevelingen 1. De voorbereidingscommissie adviseert de combinatie van een tweede of derde generatie

cefalosporine + metronidazol +/- een aminoglycoside* of amoxicilline-clavulaanzuur +/- een aminoglycoside* voor patiënten met community-acquired intra-abdominale sepsis

. 2. Een tweede of derde generatie cefalosporine + metronidazol + een aminoglycoside of

amoxicilline-clavulaanzuur + een aminoglycoside of piperacilline/tazobactam +/- een aminoglycoside* is aanbevolen in patiënten met nosocomiale intra-abdominale sepsis.

3. De voorbereidingscommissie beveelt amoxicilline + een aminoglycoside of amoxicilline-

clavulaanzuur +/- een aminoglycoside aan in patiënten met community-acquired sepsis en cholangitis*.

4. Amoxicilline (met of zonder -clavulaanzuur) + een aminoglycoside is aanbevolen in patiënten met nosocomiale sepsis en cholangitis. * De toevoeging van een aminoglycoside is optioneel en is bepaald door lokale ziekenhuis epidemiologie- en resistentiedata 4. Sepsis en gecompliceerde SSSI Omdat de prevalentie van methicilline resistente S. aureus (MRSA) in Nederland zo laag is, 10 zijn trials bij patiënten met gecompliceerde SSSIs van nieuwe antibiotica tegen resistente stafylokokken zoals linezolid, daptomycine, telavancin en andere van beperkt belang in de empirische antibacteriële therapie van sepsis en gecompliceerde SSSIs. Andere trials die oudere antibioticaregimes vergeleken toonden geen verschil in klinische werkzaamheid. Patiënten met necrotiserende fasciitis worden meestal niet geïncludeerd in antibiotische trials van patiënten met gecompliceerde SSSI en antibiotische therapie is niet goed bestudeerd in deze patiënten. Om deze reden zijn de aanbevelingen voor sepsis en (on)gecompliceerde SSSI voornamelijk gebaseerd op expert opinie en op Nederlandse epidemiologie- en resistentiedata. De voorbereidingscommissie is het eens dat flucloxacilline te verkiezen is voor de behandeling 20 van community-acquired en nosocomiale ongecompliceerde huid en weke delen infecties en sepsis. In patiënten met community-acquired gecompliceerde SSSI, beschouwt de voorbereidingscommissie een regime met activiteit tegen Gram-positieve en Gram-negatieve micro-organismen, inclusief anaerobic micro-organismen, geschikt. In de meeste patiënten met community-acquired sepsis die geen risicofactoren voor ESBL hebben, is amoxicilline-clavulaanzuur als voldoende breed beschouwd. In patiënten met nosocomiale sepsis en gecompliceerde SSSI zou een regime met verhoogde activiteit tegen (resistente) Gram-


negatieve micro-organismen moeten gekozen worden. Amoxicilline-clavulaanzuur + een aminoglycoside of piperacilline/tazobactam worden geschikt beschouwd in deze patiënten. Snelle chirurgische interventie is vereist in patiënten met community-acquired en nosocomiale sepsis en necrotiserende fasciitis. De toevoeging van clindamycine in deze patiënten is aanbevolen op basis van de resultaten van verschillende studies die aantoonden dat het leidde tot suppressie van GAS exotoxine in vitro (372-376). Omdat de meeste casus van necrotiserende fasciitis polymicrobiële infecties zijn, beschouwt de voorbereidings commissie eene antibacteriëel regime met activiteit tegen Gram-positieve, Gram-negatieve micro-organismen en tegen anaeroben essentieel als empirische sepsistherapie in deze patiënten. In de 10 meeste patiënten met community-acquired sepsis zonder risicofactoren voor ESBL producerende microorganismen is amoxicilline-clavulaanzuur+ clindamycine voldoende breed. In patiënten met nosocomiale sepsis is een regime met verhoogde activiteit tegen (resistente) Gram-negatieve micro-organismen zoals amoxicilline-clavulaanzuur + een aminoglycoside + clindamycine of piperacilline/tazobactam +/- een aminoglycoside + clindamycine gekozen worden. De toevoeging van een aminoglycoside wordt bepaald door lokale epidemiologie- en resistentiedata. Aanbevelingen 1. De voorbereidingscommissie beveelt flucloxacilline aan voor de behandeling van patiënten

met sepsis en community-acquired en nosocomiale ongecompliceerde huid en wekedelen infecties.

2. Amoxicilline-clavulaanzuur is aanbevolen in patiënten met sepsis en community-acquired

gecompliceerde huid en wekedelen infecties. 3. De voorbereidingscommissie beveelt amoxicilline-clavulaanzuur + een aminoglycoside of

piperacilline/tazobactam aan in patiënten met sepsis en nosocomiale gecompliceerde SSSI.

4. Amoxicilline-clavulaanzuur + clindamycine is aanbevolen in patiënten met community-

acquired sepsis en necrotiserende fasciitis. 5. De voorbereidingscommissie beveelt amoxicilline-clavulaanzuur + een aminoglycoside +

clindamycine of piperacilline/tazobactam +/- een aminoglycoside + clindamycine* aan in patiënten met nosocomiale sepsis en necrotiserende fasciitis.

* De toevoeging van een aminoglycoside is optioneel en afhankelijk van lokale epidemiologie- 20 en resistentiedata 5. Sepsis en meningitis Deze sectie is geschreven in de lente van 2010. We refereren naar de SWAB richtlijn over meningitis voor de laatste review van de literatuur waarin onze search geincludeerd is. Er is


besloten om geen aanbevelingen over de behandeling van meningitis te includeren in deze richtlijn. De aanbevelingen voor antibacteriële therapie in volwassen patiënten met een vermoedelijk infectiefocus zijn samenbevat in Tabel 9.


Uitgangsvraag 3c. Is er voldoende bewijs dat patiënten met intra-abdominale sepsis empirische antibacteriële therapie met activiteit tegen enterokokken nodig hebben?

Gezien er nog steeds gedebatteerd wordt over de noodzaak tot empirische dekking van enterokokken in patiënten met intra-abdominale sepsis zal de gradering van de beschikbare literatuur gepresenteerd worden in deze sectie. De klinische betekenis van de aanwezigheid van enterokokken in materialen van patiënten met (meestal polymicrobiële) intra-abdominale infecties is controversieel. Over het algemeen worden enterokokken beschouwd als opportunistische pathogenen die zelden invasieve ziekte veroorzaken bij patiënten zonder een ernstig onderliggend lijden en/of het gebruik van 10 immunosuppressieve therapie (24, 330, 377, 378). Bovendien treden klinisch significante infecties met enterokokken het vaakst op wanneer patiënten behandeld zijn met breed-spectrum antibacteriële therapie, in het bijzonder met cefalosporinen of aminoglycosiden (24, 377, 379, 380). In diermodellen van polymicrobiële intraperitoneale infecties is aangetoond dat enterokokken relatief avirulent zijn. Echter in combinatie met anaeroben en andere Gram-negatieve bacillen kunnen ze intra-abdominale abcessen en sterfte veroorzaken (381-384). Maki et al. toonden aan dat polymicrobiële bacteriëmie met enterokokken een significant fulminanter verloop had dan monomicrobiële bacteriëmie (24). Het ziektemakend vermogen van enterokokken lijkt afhankelijk van gastheerfactoren (verlaagde afweer) maar ook van microbiologische kenmerken van de infectie (interactie tussen micro-organismen, synergisme). 20 Elf RCTs vergeleken antibioticaregimes met activiteit tegen enterokokken met regimes die niet werkzaam zijn tegen deze pathogenen in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties. In alle trials was antibiotische therapie met activiteit tegen enterokokken niet geassocieerd met een betere klinische outcome (25, 26, 30, 33, 34, 330, 331, 333, 337, 338, 385). Echter, bijna alle studies zijn verricht in patiënten met relatief lage APACHE II scores (gemiddelde score <10 in 6/11 studies; 5/11 studies geen APACHE score vermeld), en vijf studies excludeerden patiënten met scores hoger dan 30 (33, 34, 333, 337). Bovendien includeerden de meeste trials geen immuungecompromiteerde patiënten. Om deze reden is het onduidelijk of deze resultaten geextrapoleerd kunnen worden naar patiënten met intra-30 abdominale sepsis met of zonder zware immuunsuppressie. Zoals eerder gesteld, zijn klinisch relevante enterokokken infecties geassocieerd met immuunsuppressie en de geassocieerde mortaliteit bij enterokokken bacteriëmie in deze patiënten is hoog, 6-54% (24, 377, 378, 386-388). Zeven observationele studies in patiënten met enterokokken bacteriëmie toonden aan dat de meerderheid van de patiënten een ernstige onderliggende aandoening had en/of eerder antibiotica gebruikt, in het bijzonder cefalosporinen (23, 24, 377-379, 388, 389). Zes studies in levertransplantiepatiënten toonden aan dat een belangrijk percentage van infecties/bacteriëmieën werd veroorzaakt door enterokokken (390-395). 40 Conclusies


Niveau 1

Er is geen associatie tussen een gunstige outcome en een antibioticaregime met activiteit tegen enterokokken in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties. A2 Solomkin; Teppler; Cohn; Christou; Barie; Burnett;Walker(25, 34, 330, 333,

338, 385, 396)

B Dela Pena; Ohlin; Rohrborn; Gonzenbach(26, 30, 331, 337)

Niveau 2

Patiënten met enterokokken infecties/bacteriëmie hebben meestal een ernstig onderliggend lijden en/of hebben vooraf antibiotica gebruikt. A2 Gray(388) B Mohanty; Caballero-Granado; Michaud; Poh; Pallares; Maki (23, 24, 377-379,

389)

Niveau 2

Enterokokken worden in een aanzienlijk percentage geïsoleerd in levertransplantatiepatiënten met infecties/bacteriëmie A2 Singh(394)

B Kawecki; Patel; Newell; McNeil; Bedini(390-393, 395) Andere overwegingen Vele RCTs die een antibacteriëel regime met en zonder activiteit tegen enterokokken in patiënten met ernstige intra-abdominale infecties bestudeerden, toonden een vergelijkbare klinische werkzaamheid. Echter, het is onduidelijk of dit toepasbaar is op patiënten met ernstige intra-abdominale sepsis in Nederland. Ten eerste, includeerden de meeste studies patiënten met relatief lage APACHE II scores en vijf van de elf studies excludeerden patiënten met ernstige intra-abdominale sepsis. Bovendien was het percentage enterokokken in patiënten met intra-abdominale infecties in deze studies lager (4-20%, gemiddeld 11) (25, 26, 30, 33, 34, 330, 333, 337, 338) dan de gerapporteerde prevalentie in een recente observationele 10 Nederlandse studie (21%) (106). Gezien enterokokken bacteriëmie voornamelijk geassocieerd is met een immuungecompromitteerde status met een hoge mortaliteit, wil dit mogelijk zeggen dat dekking van enterokokken enkel nodig is in immuungecompromitteerde patiënten. Echter, het is onduidelijk welk percentage van de mortaliteit toewijsbaar is aan de enterokokken bacteriëmie. Dus is het ook niet helder of enterokokken bacteriëmie een oorzaak is van mortaliteit of een merker van de ernst van het onderliggend lijden. De IDSA richtlijn over gecompliceerde intra-abdominale infecties beveelt niet routinematig een antimicrobiëel regime met activiteit tegen enterokokken aan in patiënten met community-acquired intra-abdominale infecties (33). Een regime met activiteit tegen deze pathogenen 20 wordt voorgesteld indien enterokokken geisoleerd worden bij patiënten met nosocomiale (na electieve/spoedchirurgie) infecties. Andere experts adviseren antimicrobiële middelen met activiteit tegen enterokokken in immuungecompromitteerde patiënten met een hoog risico op enterokokken bacteriëmie (v.b. levertransplantatie patiënten), patiënten met intra-abdominale infecties en hartkleplijden of intravasculaire prothesen, patiënten met ernstige sepsis die van tevoren breedspectrum antibiotica hebben gebruikt en patiënten met persisterende infectie (397, 398).


Aanbevelingen Het empirisch antibacteriële regime voor patiënten met community-acquired en nosocomiale intra-abdominale sepsis moet niet actief zijn tegen enterokokken.


Hoofdstuk 5 Keuze van antibacteriële therapie in gedocumenteerde S. aureus sepsis Uitgangsvraag 4. Wat is de optimale keuze van antibacteriële middelen in volwassen patiënten met sepsis en gedocumenteerde methicilline gevoelige S. aureus bacteriëmie?

Deze sectie vat de beschikbare literatuur over het bewijs voor combinatietherapie samen en bespreekt de vergelijkende trials over antibiotica, inclusief nieuwere antibiotica in patiënten met S. aureus sepsis. Een aantal van deze studies includeerde een aanzienlijk aantal 10 methicilline resistente stammen (MRSA) (29-64%) (399-402), wat wellicht minder relevant is voor de actuele situatie in Nederland waar de MRSA prevalentie zeer laag is (zie Hoofdstuk 2, uitgangsvraag 1c en Tabel 7-8). Er is bewijs uit in vitro en dierstudies dat de combinatie van beta-lactam antibiotica en een aminoglycoside synergistisch werkt tegen S.aureus (403, 404). Echter, een meta-analyse over de rol van aminoglycosiden in combinatie met beta-lactam antibiotica in patiënten met bacteriële endocarditis toonde geen gunstig effect van deze combinatie in termen van mortaliteit, klinische werkzaamheid en relaps (405). De resultaten in de subgroep van patiënten met S. aureus endocarditis (vier van de vijf geincludeerde trials) waren gelijkaardig. Meer 20 nefrotoxiciteit werd gezien in de combinatietherapiegroep, hoewel de dagdosering van aminoglycosiden meestal laag was (1 mg/kg q8h in twee trials, 3 mg/kg q24h in een trial, 80 mg q8h in een trial en 4.5 mg/kg q24h in een trial). De duur van aminoglycosidetherapie varieerde van zeven tot veertien dagen. Het enige klinische bewijs dat het gebruik van combinatietherapie met een aminoglycoside en een beta-lactam antibioticum in patiënten met S. aureus bacteriëmie ondersteunt is afkomstig van een kleine prospectieve trial die een anti-stafylokokken penicilline (zes weken) met de combinatie van een anti-stafylokokken penicilline (zes weken) en gentamicine (twee weken) vergeleek in patiënten met S. aureus endocarditis (406). Er was snellere klaring van bacteriëmie in de groep met combinatietherapie, maar er werden geen verschillen in mortaliteit geobserveerd. Fowler et al. vergeleken daptomycine met 30 standaard behandeling (een anti-stafylokokken penicilline of vancomycine en gentamicine in een dosering van1 mg/kg q8h voor de eerste vier dagen) in een prospectieve RCT van 236 patiënten met S. aureus (38% MRSA) bacteriëmie en natieve klependocarditis (400). Daptomycine was geassocieerd met een niet-significant frequenter bacteriologisch falen, wat niet leidde tot significante verschillen in klinische werkzaamheid. Standaardtherapie was geassocieerd met een niet-significant hoger aantal bijwerkingen dat leidde tot stoppen van de therapie. Een recent rapport over de veiligheidsdata van de RCT door Fowler et al. toonde dat zowel een anti-stafylokokken penicilline als vancomycine in de combinatie met initiëel laaggedoseerd gentamicine (1 mg/kg q8h) geassocieerd was met significant meer renale bijwerkingen en een significant lagere creatinine clearance in vergelijking met daptomycine 40 (205).


Wat de trials betreft die antibacteriële regimes zonder aminoglycosiden in patiënten met S. aureus bacteriëmie vergeleken: anti-stafylokokken penicillines zijn superieur gebleken ten opzichte van vancomycine tegen methicilline gevoelige S. aureus (MSSA) stammen (399, 407). Shorr et al. rapporteerden vergelijkbare klinische en microbiologische genezingspercentages van linezolid in vergelijking met vancomycine in patiënten met S. aureus bacteriëmie (402). Ruotsalainen et al. toonden vergelijkbare werkzaamheid van een anti-stafylokokken penicilline met en zonder de toevoeging van levofloxacin in patiënten met S. aureus bacteriëmie (408). Conclusies

Niveau 2

Er is geen bewijs dat de combinatie van een aminoglycoside en een beta-lactam antibioticum superieur is boven beta-lactam monotherapie in termen van mortaliteit, klinische werkzaamheid en relaps in patiënten met methicilline gevoelige S. aureus bacteriëmie en endocarditis. A2 Falagas(405)

Niveau 3

De combinatie van gentamicine en een anti-stafylokokken penicilline is geassocieerd met een snellere klaring van bacteriëmie in vergelijking met monotherapie met een anti-stafylokokken penicilline. B Korzeniowski(406)

Niveau 1

De toevoeging van laaggedoseerde aminoglycosiden (1-3 mg/kg/dag) gedurende tenminste 4 dagen aan een beta-lactam antibioticum in patiënten met S. aureus bacteriëmie is geassocieerd met verhoogde nefrotoxiciteit. A1 Falagas(405)

B Cosgrove(205)

Niveau 3

Daptomycine heeft een vergelijkbare klinische werkzaamheid als een combinatie van beta-lactam antibiotica met laaggedoseerde gentamicine, ondanks een hoger bacteriologisch falen in patiënten met S. aureus bacteriëmie en natieve klependocarditis B Fowler(400)

Niveau 2

Anti-stafylokokken penicillines zijn superieur gebleken boven vancomycine tegen methicilline gevoelige S. aureus stammen (MSSA) in de behandeling van bacteriëmie. B Chang; Kim(399, 407)

Niveau 2 Linezolid en vancomycine hebben vergelijkbare werkzaamheid in de behandeling van patiënten met S. aureus bacteriëmie. A2 Shorr(402)

Niveau 3

De toevoeging van levofloxacin aan anti-stafylokokken penicillines heeft geen gunstig effect in patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie. B Ruotsalainen(408)

10


Andere overwegingen Hoewel data uit in vitro en dierstudies suggereren dat de combinatie van aminoglycosiden en beta-lactam antibiotica synergistisch werkt bij patiënten met methicillinegevoelige S. aureus (MSSA) bacteriëmie, blijft de klinische relevantie ervan onduidelijk. Superieure klinische werkzaamheid wordt niet ondersteund door beschikbare literatuur, maar er is enig bewijs dat de combinatie geassocieerd is met een snellere clearance van de bacteriëmie. Het is van belang de duur van bacteriëmie te beperken aangezien een langere duur geassocieerd is met het optreden van complicaties (409-411). De voorbereidingscommissie beschouwt het anti-stafylokokken penicilline flucloxacilline als het meest geschikte antibacteriële middel in patiënten met gedocumenteerde methicilline gevoelige S. aureus (MSSA) bacteriëmie. De toevoeging van 10 laaggedoseerd gentamicine aan de standaard therapie wordt niet geschikt bevonden wegens het verhoogde risico van nefrotoxiciteit en de slechts beperkte hoeveelheid data die het nut ondersteunen. Aanbevelingen 1. De voorbereidingscommissie adviseert flucloxacilline in patiënten met sepsis door

methicillinegevoelige S. aureus (MSSA). 2. De toevoeging van initiëel laaggedoseerd gentamicine wordt niet aanbevolen in patiënten

met sepsis door methicilline gevoelige S. aureus (MSSA).


Hoofdstuk 6 Doseren van antibacteriële therapie

Uitgangsvraag 5. Welke principes moet men hanteren bij het doseren van antimicrobiële middelen in volwassen patiënten met sepsis? In de laatste twee decennia is gebleken dat farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) eigenschappen van een antimicrobiëel middel belangrijke determinanten zijn van de in vitro activiteit van deze middelen (412). Een groot aantal in vitro en diermodel studies zijn verricht om de PK/PD eigenschappen van de voornaamste antibiotische klassen te bepalen 10 waarmee rekening moet gehouden worden om hun werkzaamheid te optimaliseren (412). Om de vraag naar de optimale doseringschema’s van antibacteriële middelen in patiënten met sepsis te beantwoorden is het van belang om de verschillende werkingspatronen te bekijken. PK/PD eigenschappen van antibacteriële middelen zijn complex en het grote aantal studies over dit onderwerp zou een aparte literatuursearch vereisen. Echter, dit aspect kan niet genegeerd worden bij de ontwikkeling van een richtlijn over het optimale antibacteriële regime in patiënten met sepsis, gezien de optimale dosering in ernstig zieke patiënten een determinant is van werkzaamheid. In deze richtlijn worden de belangrijkste PK/PD principes besproken om de aanbevolen doseringen te verantwoorden, eerder dan een evidence based review te leveren van 20 de literatuur over de optimale dosering van antibacteriële middelen. Drie patronen van activiteit zijn beschreven en zijn belangrijk om te beschouwen wanneer men het optimale doseringsschema van antibacteriële middelen in patiënten met sepsis wil bepalen. Het eerste patroon van activiteit is gekenmerkt door concentratie-afhankelijke killing waarbij de maximale concentratie [Cmax]/minimale remmende concentratie (MIC) en/of de oppervlakte onder de serum concentratie curve (AUC)/MIC ratio de beste PK/PD indices zijn die correleren met werkzaamheid. De dosering van antibacteriële middelen die dit patroon van activiteit vertonen is geoptimaliseerd via de toediening van hoge (eenmaaldaagse) doses. Dit patroon van activiteit wordt gezien bij meerdere antibiotische klassen zoals aminoglycosiden, 30 fluoroquinolonen en daptomycine. Echter, de definitie van concentratie-afhankelijk is niet absoluut en er is een punt waarboven de verhoging van een geneesmiddelconcentratie relatief tot de MIC de bacteriële killing niet verbetert (413, 414). Voor aminoglycosiden lijkt dit punt bij een piek/MIC ratio van 10-12 te liggen in meerdere studies. De AUC/MIC is ook van belang. Het is echter moeilijk om een onderscheid te maken tussen deze twee indices, omdat aminoglycosiden eenmaaldaags gegeven worden en de indices een hoge correlatie vertoonden (412). Buijk et al. toonde in een prospectieve studie in 89 consecutieve ernstig zieke patiënten dat een eenmaaldaagse dosering van 7 mg/kg gentamicine leidde tot Cmax/MIC ratios >10 in de meerderheid van de patiënten (41). Dit wordt beschouwd als een geschikt “target”. Bovendien, de incidentie van aminoglycoside-geinduceerde nefrotoxiciteit is verminderd door 40 eenmaaldaagse dosering (415, 416). Voor fluoroquinolonen suggereren sommige auteurs dat de


beste PK/PD index geassocieerd met werkzaamheid een Cmax/MIC ratio >10 is, terwijl anderen opperen dat de beste parameter voor gram positieve bacteriën een AUC/MIC ratio >30-40 en voor voor gram negatieve bacteriën een AUC/MIC ratio van 100-125 (412). Te noteren valt dat deze waarden refereren aan niet gebonden, dit wil zeggen niet eiwitgebonden fracties van de geneesmiddelen. Het tweede patroon van activiteit is gekarakteriseerd door time-dependent killing en een minimaal-tot matig persisterend effect. Hogere antibioticaconcentraties zijn niet geassocieerd met betere killing en optimalisatie van werkzaamheid wordt bereikt door verlenging van de expositietijd. De tijd dat de serumconcentraties boven de MIC (T>MIC) blijven is de PK/PD 10 index die het best correleert met werkzaamheid van behandeling. Beta-lactam antibiotica vertonen dit patroon van activiteit. Het is aangetoond dat concentraties van ongeveer vier maal de MIC een maximum effect sorteren en dat hogere concentraties niet geassocieerd zijn met verhoogde bactericide activiteit (417, 418). Het is aangetoond dat de T>MIC lang moet zijn, van 40 tot 70% van het interval tussen twee doses (412); de precieze waarde hangt af van het micro-organisme en klasse van het beta-lactam. De waarde moet waarschijnlijk hoger zijn in ernstig zieke patiënten. Aangezien de T>MIC de meest belangrijke PK/PD index is die correleert met de werkzaamheid van beta-lactam antibiotica, is continu infuus van deze middelen een attractief theoretisch concept. Meerdere dierstudies toonden een verbeterde werkzaamheid van continue toediening in vergelijking met intermittente, in het bijzonder in 20 neutropenische dieren (417). Een meta-analyse van RCTs die continue met intermittente infusie van verschillende antibiotische klassen vergeleken in patiënten met een scala aan infecties toonde een trend tot minder klinisch falen in het voordeel van continue infusie, echter de verschillen waren niet statistisch significant (419). Het verschil was significant in een subset van RCTs die dezelfde totale dagdosering gebruikten in beide armen. Er werden geen verschillen in mortaliteit gevonden. Grotere trials met een degelijk design zijn noodzakelijk om de voordelen van continu infuus van beta-lactams verder te onderzoeken (412, 417, 419). Het laatste patroon van activiteit is gekenerkt door time-dependent killing en verlengde, persisterende effecten. Hoewel hogere concentraties niet geassocieerd zijn met meer efficiente 30 killing, verzekeren hogere concentraties verlengde suppressie van groei van het micro-organisme. De AUC/MIC ratio is de index die het best correleert met werkzaamheid. In de experimentele setting vertonen azithromycine, tetracyclines en clindamycine en de glycylcyclines (zoals tigecycline) dit patroon van activiteit. Er is geen consensus over welke PK/PD index de best parameter is die correleert met klinische werkzaamheid van de glycopeptiden. T > MIC, AUC/MIC en Cmax/MIC worden alle genoemd (412). Los van de kennis over de majeure PK/PD indices die de werkzaamheid determineren, is het belangrijk om zich te realiseren dat in patiënten met sepsis pathofysiologische veranderingen 40 optreden die de geneesmiddeldistributie beinvloeden (416). Bijvoorbeeld, het capillary leak syndroom in deze patient resulteert in een vloeistofshift van het intravasculaire compartment naar het interstitium, waarbij het distributievolume van water-oplosbare middelen stijgt en


verlaging van de serumconcentratie optreedt. In tegenstelling resulteert de verminderde creatinineklaring in verminderde geneesmiddelklaring. Progressie van sepsis is vaak geassocieerd met het optreden van multi orgaanfalen met renale en leverinsufficientie, en veranderingen van het metabolisme van het geneesmiddel. Vele patiënten zullen uiteindelijk continue renale vervangingstherapie krijgen, en dit beinvloedt op zijn beurt de geneesmiddelklaring (416). Conclusies

* Farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) eigenschappen zijn belangrijke determinanten van in vitro werkzaamheid van antimicrobiële middelen.

*

In concentratie-dependent killing, de maximum concentratie [Cmax]/minimale remmende concentratie (MIC) en /of de oppervlakte onder de serum concentratie curve (AUC)/MIC ratios zijn de beste PK/PD indices die correleren met werkzaamheid. Dit patroon van activiteit wordt gezien bij meerdere antibiotische klassen zoals aminoglycosiden, fluoroquinolonen en daptomycine.

*

In time-dependent killing met minimaal tot matig persisterend effect, is de tijd dat serum concentraties boven de MIC (T>MIC) blijven de PK/PD index die correleert met werkzaamheid. Typisch vertonen beta-lactam antibiotica dit activiteitspatroon.

* Grote trials met goed design zijn nodig om de voordelen van continue infusie van beta-lactam antibiotica verder te evalueren.

*

In time-dependent killing met verlengd persisteerend effect, is de AUC/MIC ratio de index die het sterkst verbonden is met geneesmiddelwerkzaamheid. Azithromycine, tetracyclines en clindamycine en de glycylcyclines (zoals tigecycline) vertonen dit patroon van activiteit in de experimentele setting.

* Er is geen consensus over welke PK/PD index best correleert met klinische werkzaamheid van de glycopeptiden, T > MIC of AUC/MIC .

* In patiënten met sepsis, kunnen meerdere factoren de geneesmiddeldistributie beinvloeden zoals capillaire lek en veranderingen in nier en leverfunctie

10 Andere overwegingen Dose-finding studies van antibacteriële middelen in sepsis ontbreken en de huidige doseringsrichtlijnen zijn meestal gebaseerd op expert opinion. Omdat sepsis een ernstige aandoening is, hebben experts voorgesteld om de hoogste geregistreerde (licensed) dosering te gebruiken. (420). Dit zou in de praktijk vaak leiden tot zeer hoge doseringen, die eigenlijk bedoeld zijn voor moeilijk bereikbare infectieplaatsen, zoals hersenabcessen. Bijvoorbeeld: in Nederland is de gebruikelijke aanbevolen dosering van cefotaxim in sepsis 1000 mg qid


(http://customid.duhs.duke.edu/NL/Main/Start.asp). De hoogste geregistreerde dosering is echter 12000 mg/dag (http://db.cbg-meb.nl/Bijsluiters/h27751.pdf). Auteurs van leerboeken zijn erg terughoudend om doseringen aan te bevelen voor sepsis (421). De voorbereidingscommissie heeft besloten om een empirische startdosering van 7mg/kg gentamicine aan te bevelen. Het praktijkrapport van Buijk et al (41) over intensive care patiënten includeerde geen patiënten met orgaantransplantatie of patiënten die nefrotoxische medicatie gebruikten zoals ciclosporine, vancomycine, amfotericine B, cisplatina, en hoge dosis (>200 mg/d) furosemide. Om deze reden kan deze dosering niet zonder meer aanbevolen worden voor deze patiëntengroepen, er zijn onvoldoende data over reversibiliteit van 10 nierfunctiestoornissen. Een meer gesophisticeerde manier om het dosisprobleem aan te pakken is de implementatie van PK/PD modellen zoals hierboven beschreven. Idealiter zouden beta-lactam antibiotica gedoseerd moeten worden in continue infusie, met target serum concentraties van minstens vier maal de MIC van het oorzakelijk micro-organisme. Recent is aangetoond in intensive care patiënten dat de toediening van cefotaxim in continue infusie in een dosering van 2000 mg per dag resulteerde in gemiddelde serumconcentraties van 12 mg/l, terwijl MICs meestal <1 mg/l zijn (422). Een recente studie in ernstig zieke patiënten met hypoalbuminemie toonde dat de vrije concentraties van het sterk (95%) eiwitgebonden flucloxacilline na 2 g bolus 4 h na het 20 einde van de infusie onder 1 mg/L zakten, wat het bewijs leverde dat intermittent en continu infuus van hogere doses (i.e. 8 to12 g/24 h) zouden vereist zijn (423).. Farmacokinetische studies tonen aan dat effectieve serumconcentraties bereikt kunnen worden met lagere dagdoseringen van beta-lactam antibiotica in continue infusie in vergelijking met conventionele intermittente dosering (424, 425). Indien men gebruik maakt van continue infusie dient een ladingsdosis te worden gegeven om effectieve serumconcentraties zo snel mogelijk te bereiken. Een andere mogelijke strategie is het gebruik van verlengde infusiedoseringsschema’s van beta-lactam antibiotica, gedurende minstens 50-60% van het doseringinterval in plaats van een 30 1-uur durende infusie (426, 427). Deze benadering is haalbaar voor beta-lactams waarvan een of meer componenten mogelijk niet stabiel genoeg zijn in oplossing voor 24uurs-continue infusie (e.g. amoxicilline-clavulaanzuur). Een recent gelanceerd carbapenem, doripenem, is geregistreerd met een verlengde infusietijd van 1 uur. Verlengde infusie gedurende 4h is optioneel (http://www.janssen-cilag.nl/content/products/janssen- cilag.nl_dut/pool_content/Doribax500mg_SPC.pdf). Patiënten met sepsis hebben een groter verdelingsvolume (V(d)) en renale klaring en zullen dus een hogere dosering behoeven (426). Van Zanten et al. toonden dat de toediening van ciprofloxacin 400 mg bid zal leiden to onvoldoende AUC/MIC en Cmax ratios in ernstig zieke 40 patiënten (428). Zoals aangetoond door Lipman et al., heeft ciprofloxacin in een dosering van 400 mg q8h een beter farmacokinetisch profiel in patiënten met ernstige sepsis en is relatief veilig (429). Echter, bijkomende studies zijn vereist om deze bevindingen te bevestigen. De


voorbereidingscommissie beschouwt ciprofloxacin iv 400 mg driemaaldaags correct in patiënten met sepsis en bekende kolonisatie met Gram-negatieve micro-organismen met MICs > 1 mg/l voor ciprofloxacin. Dit is meestal van toepassing voor P.aeruginosa stammen, en het driemaaldaagse regime is aanbevolen voor Pseudomonas infecties in de bijsluiter (e.g. http://db.cbg-meb.nl/Bijsluiters/h12245.pdf). Hetzelfde is van toepassing voor infecties in neutropenische patiënten. Het gebruik van 400 mg iv driemaaldaags (versus tweemaaldaags) is optioneel voor empirische antibacteriële therapie in andere patiëntencategorieën. Een ander belangrijk aspect om de optimale dosering in volwassen patiënten met sepsis te bepalen is de interindividuele variatie in farmacokinetische variabelen in deze patiënten. Serum 10 concentraties en AUC kunnen tien to twintigvoud variëren tussen patiënten en is aangetoond in studies over cefotaxim (422), ceftazidim (430), ciprofloxacin (428), aminoglycosiden (41), vancomycine (431) en piperacilline/tazobactam (432, 433). Hieruit volgt dat de dosis idealiter geindividualiseerd zou moeten worden, met gebruik van therapeutic drug monitoring. De voorbereidingscommissie beschouwt de toediening van beta-lactams in continue infusie of verlengde infusie als waardevolle alternatieven voor conventionele intermittente korte infusie (20-30 min) in volwassen patiënten met sepsis. Voor elk van deze beta-lactams moet echter de stabiliteit bij kamertemperatuur nagegaan worden (verlies van activiteit, toxische degradatie produkten) (417, 434) eveneens als de haalbaarheid van zulke strategie (e.g. beschikbaarheid 20 van spuitpompen op de afdelingen). Intermittente dosering van beta-lactams met geringe toxiciteit bij hogere doseringen, volgens de instructies van de fabrikant, wordt nog altijd beschouwd als good clinical practice. Recent hebben de IDSA, the American Society of Health-System en de Society of Infectious Diseases Pharmacists consensusaanbevelingen gepubliceerd mbt de dosering en therapeutische monitoring van vancomycine (435). De initiële vancomycine dosering moet berekend worden op basis van het lichaamsgewicht, ook voor obese patiënten. De daaropvolgende aanpassingen moeten gebeuren op geleide van gemeten serumconcentraties. Ten minste een serumconcentratie moet gemeten worden in alle patiënten onder vancomycine, om de 30 werkzaamheid te monitoren. Serum dalconcentraties zijn de meest accurate methode van monitoring voor de effectiviteit van vancomycine en gebeuren best voor de vierde dosis. Serum dalconcentraties van vancomycine moeten boven 10 mg/l gehouden worden om het optreden van resistentie te vermijden. Serum dalconcentraties van 15-20 mg/l worden aanbevolen om weefselpenetratie te verbeteren, om de kans op optimale target serumconcentraties te verhogen en om de outcome van gecompliceerde infecties (e.g. bacteriëmie) te verbeteren. Een ladingsdosis van 25-30 mg/kg kan worden overwogen om deze target concentratie te bereiken. In meeste patiënten met een normale nierfunctie zijn opvolgdoses van 15-20 mg/kg nodig om de aanbevolen dalconcentratie te behouden. Als de individuele doses hoger zijn dan 1000 mg, moet de infusie verlengd worden van 1 uur tot 1.5-2 uur. Frequente monitoring (meer dan een 40 meting) van vancomycine dalconcentraties zijn aanbevolen in patiënten met langdurige vancomycine therapie (vijf dagen of meer), in patiënten die een risico lopen op toxiciteit en in patiënten met een onstabiele nierfunctie. In hemodynamisch stabiele patiënten is een wekelijkse


meting van dalconcentraties vancomycine voldoende. De voorbereidingscommissie heeft deze aanbevelingen overgenomen. Continue infusie kan de vancomycine werkzaamheid met de standaarddosis van 30 mg/kg/d verhogen. Op deze manier worden hogere totale dagdoseringen vermeden. Deze verhogen het risico van nefrotoxiciteit. In geval van geheel gevoelige pathogenen met een MIC van < 1 mg/l, zal een steady-state vancomycine concentratie van 15 mg/l tijdens continue infusie leiden tot een AUC/ MIC ratio van >360, met als gevolg dat beide farmacodynamische werkzaamheid targets geoptimaliseerd kunnen worden (436). De target concentraties kunnen variëren, afhankelijk van de MIC van de oorzakelijke micro-organismen, en 20-25 mg/l kan vereist zijn voor minder gevoelige organismen. 10 Aanbevelingen 1. De toediening van sommige beta-lactams in continue of verlengde infusie (50-60% van het

dosis interval) is optioneel in volwassen patiënten met sepsis. 2. Een intraveneuze dosering van 400 mg ciprofloxacin driemaaldaags is aanbevolen voor

(vermoede) micro-organismen met MICs > 1mg/l zoals P. aeruginosa en in patiënten met neutropenie. Een driemaaldaags regime is optioneel als empirische start in andere categorieën volwassen patiënten met sepsis.

3. De voorbereidingscommissie beveelt individualizatie van dosering aan, met gebruik van

therapeutic drug monitoring waar mogelijk in volwassen patiënten met sepsis. Voor aminoglycosiden en vancomycine is therapeutic drug monitoring aanbevolen na respectievelijk 3 en 5 dagen

4. De volgende middelen zijn geschikt voor continue (CI) of verlengde infusie (EI) amoxicilline-clavulaanzuur iv 1200 mg qid EI (vier uur)* flucloxacilline iv 6000 - 12000 mg daily CI cefuroxim iv 2250 mg daily CI of 750 tid EI cefotaxim iv 2000-3000 mg daily CI of 1000 mg qid EI ceftazidim iv 3000 mg daily CI of 1000 mg tid EI piperacilline/tazobactam iv 4500 mg tid EI (vier tot vijf uur) meropenem iv 1000 mg tid EI (3 uur) vancomycine iv ladingsdosis van 500 mg gevolgd door (15mg/kg) over 12 uur bid CI en

TDM 5. De volgende middelen zijn geschikt voor intermittente dosering flucloxacilline iv 1000-2000 mg 6 maal per dag intermittente infusie amoxicilline-clavulaanzuur iv 1200 mg qid intermitten cefuroxim iv 750 -1500 mg tid intermittent cefotaxim iv 1000 mg qid intermittent ceftazidim iv 1000 mg tid intermittent


piperacilline/tazobactam iv 4500 mg tid intermittent imipenem iv 500 mg qid intermittent meropenem iv 1000 mg tid intermittent ciprofloxacin iv 400 mg bid of tid intermittent gentamicine iv 7 mg/kg eenmaaldaags intermittent vancomycine iv ladingsdosis van 25-30 mg/kg gevolgd door 15-20 mg/kg bid of tid

intermittent en TDM 6. In alle patiënten met vancomycine therapie zou tenminste een dalconcentratie (voor de

vierde dosis) bepaald moeten worden om de werkzaamheid te monitoren 7. Frequente bepaling (meer dan een) vancomycine dalconcentratie is aanbevolen in patiënten

met langdurige therapie (vijf dagen of meer), in patiënten met een verhoogd risico op toxiciteit en in patiënten met een onstabiele nierfunctie

8. De vancomycine dalconcentratie moeten 15-20 mg/l bedragen voor patiënten met sepsis. * Augmentin data sheet GlaxoSmithKline NZ Limited, Auckland N Zealand


Hoofdstuk 7 Duur van antibacteriële therapie

Uitgangsvraag 6a. Wat is de optimale therapieduur in volwassen patiënten met sepsis?

In studies over antibacteriële therapie is de behandelduur van patiënten met bacteriëmie en/of sepsis vaak afhankelijk van de klinische en bacteriologische respons (28, 31, 172, 194, 437, 438). In de meta-analyse van Paul et al. die monotherapie met combinatietherapie in volwassen patiënten met sepsis vergelijkt, schommelde de gemiddelde therapieduur van 4 tot 17.5 dagen. Echter de optimale therapieduur in patiënten met sepsis is afhankelijk van de oorzaak (primair en/of eventueel secundair infectiefocus). Als de diagnose sepsis kan verworpen worden na drie 10 tot vijf dagen empirische therapie, moeten de antibacteriële middelen gestopt worden. In deze sectie zal zowel de optimale behandelduur voor elk infectiefocus geassocieerd met sepsis als de duur van breedspectrum antibacteriële therapie in patiënten met persisterende koorts en diepe, langdurige neutropenie gereviewd worden. 1. Sepsis en pneumonie Voor de optimale duur van antibacteriële therapie in patiënten met CAP, wordt verwezen naar de bestaande SWAB richtlijnen over CAP Een grote Franse gerandomiseerde dubbelblinde (tot dag 8) multicenter trial over patiënten met 20 VAP concludeerde dat een behandelduur van acht of vijftien dagen met een empirisch regime dat effectief was vanaf dag 1 een vergelijkbare klinische werkzaamheid had, behalve voor patiënten met Pseudomonas infecties. Hoewel deze patiënten een hogere recurrentie van infectie hadden, werd geen verschil in ongunstige outcome geobserveerd. Deze resultaten werden bevestigd door een recente retrospectieve studie over VAP veroorzaakt door non-fermentative bacteriën. Deze studie toonde geen verschillen in recurrentie en mortaliteit in patiënten met een kortere (drie tot acht dagen) therapieduur (439). 2. Urosepsis Voor de discussie over de optimale duur van antibacteriële therapie in patiënten met 30 gecompliceerde urineweginfecties wordt verwezen naar de bestaande SWAB richtlijnen (102). 3. Intra-abdominale sepsis In de meeste studies over antibacteriële therapie in patiënten met ernstige intra-abdominale infecties varieerde de behandelduur van vijf tot vijftien dagen, er zijn echter geen vergelijkende trials uitgevoerd (29, 33, 34, 110, 329, 337, 430, 440). Een recente RCT vergeleek drie dagen ertapenem met vijf dagen of langer in patiënten met community-acquired intra-abdominale infecties. Patiënten met gelokaliseerde peritonitis waarbij heelkunde noodzakelijk was werden geincludeerd. Er werden geen verschillen in outcome geobserveerd tussen de twee groepen. Echter het aantal patiënten in deze trial was klein en enkel patiënten met milde tot matig 40 ernstige gelokaliseerde peritonitis werden geincludeerd (441).


In patiënten met cholangitis is de hoeksteen van de behandeling een succesvolle drainage van de galboom. Een retrospectieve studie toonde geen verschillen in complicaties en recurrentie in patiënten die gedurende drie dagen of minder behandeld waren met antibiotica, in vergelijking met patiënten die na succesvolle drainage gedurende langer dan vijf dagen behandeld werden (442). 4. Sepsis en huid en wekedelen infecties In studies die antibacteriële regimes vergeleken in patiënten met gecompliceerde SSSI, varieerde de gemiddelde behandelduur van zes tot vijfentwintig dagen, afhankelijk van de tijd 10 die nodig was tot klinische respons. Er zijn geen RCTs die verschillende behandelduur vergeleken bij patiënten met gecompliceerde SSSI. 5. Sepsis en meningitis Voor de discussie over de optimale duur van antibacteriële therapie in patiënten met meningitis, verwijzen we naar de bestaande SWAB richtlijnen. 6. Persisterende koorts en langdurige en diepe neutropenie Over de duur van breedspectrum antibacteriële therapie in patiënten met persisterende koorts en langdurige en diepe neutropenie zonder klinisch of microbiologisch bewijs van infectie wordt 20 nog steeds gedebatteerd. Het is twijfelachtig of het risico op een incomplete therapie opweegt tegen de risico’s die geassocieerd zijn met een langdurige breedspectrum antibacteriële therapie zoals bijvoorbeeld fungale superinfecties en kolonisatie en infectie met multiresistente micro-organismen. Twee oudere, prospectieve studies vergeleken de outcome van verschillende antibacteriële therapieduur in patiënten met persisterende koorts en neutropenie ondanks breedspectrum antibacteriële therapie zonder klinisch of microbiologisch bewijs van infectie (443, 444). In een studie werd significant meer acute hypotensie gevonden in de groep waarbij de antibacteriële therapie was gestopt (444). Van belang is echter dat in deze studie de patiënten geen orale antimicrobiële profylaxe kregen. Er werden meer schimmelinfecties genoteerd in de groep met 30 continue antibacteriële therapie en er werden geen verschillen in mortaliteit gezien. De andere studie toonde aan dat in de groep waarbij de antibacteriële therapie was gestopt, 50% van de patiënten opnieuw antibioticatherapie nodig had na gemiddeld 2.4 dagen en 37.5% van de totale groep had enig klinisch of microbiologisch bewijs van bacteriële infectie (443). Echter, alle overlijdens in deze groep waren niet in verband te brengen met infecties en traden gemiddeld binnen 25 dagen na stoppen van de therapie op. In deze studie hadden bijna alle patiënten orale antimicrobiële profylaxe en dit zou misschien de verschillen in voorkomen van bacteriëmie na stoppen van de therapie tussen de twee studies kunnen verklaren. In Nederland is het gebruik van antibacteriële en antifungale profylaxe in hoog-risico patiënten 40 met diepe en langdurige neutropenie meestal geaccepteerd en in overeenstemming met de European conference on Infections in Leukaemia (ECIL 1 en 2) richtlijnen (445, 446). Een recente Nederlandse prospectieve observationele studie bestudeerde de veiligheid of het


vroegtijdig stoppen van empirische breed spectrum antimicrobiële therapie in patiënten met koorts en neutropenie (447). Patiënten met haematologische maligniteiten en therapie geinduceerde neutropenie gedurende meer dan tien dagen werden geincludeerd. Alle patiënten kregen orale fluconazole en fluoroquinolone profylaxe. Patiënten met koorts en neutropenie werden empirisch behandeld met imipenem dat gestopt werd na 72 uur wanneer er geen klinisch of microbiologisch bewijs van infectie gevonden werd, en dit onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van koorts. De gemiddelde duur van koorts in patiënten met een enkele febriele episode was 5.5 dagen en de gemiddelde duur van imipenem gebruik 4.7 dagen. In patiënten met twee febriele episodes was de gemiddelde duur van koorts 9.9 dagen en de gemiddelde duur van totaal imipenem gebruik 6.6 dagen. In patiënten met meer dan twee 10 koortsepisoden was de gemiddelde duur van koorts 16.8 dagen en de gemiddelde duur van totaal imipenem gebruik was 10.5 dagen. Er is echter is niet specifiek vernoemd hoeveel patiënten nog koorts hadden op het moment van stoppen van antimicrobiële therapie. Er werd geen hogere mortaliteit geobserveerd in de groep met vroege stop van imipenem. Zevenenzestig procent van de patiënten overleed aan niet-infectieuze oorzaken. Een patient overleed aan proven/probable aspergillose en een patient met refractaire AML overleed aan een possible invasieve aspergillose en typhlitis. De auteurs concluderen dat het stoppen van breedspectrum antimicrobiële therapie in patiënten met koorts en neutropenie na 72 uur zonder klinisch of microbiologisch bewijs van infectie onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van neutropenie veilig is. 20 Conclusies

* Er zijn geen trials die een verschillende behandelduur in patiënten met sepsis zonder duidelijk infectiefocus vergelijken.

Niveau 2

A Een behandelduur van acht dagen voor VAP is noninferieur vergeleken aan vijftien dagen. A2 Chastre(448)

B Hedrick(439) Niveau 3

Niveau 3

· In patiënten met pyelonephritis is een behandelduur korter dan tien dagen geassocieerd met een verhoogd risico op therapiefalen. Retrieved from Geerlings et al.: SWAB UTI richtlijnen(102)

· In patiënten met pyelonephritis is behandelduur met beta-lactam antibiotica van zeven dagen te kort. Retrieved from Geerlings et al.: SWAB UTI richtlijnen(102)

*

Niveau 3

Geen vergelijkende trials zijn verricht over de optimale behandelduur in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties en van patiënten met gecompliceerde SSSI. · In patiënten met acute cholangitis is een korte antibacteriële therapie (drie dagen of minder) even effectief als een langere behandeling (meer dan drie dagen) voor de preventie van complicaties en recurrentie. B Van Lent(442)


Niveau 3

Stoppen van breedspectrum antimicrobiële therapie na 72 uur in patiënten met koorts en neutropenie die onder continue orale antimicrobiële profylaxe staan is veilig als er geen klinisch en microbiologisch bewijs van infectie wordt gevonden B Slobbe, Joshi(443, 447)

Andere overwegingen Er zijn geen trials die een verschillende antibacteriële therapieduur in patiënten met sepsis met of zonder neutropenie waarbij geen infectiefocus is gevonden vergelijken. De Surviving Sepsis Campaign richtlijnen stellen dat de optimale therapieduur geleid moet worden door de klinische respons en in het algemeen wordt een duur van zeven tot tien dagen aanbevolen (204). De voorbereidingscommissie was akkoord dat er geen argumenten zijn om af te wijken van deze aanbeveling. Op basis van de beschikbare literatuur beschouwt de voorbereidingscommissie een 10 behandelduur tot acht dagen correct voor patiënten met sepsis en HAP/VAP. In patiënten met sepsis en intra-abdominale infecties van huid en wekedelen is de duur van de antibacteriële therapie afhankelijk van het heterogene klinisch beeld. Het is van belang zich te realiseren dat een chirurgische ingreep de hoeksteen van de therapie is in deze patiënten. Er zijn geen grote RCTs verricht naar de optimale antibacteriële therapieduur in deze patiënten en de vergelijkende trials over antibacteriële therapie toonden grote verschillen in gemiddelde therapieduur. De resultaten van een recente trial die een korte versus een langere therapieduur met ertapenem vergeleek in patiënten met milde tot matige community-acquired intra-abdominale infecties kunnen niet geëxtrapoleerd worden naar patiënten met ernstige intra-20 abdominale sepsis (441). De IDSA richtlijn over antibacteriële therapie in patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties stelt dat antibacteriële therapie gecontinueerd zou moeten worden tot resolutie van klinische tekenen van infectie inclusief de laboratoriumparameters (396). Het is aanbevolen om in geval van persisterende of recurrente infectie na vijf tot zeven dagen, aanvullende diagnostiek te verrichten. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op expert opinion. Uitgaand van beschikbaar bewijs beschouwt de voorbereidingscommissie een antibiotische behandelduur van niet meer dan drie dagen correct voor patiënten met sepsis en cholangitis en adequate drainage van de galboom. De IDSA richtlijn over huid en wekedelen infecties bevatten geen standaard aanbevelingen 30 voor de optimale behandelduur. Er wordt gesteld dat in geval van dierenbeten en cellulitis/abces, een vijf tot tien dagen antibacteriële therapie meestal voldoende zijn (121). In patiënten met neutropenie en wekedelen infecties wordt een behandelduur van zeven tot tien dagen aanbevolen. In geval van onvoldoende respons, moeten diagnostiek verricht worden. Wat betreft het stoppen van empirische antimicrobiële therapie. Uitgaande van het gebrek aan bewijs uit RCTs in sepsis zonder neutropenie bereikt de voorbereidingscommissie consensus over het feit dat antimicrobiële therapie gestopt zou moeten worden op basis van klinische


verbetering samen met het ontbreken van klinisch en microbiologisch bewijs van infectie. Er is weinig bewijs in de literatuur over de benodigde duur van antimicrobiële therapie in patiënten met neutropenie en koorts die persisteert na 72-96 uur toedienen van breedspectrum antimicrobiële therapie. De IDSA richtlijnen uit 2002 adviseren om het initiële antibioticaregime in klinisch stabiele patiënten te continueren indien een nieuwe beoordeling geen bijkomend klinisch of microbiologisch bewijs van infectie oplevert (4). Echter routine toediening van antibiotische profylaxe was niet aanbevolen, in tegenstelling met de ECIL 1 richtlijnen (446). Volgens de recente Nederlandse studie door Slobbe et al., is stoppen van breedspectrum antibacteriële therapie na 72 uur in patiënten met persisterende koorts en neutropenie die orale antibacteriële profylaxe gebruiken veilig (447). Echter, bijkomend 10 gerandomiseerd onderzoek naar vroeg stoppen van breed spectrum antimicrobiële therapie in patiënten met persiterende koorts en neutropenie is nodig. Aanbevelingen 1. De voorbereidingscommissie beveelt een behandelduur van zeven tot tien dagen aan in

patiënten met sepsis met of zonder neutropenie en onduidelijk infectiefocus. 2. In overeenstemming met bestaande SWAB richtlijnen beveelt de voorbereidingscommissie

een behandelduur van ten minste veertien dagen aan in patiënten met sepsis en pneumonie door S. aureus.

4. In overeenstemming met bestaande SWAB richtlijnen beveelt de voorbereidingscommissie

een behandelduur van veertien tot eenentwintig dagen aan in patiënten met sepsis en pneumonie door L. pneumophila, M. pneumoniae of Chlamydia spp.

5. De voorbereidingscommissie beveelt een behandelduur van niet meer dan acht dagen aan in

patiënten met sepsis en VAP, na het opstarten van de juiste empirische therapie. 6. In overeenstemming met bestaande SWAB richtlijnen beveelt de voorbereidingscommissie

een behandelduur van ten minste tien dagen aan in patiënten met urosepsis. 7. De voorbereidingscommissie beveelt een behandelduur van vijf tot zeven dagen aan in

patiënten met intra-abdominale sepsis. 8. De voorbereidingscommissie beveelt een korte behandelduur van antibacteriële therapie

(tot drie dagen) aan in patiënten met sepsis en cholangitis na adequate drainage van de galboom.

9. De voorbereidingscommissie beveelt in het algemeen een therapieduur van zeven tot tien

dagen aan in patiënten met sepsis en (gecompliceerde) SSSI.


10. De voorbereidingscommissie besloot dat breedspectrum antimicrobiële therapie na 72 uur gestopt kan worden in een geselecteerde groep van klinisch stabiele patiënten met persisterende febriele neutropenie, die geen enkel klinisch of microbiologisch teken van infectie hebben. Echter in alle patiënten zou orale antimicrobiële profylaxe met adequate activiteit tegen Gram-negatieve micro-organismen gecontinueerd moeten worden tot herstel van de neutropenie.


Uitgangsvraag 6b. Vereist sepsis met een specifiek pathogeen een langere duur van de antibacteriële therapie? 1. S. aureus Het klinische beeld van patiënten met S. aureus bacteriëmie is erg variabel, gaande van ongecompliceerde bacteriëmie tot gecompliceerde bacteriëmie met diepe infecties zoals bacteriële endocarditis, vertebrale osteomyelitis en septische artritis (449-452). Deze variabiliteit bemoeilijkt uniforme aanbevelingen voor een optimale behandelduur. Negen observationele studies die de invloed van de behandelduur op outcome bestudeerden in patiënten met (catheter gerelateerde) S. aureus bacteriëmie toonden tegenstrijdige resultaten 10 (399, 453-460). Vier studies betroffen uitsluitend patiënten met catheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie (453, 458-460). In vijf andere studies waren wisselende percentages (17 to 49%) van infecties catheter-gerelateerd (399, 454-457). Zes studies konden geen associatie tussen een kortere therapieduur (minder dan veertien dagen) en recurrentie van complicaties aantonen (399, 453-456, 458), terwijl drie studies een associatie tussen een kortere therapieduur en een ongunstige outcome lieten zien (457, 459, 460). De resultaten van deze studies zijn moeilijk te interpreteren vanwege het observationele karakter. In de meeste studies werd niet voor ernst van ziekte gecorrigeerd. Het is aannemelijk dat ernstig zieke patiënten meer neiging hebben tot recurrentie, complicaties en overlijden, hoewel ze meestal een langere antibacteriële therapie hebben gehad. Dit verklaart misschien het 20 feit dat in sommige studies, een langere therapieduur geassocieerd lijkt te zijn met een slechtere outcome (453, 454). Bovendien zijn er geen studies over S. aureus bacteriëmie zonder (een proportie van) catheter-gerelateerde bacteriëmie. Slechts in één RCT werd twee weken met vier weken antibiotische therapie vergeleken in patiënten met S. aureus bacteriëmie (zonder endocarditis) en vier met zes weken in patiënten met S. aureus bacteriëmie en endocarditis (461). Alle patiënten die de antibiotische therapie afmaakten waren bacteriologisch genezen en geen van de patiënten vertoonde een relaps. Er kunnen geen conclusies getrokken worden over de optimale therapieduur aangezien slechts 84 patiënten geincludeerd werden waarvan er dan nog slechts 38% de volledige antibiotische therapie afmaakten. 30 Tenslotte concludeerde men in een meta-analyse van studies over de outcome van patiënten met catheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie die een kortere antibacteriële therapie (veertien dagen of minder) kregen dat beschikbare data onderhevig zijn aan bias en statistische onvolkomenheden (462). De huidige richtlijnen voor antibacteriële therapie van patiënten met catheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie adviseren in het algemeen het verwijderen van de catheter en vier tot zes weken antibacteriële therapie (2). De richtlijnen stellen dat een kortere therapieduur (minimum veertien dagen) kan overwogen worden in patiënten zonder intravasculair kunstmateriaal, die geen diabetes hebben of immuungecompromitteerd zijn, die een negatieve transoesophageale echocardiografie hebben, die geen aanwijzing hebben van metastatische infectie en waarbij de koorts en bacteriëmie verdwijnt binnen 72 uur na start van 40 de antibacteriële therapie. Verhagen et al. verrichtten een retrospectieve studie bij patiënten met S. aureus bacteriëmie in een Nederlands Universitair Ziekenhuis, waarvan 30% catheter-gerelateerd was. Deze studie toonde aan dat in vijf van negen patiënten met relaps, de


therapieduur korter was dan tien dagen, waarbij twee patiënten overleden. De auteurs bevelen een behandelduur van ten minste tien dagen aan in patiënten met ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie en een duur ´in overeenstemming met de uitgebreidheid van infectie´ in patiënten met gecompliceerde bacteriëmie (450). Aangezien zowel in de IDSA richtlijnen als in de studie door Verhagen et al. voorgesteld wordt om een onderscheid te maken in behandelduur tussen ongecompliceerde en gecompliceerde S aureus bacteriëmie, moeten de risicofactoren geassocieerd met het optreden van complicaties in patiënten met S aureus bacteriëmie gedocumenteerd worden. Fowler et al. toonden in een prospectieve studie in patiënten met S aureus bacteriëmie aan dat vier variabelen significant geassocieerd waren met complicaties: een positieve follow-up bloedkweek, thuis verworven 10 bacteriëmie, persisterende koorts na 72 uur en huidafwijkingen wijzend op een acute systemische infectie (410). Andere studies determineerden de volgende risicofactoren voor complicaties na (catheter-gerelateerde) S. aureus bacteriëmie: een langere duur van symptomen voor de dag van de eerste positieve bloedkweek (409), aanwezigheid van of een intravasculaire verblijfscatheter of kunstmateriaal (409), hemodialyse (409), aanwezigheid van MRSA (409) en duur van de bacteriëmie (410, 411, 456, 463). De definitie van persisterende bacteriëmie in deze studies varieerde. Lesens et al. definieerden persisterende bacteriëmie als positieve bloedkweken gedurende meer dan 24 uur na de start van effectieve antibacteriële therapie (463), terwijl 20 Fowler et al. een “cut off point” van meer dan 48-96 uur na start van effectieve antibacteriële therapie aanhielden (410). In de overige twee studies was persisterende bacteriëmie gedefinieerd als een positieve bloedkweek meer dan 72 uur na start van effectieve therapie (411, 456). Een andere recente retrospectieve studie in oncologische patiënten met catheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie toonde aan dat 40% minstens een complicatie had en dat de enige risicofactor geassocieerd met complicaties in het algemeen nierfalen bij presentatie was (453). Conclusies

Niveau 1

Niveau 2

Niveau 2

· De duur van bacteriëmie voor en na adequate behandeling is een belangrijke risicofactor voor het optreden van complicaties in patiënten met S aureus bacteriëmie. A2 Fowler; Khatib(410, 411)

B Johnson; Lesens(456, 463)

· Nierfalen is geassocieerd met een verhoogd risico op gecompliceerde S aureus catheter-gerelateerde bacteriëmie. A2 Fowler(409)

B Ghanem(409, 453)

· De aanwezigheid van een intravasculaire verblijfscatheter of kunstmateriaal en de aanwezigheid van MRSA zijn geassocieerd met een verhoogd risico op complicaties. A2 Fowler(409)


Niveau 1

Er is geen bewijs voor een optimale duur van antibacteriële therapie in patiënten met ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie. A2 Jernigan; Chang; Jensen(399, 457, 462)

B Ghanem; Lentino; Kreisel; Johnson; Fatkenheuer; Zeylemaker; Raad(453-456, 458-460)

Andere overwegingen Studies over de duur van antibacteriële therapie in patiënten met S. aureus bacteriëmie zijn moeilijk te interpreteren door het observationele karakter en door verschillende “cut off points” om persisterende S. aureus bacteriëmie te definiëren. De voorbereidingscommissie bereikte consensus over de definitie van ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie als bacteriëmie in patiënten zonder kunstmateriaal en zonder aanwijzing voor metastatische complicaties of persisterende bacteriëmie. In overeenstemming met de huidige IDSA richtlijnen besliste de voorbereidingscommissie om een “cut off point” van > 72 uur te hanteren voor de definitie van persisterende bacteriëmie. De 10 voorbereidingscommissie was het eens dat er onvoldoende bewijs is om af te wijken van de over het algemeen aanbevolen behandelduur van veertien dagen na de dag van de laatste positieve bloedkweek voor ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie. In het geval van gecompliceerde S. aureus bacteriëmie zal de uitgebreidheid van de complicerende infecties de therapieduur bepalen. Aanbevelingen 1. De voorbereidingscommissie beveelt aan om ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie te behandelen gedurende veertien dagen. 2. In alle patiënten met S. aureus bacteriëmie is het van belang om complicaties op te sporen. De uitgebreidheid van de complicerende infecties zal de therapieduur bepalen, die kan oplopen tot 8 weken. 3. Persistentie van positieve bloedkweken voor meer dan 72 uur na de start van antibacteriële therapie moet beschouwd worden als gecompliceerde S. aureus bacteriëmie en de therapieduur moet vier tot zes weken bedragen. 2. Listeria monocytogenes In volwassen patiënten met L. monocytogenes infecties zijn infectie van het centraal 20 zenuwstelsel en primaire bacteriëmie de meest voorkomende klinische syndromen (464, 465). L. monocytogenes is een intracellulair pathogeen en infecties zijn geassocieerd met oudere leeftijd en een immuungecompromitteerde status (464, 466-471). Er zijn geen RCTs verricht die een verschillende behandelduur vergeleken in patiënten met Listeriose. Echter, meerdere patiënten zijn beschreven met relaps die geassocieerd was met een behandelduur van veertien dagen of minder (471, 472).


Conclusies

Niveau 3 Relaps van Listeriose is geassocieerd met een antibiotische behandelduur van veertien dagen of minder. C Mylonakis; McLauchlin(471, 472)

Aanbevelingen Hoewel er geen abundante literatuur voorhanden is over de exacte duur van antibacteriële behandeling in patiënten met sepsis en Listeriose, beveelt de voorbereidingscommissie een behandelduur van 21dagen aan. 3. Pseudomonas aeruginosa Er zijn geen RCTs verricht die verschillende behandelduur in patiënten met P. aeruginosa bacteriëmie/sepsis bestudeerden. Bovendien zijn er geen studies verricht over de associatie tussen een kortere antibacteriële therapie en een slechtere outcome. 10 Conclusies

* Er is geen bewijs voor een optimale behandelduur in patiënten met P. aeruginosa sepsis.

Andere overwegingen Naar analogie met bacteriëmie veroorzaakt door andere micro-organismen moet de behandelduur van patiënten met sepsis door P. aeruginosa afhanlelijk zijn van het infectiefocus. Zonder duidelijk infectiefocus is er geen bewijs dat therapie voor sepsis door P. aeruginosa should langer moet zijn dan de algemeen aanbevolen duur van zeven tot tien dagen. Aanbevelingen 20 De voorbereidingscommissie beveelt een behandelduur van zeven tot tien dagen aan voor sepsis door P. aeruginosa zonder duidelijk infectiefocus.


Hoofdstuk 8 Switch van intraveneuze naar orale antibacteriële therapie Uitgangsvraag 7. In welke omstandigheden en wanneer moet intraveneuze therapie geswitcht worden naar orale therapie? Gezien een voldoende orale intake meestal een probleem is in opgenomen (ernstig) zieke patiënten en de intestinale absorptie mogelijk verminderd, wordt antibacteriële therapie voor patiënten met sepsis best intraveneus opgestart. Bovendien worden met intraveneuze toediening snel hoge plasmaconcentraties bereikt. In tegenstelling tot de behandeling van patiënten met CAP (473-476), is de werkzaamheid en veiligheid van vroege switch van intraveneuze naar 10 orale therapie niet vaak bestudeerd in patiënten met bacteriëmie. Men kan slechts conclusies trekken uit twee RCTs met onvoldoende power. Een vroege switch (na drie dagen) lijkt veilig en effectief in patiënten met gedocumenteerde bacteriëmie of ernstige infecties die een langere therapie mat intraveneuze antibiotica kregen (477, 478). In beide studies werd een behandeling met parenterale antibacteriële therapie vergeleken met initiële parenterale therapie gevolgd door peroraal ciprofloxacin, dat een hoge biologische beschikbaarheid heeft. Een studie includeerde alle patiënten met ernstige bacteriële infecties (478), terwijl de andere studie enkel patiënten met bewezen Gram-negatieve bacteriëmie includeerde (477). Daarnaast vergeleken de Marie et al. enterale ciprofloxacin 750 mg tweemaal daags met intraveneuze ciprofloxacin 400 mg tweemaal daags in een gerandomiseerde cross over studie in vijf IC patiënten met 20 ernstige Gram-negatieve intra-abdominale infecties die continue sondevoeding kregen (479). De berekende 12-h oppervlakte onder de serum concentratie versus tijd curve (AUC) was equivalent. Conclusies

Niveau 2

Beperkte data ondersteunen de effectiviteit en veiligheid van een vroege switch (na drie dagen) van ciprofloxacin intraveneus naar oraal in patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie of ernstige infecties B De Marie; Amodio-Groton; Paladino(477-479)

Andere overwegingen Er zijn weinig data over de veiligheid en werkzaamheid van een vroege switch van een intraveneus naar een oraal antibioticaregime in patiënten met sepsis. De beslissing is afhankelijk van meerdere factoren, inclusief de klinische toestand van de patient, het aangedane 30 infectiefocus en de biologische beschikbaarheid van het orale middel. De resultaten van de studies over de veiligheid en werkzaamheid van een vroege switch van intraveneuze naar orale antibiotica (meestal quinolonen) kunnen waarschijnlijk geëxtrapoleerd worden naar andere antimicrobiële middelen met hoge biologische beschikbaarheid, zoals co-trimoxazol en clindamycine. In de Verenigde Staten wordt intraveneuze behandeling gedurende veertien dagen (meestal als thuis/ambulante therapie) als standaard voor S. aureus bacteriëmie verheven, mede wegens de hoge incidentie van MRSA en juridische aspecten. Hoewel bewijs ontbreekt, wordt een switch naar orale, antibacteriële middelen met hoge biologische


beschikbaarheid na zeven dagen vaak toegepast in de klinische praktijk voor ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie. Aanbevelingen 1. De voorbereidingscommissie beveelt aan om te starten met intraveneuze antimicrobiële

therapie in volwassen patiënten met sepsis. 2. Na klinisch herstel en wanneer de identiteit en gevoeligheid van de verwekker bekend is,

kan een switch naar orale middelen met hoge biologische beschikbaarheid plaatsvinden. Voor patiënten met ongecompliceerde S. aureus sepsis, kunnen orale antibiotica met een hoge biologische beschikbaarheid een optie zijn voor de tweede week van de behandeling.


Hoofdstuk 9 Timing van de start van antibacteriële therapie en afname van bloedkweken Uitgangsvraag 8. Is er bewijs voor een optimale timing om antibacteriële therapie in volwassen patiënten met sepsis te starten? Er zijn geen RCTs die de outcome van verschillende intervallen tussen presentatie en start van adequate antibacteriële therapie in patiënten met sepsis met en zonder neutropenie vergelijken. Een recente retrospectieve studie in 2731 volwassen patiënten met septische shock toonde aan dat toediening van een effectieve antibacteriële therapie binnen het eerste uur van 10 gedocumenteerde hypotensie geassocieerd was met een betere overleving. Voor elk bijkomend uur van uitstel van effectieve antibacteriële therapie in de eerste zes uur na het begin van de hypotensie, daalde de overleving gemiddeld met 7.6% (255). Een prospectieve cohortstudie in chirurgische IC patiënten met ernstige infecties toonde aan dat mortaliteit significant geassocieerd was met een 2.1% stijging voor elk 30-minuten uitstel van de toediening van antibacteriële therapie (480). Een andere kleine retrospectieve studie in oncologische patiënten met septische shock toonde een significante impact op de mortaliteit wanneer de behandeling was uitgesteld voor meer dan twee uur (481). Andere retrospectieve studies over de impact van uitgestelde antibacteriële therapie in patiënten met bacteriële meningitis, pneumonie en gecompliceerde huid en wekedelen infecties, toonden vergelijkbare resultaten met hogere 20 mortaliteit bij uitstel van de toediening van antibioticatherapie tussen vier tot acht uur (482-486). Conclusies

Niveau 2

Het uitstellen van adequate antibacteriële therapie voor langer dan een uur na begin van hypotensie in patiënten met septische shock is geassocieerd met een hogere mortaliteit. A2 Barie(480) B Kumar(255)

Andere overwegingen Uit de literatuur is gebleken dat het van belang is zo snel mogelijk effectieve antibacteriële therapie te starten. Het is echter cruciaal om zowel de bloedkweken en kweken van het vermoedelijk infectiefocus te nemen voor de start van therapie om de werkdiagnose te bevestigen en om latere de-escalation mogelijk te maken. De American Surviving Sepsis 30 Campaign richtlijnen bevelen aan om binnen het eerste uur van diagnose van ernstige sepsis of septische shock te starten met antibacteriële therapie (204). Op basis van beschikbare literatuur besliste de voorbereidingscommissie dat antimicrobiële therapie in patiënten met ernstige sepsis en septische shock zo snel mogelijk opgestart zou moeten worden, bij voorkeur binnen het eerste uur van de diagnose. Om een optimale identificatie van verwekkers mogelijk te maken beschouwt de voorbereidingscommissie de afname van tenminste twee sets bloedkweken en kweken van het mogelijke infectiefocus obligaat voor de start van


antimicrobiële therapie. Echter, deze diagnostische procedure zou niet mogen leiden tot een significante vertraging. Bij jonge patiënten met recent (1 uur) begin van ernstige sepsis/septische shock, met een verminderd bewustzijn en petechiën of purpura is ere en hoge verdenking op invasieve meningokokken ziekte. Deze patiëntengroep moet bij presentatie meteen starten met parenterale antibacteriële therapie. Het is niet duidelijk of de consequenties van vertraagde antimicrobiële therapie vergelijkbaar zijn in patiënten met sepsis die niet aan de criteria van ernstige sepsis of septische shock voldoen. Aanbevelingen 10 1. Antimicrobiële therapie in volwassen patiënten met ernstige sepsis en septische shock

moet zo snel mogelijk gestart worden, liefst binnen het eerste uur van presentatie. 2. Voor de start van antimicrobiële therapie moeten ten minste twee sets bloedkweken en

monsters voor kweek van het vermoedelijke focus van infectie afgenomen worden. Maximale inspanningen moeten geleverd worden zodat deze procedure niet leidt tot significante vertraging in de toediening van de eerste antibiotische gift.


Supplement Alternatieve antibioticaregimes in geval van penicilline allergie In patiënten met gedocumenteerde penicilline allergie is het belangrijk om een onderscheid te maken tussen een type I IgE gemedieerde reactie en een type IV (T-cel) gemedieerde rash. In patiënten met een niet-IgE gemedieerde penicilline rash, zijn cefalosporines geschikte alternatieven. Metronidazol moet toegevoegd worden indien anaeroben verwacht worden. Patiënten met een type I IgE gemedieerde penicilline allergie kunnen zich presenteren met urticaria, angioedeem, larynxoedeem of anafylaxie. Patiënten met gedocumenteerde IgE 10 gemedieerde penicilline allergie reageren in ongeveer 3% ook op cefalosporines (487-498) en circa 1% op carbapenems (499-501), hoewel de huidovergevoeligheidstesten vaker positief zijn (487, 490, 496). De rechallenge van patiënten met gedocumenteerde IgE gemedieerde penicilline allergie kan ernstige gevolgen hebben. Daarom moeten in patiënten met gedocumenteerde IgE gemedieerde penicilline allergie, alle beta-lactam middelen vermeden worden. De enige uitzondering is aztreonam (een monobactam) waarvan meerdere in vitro en huidtest studies geen kruisreactiviteit tussen aztreonam en penicillines aantoonden (502-504). Aztreonam heeft uitstekende Gram-negatieve activiteit en is in combinatie met vancomycine een geschikte 20 alternatieve empirische antibacteriële therapie in patiënten met sepsis en gedocumenteerde IgE gemedieerde penicilline allergie. Helaas is de registratie een aztreonam in Nederland doorgehaald om economische redenen en in de meeste Nederlandse ziekenhuizen is aztreonam moeilijk snel te verkrijgen omdat het in het buitenland moet worden besteld worden aan een hogere prijs. Als alternatief kan ciprofloxacin in combinatie met vancomycine worden toegediend. In ziekenhuizen met hoge quinolonresistentie van Gram-negatieve micro-organismen moeten aminoglycosiden toegevoegd worden tot de determinatie en gevoeligheid van het oorzakelijke micro-organisme bekend zijn en een gerichte therapie kan worden gegeven. 30 Aanbevelingen 1. Cefalosporines (+/- metronidazol*) zijn geschikte alternatieven in patiënten met niet-IgE

gemedieerde penicilline rash 2. In geval van type I IgE gemedieerde allergische reacties tegen penicillines, moet voor

aztreonam of ciprofloxacin +/- een aminoglycoside** in combinatie met vancomycine worden gekozen

* als anaeroben worden verwacht ** In ziekenhuizen met aanzienlijke quinolonresistentie van Gram-negatieve micro-organismen


Tabellen

Tabel 1a

Methodologische kwaliteit van de individuele studies (1)

Interventie Aetiologie, prognosis A1 Systematische review van ten minste twee onafhankelijke studies van A2-niveau A2 Gerandomiseerde gecontroleerde studie

(RCT) van voldoende methodologische kwaliteit en power

Prospectieve cohortstudie met voldoende power en met adequate confounding correcties

B Vergelijkende studie van mindere kwaliteit dan deze vermeld in A2 (inclusief patient-controle en cohort studies)

Prospectieve van mindere kwaliteit dan deze vermeld in A2, retrospectieve cohort studie of patient-controle studie

C Niet-vergelijkende studie D Expert opinion

Tabel 1b

Graad van bewijs van de conclusies (1)

Conclusies gebaseerd op

1 Studie van niveau A1 of minstens 2 onafhankelijke studies van niveau A2 2 Een studie van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijke studies van niveau B

3 Een studie van niveau B of C

4 Expert opinion


Tabel 2

Etiologie van bacteriëmieën in Nederland in 2008(46)

NethMap 2009

N=3872

bloed %

Gram-positieve bacteriën 60 Stafylokokken S. aureus 12 CNS 30 Streptokokken S. pneumoniae 9 β-haemolytische streptokokken 3 Enterokokken Enterococcus spp 6 Gram-negatieve bacteriën 40 Enterobacteriaceae E. coli 23 Klebsiella spp 6 P. mirabilis 2 E. cloacae 2 Andere Enterobacteriaceae 2 Non-fermentatieve bacteriën P. aeruginosa 3 A. baumanii complex 0.3 S. maltophilia 0.3 Andere Gram-negatieve bacteriën H. influenzae 1 N. meningitidis 0.4 Anaerobe bacteriën * Gisten * * geen data Eerste isolaat per klinisch monster van patiënten in Ongeselecteerde Ziekenhuis Afdelingen in 2008, geen oorspronkelijk infectiefocus was gespecifieerd en geen onderscheid was gemaakt tussen community-acquired en nosocomiale infecties

10


Tabel 3

Micro-organismen in Sepsis en HAP/VAP*

Kooi (81)

vroege HAP/ VAP

respiratoire monsters

Kooi (81)

late HAP/ VAP


Europa(86 ,

96, 97)

vroege HAP/VAP


Europa(86, 95-

97)

late HAP/VAP


USA/ multinationa

al (80, 82-84)

vroege HAP/VAP


USA/ multinationaal (80, 82-84, 94)

late

HAP/VAP


% % % % % % Gram-positieve bacteriën

? ? 27-54 32-35 38-66 6-43

Stafylokokken S. aureus meeste 9-38 17-33 11-39 4-35 CNS Streptokokken S. pneumoniae meeste 2-20 1-8 6-32 0-4 β-haemolytische streptokokken

α/non-haemolytische streptokokken

Enterokokken Enterococcus spp Gram-negatieve bacteriën

? ? 39-63 60-65 30-57 34-92

Enterobacteriaceae meeste 0-4 5-24 7-19 6-26 E. coli Klebsiella spp Proteus spp Enterobacter spp Non-fermentatives 0-45 26-56 0-18 19-80 Pseudomonas spp meeste 0-42 25-47 0-13 12-64 Acinetobacter spp Moraxella spp Stenotrophomonas H.(para)influenzae meeste 3-27 2-7 0-31 0-7

* in de van der Kooi studie warden geen exacte percentages gespecifieerd De totale percentages van Gram positieve en Gram negatieve micro-organismen bereiken niet altijd 100% wegens verschillende aantallen van ongespecifieerde micro-organismen in


verschillende studies en omdat sommige studies enkel de meest voorkomende micro-organismen vermelden


Tabel 4

Micro-organismen in Urosepsis

NethMap(46)

CA & NC

urine

andere Nederlandse studies (103,

104)

CA

urine

SENTRY Europa(105)

CA & NC

urine

% % % Gram-positieve bacteriën

22 0-12 16

Stafylokokken S. aureus 2 CNS 2 Streptokokken S. pneumoniae β-haemolytische streptokokken

3

Enterokokken Enterococcus spp 15 0-3 13 Gram-negatieve Bacteriën

78 89-99 82

Enterobacteriaceae 71 75-94 75 E. coli 46 47-66 52 Klebsiella spp 10 4-14 7 Proteus spp 9 5-26 7 Providencia 0-1 Enterobacter spp 3 0-3 5 Andere Enterobacteriaceae

3 0-3 4

Non-fermentatives 5-6 7 Pseudomonas spp 6 2-5 6 Acinetobacter spp 0.5 0-4 1 CA community-acquired ; NC nosocomiaal


Tabel 5

Micro-organismen in Intra-abdominale Sepsis*

Thesis

van van

Ruler(106)

CA

abd.kweken

Thesis van van

Ruler(106)

NC

abd.kweken

andere Nederlandse(107,

108)

CA&NC

abd.kweken

Europa(29-31,

109)

CA&NC

abd.kweken

USA(110-

112)

CA&NC

abd.kweken

% % % % % Gram-positieve bacteriën

28 29 21-24 13-24 9-21

Stafylokokken S. aureus CNS 1 0 Streptokokken 9 5 2-14 7-13 6-15 S. pneumoniae β-haemolytische streptokokken

1 0


7 5

Enterokokken Enterococcus spp 18 24 15-20 5-11 0-6 Gram-negatieve bacteriën

47 50 46-56 29-68 18-58

Enterobacteriaceae 42 47 39-47 29-64 16-50 E. coli 21 23 Klebsiella spp 7 7 Proteus spp 3 2 Enterobacter spp 2 5 Andere Enterobacteriaceae

9 10

Non-fermentatieven

Pseudomonas spp 5 3 3-9 0-10 2-15 Acinetobacter spp Stenotrophomonas Anaerobes 14 15 15-24 10-33 31-26 Bacteroides spp 3 2 Clostridium spp 1 0


Fungi (Candida spp)

9 6 5-7 0**-5 0**

*De totale percentages van Gram positieve en Gram negatieve micro-organismen bereiken niet altijd 100% omdat verschillende aantallen van ongespecifieerde micro-organismen in verschillende studies en omdat sommige studies enkel de meest voorkomende micro-organismen vermelden. In sommige studies zijn buiten abdominale kweken ook de resultaten van bloedkweken opgenomen, maar dit besloed enkel een klein percentage van het totaal aantal kweken CA community-acquired; NC nosocomiaal ** geen data

10


Tabel 6

Micro-organismen in sepsis en gecompliceerde SSSI

SENTRY(126)

wereldwijd

CA& NC

Kweken van SSI

USA(35, 128)

CA&NC

Kweken van SSI

% % Gram-positieve bacteriën

59 65-68

Stafylokokken S. aureus 43 36-46 CNS 4 Streptokokken 4 13-20 S. pneumoniae β-haemolytische streptokokken

4 13-20


1

Enterokokken Enterococcus spp 7 9-9 Gram-negatieve bacteriën

39 ?-31*

Enterobacteriaceae 25 15-22 E. coli 9 6-7 Klebsiella spp 5 Proteus spp 3 Enterobacter spp 5 Andere Enterobacteriaceae

3

Non-fermentatives 14 Pseudomonas spp 11 ?-7 Acinetobacter spp 2 Stenotrophomonas 1 Anaeroben 0 0-20 * Giordano et al. specifieerden het exact aantal Pseudomonas isolaten niet(35) Gesser et al. vermeldden enkel de meest frequente pathogenen: S. aureus (49%), Enterobacteriaceae (24%), β-haemolytische streptokokken (20) en anaeroben (15%). De percentages van enterokokken en Pseudomonas spp zijn niet vermeld (36) Goldstein et al. specifieerden enkel de meest frequent geisoleerde micro-organismen: S. aureus (24%), anaeroben (27%), β-haemolytische streptokokken (9%) en E. coli (5%). De percentages enterokokken en Pseudomonas spp zijn niet vermeld (127) 10


CA community-acquired; NC nosocomiaal


Tabel 7

Resistentiepercentages van bloedisolaten van opgenomen patiënten in Nederland, NethMap

2007 (135)

methicilline

%

amoxicilline

%

Amoxicilline -clavulaanzuur

%

cefalosporines tweede

generatie %

cepahalosporines derde

generatie %

Gram-positieve S. aureus 1 1 1 1 S. pneumoniae 0.2 1 0 β-haem streptokokken

0 0 0

Enterococcus spp 18* Gram-negatieven E. coli 43 6 4 2 P. mirabilis 21 7 0 0 K. pneumoniae 5 6 5 E. cloacae 97 69 31 P. aeruginosa 98 3** N. meningitidis 0 0 0

piperacilline

%

piperacilline/ tazobactam

%

imipenem

%

meropenem

% Gram-positieven S. aureus 1 2 S. pneumoniae 0 1 β-haem streptokokken

0 0.5 Enterococcus spp 8 Gram-negatieven E. coli 33 2 0 0 P. mirabilis 15 0 14 4 K. pneumoniae 5 0 1 E. cloacae 50 12 0 0 P. aeruginosa 1 2 8 3 N. meningitidis

gentamicine %

tobramycine %

amikacine %

Gram-positieven S. aureus 1 S. pneumoniae 100


β-haem streptokokken

Enterococcus spp Gram-negatieven E. coli 3 1 0 P. mirabilis 3 K. pneumoniae 3 E. cloacae 2 1 0 P. aeruginosa 0 2 2 N. meningitidis

vancomycine %

ciprofloxacin %

co-trimoxazole %

Gram-positieven S. aureus 0 4 2 S. pneumoniae 0 1 3 β-haem streptokokken 0 5 Enterococcus spp 1 Gram-negatieven E. coli 9 27 P. mirabilis 1 31 K. pneumoniae 2 9 E. cloacae 6 10 P. aeruginosa 8 95 N. meningitidis * de hoge amoxicillineresistentie kan verklaard worden door contributie van E. faecium ** dit geldt enkel voor ceftazidim, voor de andere derdegeneratie cefalosporines is er een resistentie van 68-76%


Tabel 8

Resistentiepercentage tegen relevante antibiotica van bacteriën, geïsoleerd uit bloed, urine, luchtwegen en lichaamsvochten in volwassen patiënten met sepsis in Nederland. Data zijn van ongeselecteerde ziekenhuisafdelingen en van de ICU (tussen haakjes), NethMap 2009 (46)

methicilline

ziekenhuis (ICU)

%

penicilline

ziekenhuis %

amoxicilline

ziekenhuis (ICU)

%

amoxicilline -clavulaanzuur

ziekenhuis

(ICU) %

Gram-positieven S. aureus 2 (*) S. epidermidis 58 (80) S. pneumoniae 1 E. faecalis 2 (10) Gram-negatieven E. coli 44 (52) 7 (25) P. mirabilis 24 (37) 4 (14) K. pneumoniae 3-6 (24) E. cloacae (>90) P. aeruginosa N. meningitidis 0 / 2-4**

cefalosporines eerste generatie ziekenhuis (ICU)

%

cefalosporines tweede

generatie ziekenhuis

(ICU) %

cefalosporines derde

generatie ziekenhuis

(ICU) %

Gram-positieven S. aureus S. epidermidis S. pneumoniae <1%¶ E. faecalis Gram-negatieven E. coli (15) 3 (1-2) P. mirabilis (3-8) <1(<1) K. pneumoniae (18) (15) 3 (5) E. cloacae (>30) (>30) (>30) P. aeruginosa 3 (<2)¶¶ N. meningitidis


piperacilline

(ICU) %

piperacilline/ tazobactam

(ICU) %

meropenem

ziekenhuis %

Gram-positieven S. aureus S. epidermidis 53 S. pneumoniae E.faecalis Gram-negatieven E. coli (47) (5) P. mirabilis K. pneumoniae E. cloacae (28) 10(14) 0.1(0) P. aeruginosa (10) 1 N. meningitidis gentamicine

ziekenhuis (ICU) %

tobramycine ziekenhuis

%

Amikacine ziekenhuis

% Gram-positieven S. aureus 0.4-1 (0) S. epidermidis 21 (80) S. pneumoniae E . faecalis Gram-negatieven E. coli 4 (5 ) P. mirabilis 4(4) K. pneumoniae 3 (11) E. cloacae 3(6) 4(10) 0.1(0) P. aeruginosa 6 (2-8%) 6 4 N. meningitidis


vancomycine ziekenhuis

%

ciprofloxacin ziekenhuis

(ICU) %

co-trimoxazole ziekenhuis

(ICU) %

Gram-positieven S. aureus <0.1 8(14) S. epidermidis 0 33(90) 30(50) S. pneumoniae 37¶¶¶ 17 E. faecalis 1(Δ) Gram-negatieven E. coli 10 (14) 27 (28) P. mirabilis 2(7) (26) K. pneumoniae 4 (12) (23) E. cloacae 4(16) 4.5(10) P. aeruginosa 6 N. meningitidis * MRSA stammen zijn zelden geisoleerd op ICs (N=7 from 1998-2007) ** 0 % van liquor en bloed isolaten were penicilline resistent in 2008, maar 2-4 % van de CSF isolaten en 8% van de bloedisolaten waren intermediair gevoelig voor penicilline ¶ cefotaxim resistentie ¶¶ ceftazidim resistentie ¶¶¶ Intermediaire en resistente stammen zijn geincludeerd in de analyse en het is onduidelijk welket breekpunten gebruikt zijn om de resistentie te bepalen Δ Vancomycine resistentie werd in een ICU unit gevonden in 2003 en in een unit in 2007 10


Tabel 9 Empirische antibacteriële therapie in patiënten met sepsis volgens vermoedelijk infectiefocus* Infectiefocus Meest frequente pathogenen Empirische therapie Longen community-acquired ( CAP) nosocomiaal (HAP,VAP)

S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, S. aureus, Legionella spp S. pneumoniae, S. aureus , H. influenzae met verlengde opnameduur, kunstmatige ventilatie en voorafgaand gebruik van antibiotica ook: Enterobacteriaceae, P. aeruginosa

Zie SWAB richtlijn CAP • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine/ciprofloxacin • tweede/derde generatie cefalosporine uitgezonderd ceftazidim + gentamicine/ciprofloxacin • piperacilline/tazobactam

Urinewegen community-acquired met verblijfscatheter

E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae Enterokokken

• tweede/derde generatie cefalosporine • amoxicilline + gentamicine • tweede/derde generatie cefalosporine + gentamicine/ciprofloxacin • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine /ciprofloxacin • verdenking van E.faecalis: amoxicilline • verdenking van E. faecium vancomycine

Abdomen community-acquired cholangitis nosocomiaal cholangitis

polymicrobiëel, voornamelijk: Enterobacteriaceae, enterokokken, anaëroben, Streptococcus spp E. coli, Klebsiella spp, Enterococcus spp, anaeroben zelfde pathogenen, meer resistente Gram-negatieven zelfde pathogenen, CA cholangitis, meer resistente Gram-negatieven

• tweede/derde generatie cefalosporine en metronidazol +/- gentamicine • amoxicilline-clavulaanzuur +/- gentamicine • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine • tweede/derde generatie cefalosporine + metronidazol + gentamicine • piperacilline/tazobactam +/- gentamicine • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine

ongecompliceerde SSSI community-acquired/nosocomiaal

Streptococcus spp, S. aureus

• flucloxacilline


gecompliceerde SSSI community-acquired nosocomiaal Necrotiserende fasciitis community-acquired nosocomiaal

Streptococcus spp, S. aureus, Enterobacteriaceae zelfde pathogenen, meer resistente gram-negatieve bacteriën GAS, S. aureus Enterobacteriacae, anaeroben, enterokokken, non-fermentatieve Gram-negatieve micro-organismen, Streptococcus spp., S. aureus

• amoxicilline-clavulaanzuur • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine • piperacilline/tazobactam • amoxicilline-clavulaanzuur + clindamycine • amoxicilline-clavulaanzuur + gentamicine + clindamycine • piperacilline/tazobactam +/- gentamicine + clindamycine

Centraal Zenuwstelsel community-acquired nosocomiaal

N. meningitidis, S. pneumoniae > 50 jaar: ook L. monocytogenes Afhankelijk van onderliggend lijden, voornamelijk: S. pneumoniae, S. aureus

Zie SWAB richtlijn meningitis

* Alternatieve regimes in patiënten met gedocumenteerde penicilline allergie worden besproken in het supplement pagina 76


Referenties

1. CBO. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, handleiding voor werkgroepleden. www.cbo.nl. 2006 2007:1-101.

2. Mermel LA, Allon M, Bouza E, Craven DE, Flynn P, O'Grady NP, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Jul 1;49(1):1-45.

3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The 10 ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55.

4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients met cancer. Clin Infect Dis. 2002 Mar 15;34(6):730-51.

5. Siegman-Igra Y, Fourer B, Orni-Wasserlauf R, Golan Y, Noy A, Schwartz D, et al. Reappraisal of community-acquired bacteremia: a proposal of a new classification for the spectrum of acquisition of bacteremia. Clin Infect Dis. 2002 Jun 1;34(11):1431-9.

6. Friedman G, Silva E, Vincent JL. Has the mortality of septic shock changed with time. Crit Care Med. 1998 Dec;26(12):2078-86. 20

7. Wenzel RP. Health care-associated infections: major issues in the early years of the 21st century. Clin Infect Dis. 2007 Jul 15;45 Suppl 1:S85-8.

8. Michel MF, Priem CC. Positive blood cultures in a university hospital in The Netherlands. Infection. 1981;9(6):283-9.

9. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections, 1988. Am J Infect Control. 1988 Jun;16(3):128-40.

10. Friedman ND, Kaye KS, Stout JE, McGarry SA, Trivette SL, Briggs JP, et al. Health care--associated bloodstream infections in adults: a reason to change the accepted definition of community-acquired infections. Ann Intern Med. 2002 Nov 19;137(10):791-7. 30

11. Beaumont MTA, Geubbels ELPE, Mintjes-de Groot AJ, Wille JC, Boer de AS. PREZIES: PREventie van ZIEkenhuisinfecties door Surveillance. Deelcomponent infecties op de Intensive Care, 1997-1999. RIVM Rapport. 2000 2000;210601002.

12. Chastre J. Conference summary: ventilator-associated pneumonia. Respir Care. 2005 Jul;50(7):975-83.

13. Bonten MJ, Kollef MH, Hall JB. Risk factors for ventilator-associated pneumonia: from epidemiology to patient management. Clin Infect Dis. 2004 Apr 15;38(8):1141-9.

14. Iregui MG, Kollef MH. Ventilator-associated pneumonia complicating the acute respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med. 2001 Jun;22(3):317-26.

15. Rello J, Ausina V, Ricart M, Castella J, Prats G. Impact of previous antimicrobial therapy 40 on the etiology and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest. 1993 Oct;104(4):1230-5.

16. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, Joly-Guillou ML, Combaux D, Dombret MC, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Feb;157(2):531-9.


17. Medina J, Formento C, Pontet J, Curbelo A, Bazet C, Gerez J, et al. Prospective study of risk factors for ventilator-associated pneumonia caused by Acinetobacter species. J Crit Care. 2007 Mar;22(1):18-26.

18. Rello J, Allegri C, Rodriguez A, Vidaur L, Sirgo G, Gomez F, et al. Risk factors for ventilator-associated pneumonia by Pseudomonas aeruginosa in presence of recent antibiotic exposure. Anesthesiology. 2006 Oct;105(4):709-14.

19. Sopena N, Sabria M. Multicenter study of hospital-acquired pneumonia in non-ICU patients. Chest. 2005 Jan;127(1):213-9.

20. Rello J, Sa-Borges M, Correa H, Leal SR, Baraibar J. Variations in etiology of ventilator-associated pneumonia across four treatment sites: implications for antimicrobial 10 prescribing practices. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug;160(2):608-13.

21. Schleupner CJ, Cobb DK. A study of the etiologies and treatment of nosocomial pneumonia in a community-based teaching hospital. Infect Control Hosp Epidemiol. 1992 Sep;13(9):515-25.

22. Fagon JY, Chastre J, Domart Y, Trouillet JL, Pierre J, Darne C, et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation. Prospective analysis of 52 episodes met use of a protected specimen brush and quantitative culture techniques. Am Rev Respir Dis. 1989 Apr;139(4):877-84.

23. Caballero-Granado FJ, Becerril B, Cisneros JM, Cuberos L, Moreno I, Pachon J. Case-control study of risk factors for the development of enterococcal bacteremia. Eur J Clin 20 Microbiol Infect Dis. 2001 Feb;20(2):83-90.

24. Maki DG, Agger WA. Enterococcal bacteremia: clinical features, the risk of endocarditis, and management. Medicine (Baltimore). 1988 Jul;67(4):248-69.

25. Christou NV, Turgeon P, Wassef R, Rotstein O, Bohnen J, Potvin M. Management of intra-abdominal infections. The case for intraoperative cultures and comprehensive broad-spectrum antibiotic coverage. The Canadian Intra-abdominal Infection Study Group. Arch Surg. 1996 Nov;131(11):1193-201.

26. Ohlin B, Cederberg A, Forssell H, Solhaug JH, Tveit E. Piperacillin/tazobactam compared met cefuroxime/ metronidazole in the treatment of intra-abdominal infections. Eur J Surg. 1999 Sep;165(9):875-84. 30

27. Finer N, Goustas P. Ceftazidime versus aminoglycoside and (ureido)penicillin combination in the empirical treatment of serious infection. J R Soc Med. 1992 Sep;85(9):530-3.

28. Jaspers CA, Kieft H, Speelberg B, Buiting A, van Marwijk Kooij M, Ruys GJ, et al. Meropenem versus cefuroxime plus gentamicin for treatment of serious infections in elderly patients. Antimicrob Agents Chemother. 1998 May;42(5):1233-8.

29. Garbino J, Villiger P, Caviezel A, Matulionyte R, Uckay I, Morel P, et al. A Randomized Prospective Study of Cefepime Plus Metronidazole met Imipenem-Cilastatin in the Treatment of Intra-abdominal Infections. Infection. 2007 Jun;35(3):161-6.

30. Rohrborn A, Wacha H, Schoffel U, Billing A, Aeberhard P, Gebhard B, et al. Coverage 40 of enterococci in community acquired secondary peritonitis: results of a randomized trial. Surg Infect (Larchmt). 2000 Summer;1(2):95-107.

31. Dupont H, Carbon C, Carlet J. Monotherapy met a broad-spectrum beta-lactam is as effectieve as its combination with an aminoglycoside in treatment of severe generalized peritonitis: a multicenter randomized controlled trial. The Severe Generalized Peritonitis Study Group. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Aug;44(8):2028-33.

32. de Vries PJ, Verkooyen RP, Leguit P, Verbrugh HA. Prospective randomized study of once-daily versus thrice-daily netilmicin regimens in patients with intraabdominal infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990 Mar;9(3):161-8.


33. Solomkin JS, Yellin AE, Rotstein OD, Christou NV, Dellinger EP, Tellado JM, et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg. 2003 Feb;237(2):235-45.

34. Cohn SM, Lipsett PA, Buchman TG, Cheadle WG, Milsom JW, O'Marro S, et al. Comparison of intravenous/oral ciprofloxacin plus metronidazole versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated intraabdominal infections. Ann Surg. 2000 Aug;232(2):254-62.

35. Giordano P, Song J, Pertel P, Herrington J, Kowalsky S. Sequential intravenous/oral moxifloxacin versus intravenous piperacillin-tazobactam followed by oral amoxicillin-10 clavulanate for the treatment of complicated skin and skin structure infection. Int J Antimicrob Agents. 2005 Nov;26(5):357-65.

36. Gesser RM, McCarroll KA, Woods GL. Evaluation of outpatient treatment met ertapenem in a double blind controlled clinical trial of complicated skin/skin structure infections. J Infect. 2004 Jan;48(1):32-8.

37. Donnan PT, Wei L, Steinke DT, Phillips G, Clarke R, Noone A, et al. Presence of bacteriuria caused by trimethoprim resistant bacteria in patients prescribed antibiotics: multilevel model with practice and individual patient data. BMJ. 2004 May 29;328(7451):1297.

38. Filius PM, Gyssens IC, Kershof IM, Roovers PJ, Ott A, Vulto AG, et al. Colonization 20 and resistance dynamics of gram-negative bacteria in patients during and after hospitalization. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jul;49(7):2879-86.

39. Nys S, Bruinsma N, Filius PM, van den Bogaard AE, Hoffman L, Terporten PH, et al. Effect of hospitalization on the antibiotic resistance of fecal Enterococcus faecalis of surgical patients over time. Microb Drug Resist. 2005 Summer;11(2):154-8.

40. Baine WB, Yu W, Summe JP. The epidemiology of hospitalization of elderly Americans for septicemia or bacteremia in 1991-1998. Application of Medicare claims data. Ann Epidemiol. 2001 Feb;11(2):118-26.

41. Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, Verbrugh HA, Bruining HA. Experience met a once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med. 30 2002 Jul;28(7):936-42.

42. Hopmans TE, Blok HE, Troelstra A, Bonten MJ. Prevalence of hospital-acquired infections during successive surveillance surveys conducted at a university hospital in the Netherlands. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007 Apr;28(4):459-65.

43. Mintjes-de Groot AJ, van Hassel CA, Kaan JA, Verkooyen RP, Verbrugh HA. Impact of hospital-wide surveillance on hospital-acquired infections in an acute-care hospital in the Netherlands. J Hosp Infect. 2000 Sep;46(1):36-42.

44. Ibelings MS, Bruining HA. [Dutch results of the European study of prevalence of infection during intensive care (EPIIC). II. Nature of the infections]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994 Nov 5;138(45):2244-7. 40

45. Kieft H, Hoepelman AI, Zhou W, Rozenberg-Arska M, Struyvenberg A, Verhoef J. The sepsis syndrome in a Dutch university hospital. Clinical observations. Arch Intern Med. 1993 Oct 11;153(19):2241-7.

46a. SWAB. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. NethMap 2009.

46b. SWAB. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. NethMap 2010


47. Pedersen G, Schonheyder HC, Sorensen HT. Source of infection and other factors associated with case fatality in community-acquired bacteremia--a Danish population-based cohort study from 1992 to 1997. Clin Microbiol Infect. 2003 Aug;9(8):793-802.

48. Luzzaro F, Vigano EF, Fossati D, Grossi A, Sala A, Sturla C, et al. Prevalence and drug susceptibility of pathogens causing bloodstream infections in northern Italy: a two-year study in 16 hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002 Dec;21(12):849-55.

49. Crowe M, Ispahani P, Humphreys H, Kelley T, Winter R. Bacteraemia in the adult intensive care unit of a teaching hospital in Nottingham, UK, 1985-1996. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998 Jun;17(6):377-84.

50. Degoricija V, Sharma M, Legac A, Gradiser M, Sefer S, Vucicevic Z. Survival analysis 10 of 314 episodes of sepsis in medical intensive care unit in university hospital: impact of intensive care unit performance and antimicrobial therapy. Croat Med J. 2006 Jun;47(3):385-97.

51. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest. 2003 May;123(5):1615-24.

52. Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM, Mirrett S, Reimer LG, Parmigiani G, et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteremia and fungemia in adults. Clin Infect Dis. 1997 Apr;24(4):584-602. 20

53. Crane SJ, Uslan DZ, Baddour LM. Bloodstream infections in a geriatric cohort: a population-based study. Am J Med. 2007 Dec;120(12):1078-83.

54. Gastmeier P, Sohr D, Geffers C, Behnke M, Ruden H. Risk factors for death due to nosocomial infection in intensive care unit patients: findings from the Krankenhaus Infektions Surveillance System. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007 Apr;28(4):466-72.

55. Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, Ranieri VM, Reinhart K, Gerlach H, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med. 2006 Feb;34(2):344-53.

56. Unal S, Masterton R, Goossens H. Bacteraemia in Europe--antimicrobial susceptibility data from the MYSTIC surveillance programme. Int J Antimicrob Agents. 2004 30 Feb;23(2):155-63.

57. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ, Acar J, Gupta R, Verhoef J. Antimicrobial susceptibility and frequency of occurrence of clinical blood isolates in Europe from the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997 and 1998. Clin Infect Dis. 2000 Mar;30(3):454-60.

58. Lazarus HM, Fox J, Lloyd JF, Evans RS, Abouzelof R, Taylor C, et al. A six-year descriptive study of hospital-associated infection in trauma patients: demographics, injury features, and infection patterns. Surg Infect (Larchmt). 2007 Aug;8(4):463-74.

59. Renaud B, Brun-Buisson C. Outcomes of primary and catheter-related bacteremia. A cohort and case-control study in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med. 2001 40 Jun;163(7):1584-90.

60. Suljagic V, Cobeljic M, Jankovic S, Mirovic V, Markovic-Denic L, Romic P, et al. Nosocomial bloodstream infections in ICU and non-ICU patients. Am J Infect Control. 2005 Aug;33(6):333-40.

61. Gordon SM, Serkey JM, Keys TF, Ryan T, Fatica CA, Schmitt SK, et al. Secular trends in nosocomial bloodstream infections in a 55-bed cardiothoracic intensive care unit. Ann Thorac Surg. 1998 Jan;65(1):95-100.


62. Timmers GJ, van Vuurden DG, Swart EL, Simoons-Smit AM, Huijgens PC. Cefpirome as empirical treatment for febrile neutropenia in patients met hematologic malignancies. Haematologica. 2005 Jul;90(7):1005-6.

63. Dompeling EC, Donnelly JP, Raemaekers JM, Deresinski SC, Feld R, De Pauw BE. Evolution of the clinical manifestations of infection during the course of febrile neutropenia in patients met malignancy. Infection. 1998 Nov-Dec;26(6):349-54.

64. De Pauw BE, Deresinski SC, Feld R, Lane-Allman EF, Donnelly JP. Ceftazidime compared met piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients met cancer. A multicenter randomized trial. The Intercontinental Antimicrobial Study Group. Ann Intern Med. 1994 May 15;120(10):834-44. 10

65. Erjavec Z, de Vries-Hospers HG, van Kamp H, van der Waaij D, Halie MR, Daenen SM. Comparison of imipenem versus cefuroxime plus tobramycin as empirical therapy for febrile granulocytopenic patients and efficacy of vancomycin and aztreonam in case of failure. Scand J Infect Dis. 1994;26(5):585-95.

66. Cornelissen JJ, de Graeff A, Verdonck LF, Branger T, Rozenberg-Arska M, Verhoef J, et al. Imipenem versus gentamicin combined with either cefuroxime or cephalothin as initial therapy for febrile neutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother. 1992 Apr;36(4):801-7.

67. Penack O, Rempf P, Eisenblatter M, Stroux A, Wagner J, Thiel E, et al. Bloodstream infections in neutropenic patients: early detection of pathogens and directed antimicrobial 20 therapy due to surveillance blood cultures. Ann Oncol. 2007 Nov;18(11):1870-4.

68. Courtney DM, Aldeen AZ, Gorman SM, Handler JA, Trifilio SM, Parada JP, et al. Cancer-associated neutropenic fever: clinical outcome and economic costs of emergency department care. Oncologist. 2007 Aug;12(8):1019-26.

69. Bow EJ, Rotstein C, Noskin GA, Laverdiere M, Schwarer AP, Segal BH, et al. A randomized, open-label, multicenter comparative study of the efficacy and safety of piperacillin-tazobactam and cefepime for the empirical treatment of febrile neutropenic episodes in patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):447-59.

70. Harter C, Schulze B, Goldschmidt H, Benner A, Geiss HK, Hoppe-Tichy T, et al. 30 Piperacillin/tazobactam vs ceftazidime in the treatment of neutropenic fever in patients met acute leukemia or following autologous peripheral blood stem cell transplantation: a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant. 2006 Feb;37(4):373-9.

71. Sigurdardottir K, Digranes A, Harthug S, Nesthus I, Tangen JM, Dybdahl B, et al. A multi-centre prospective study of febrile neutropenia in Norway: microbiological findings and antimicrobial susceptibility. Scand J Infect Dis. 2005;37(6-7):455-64.

72. Rossini F, Terruzzi E, Verga L, Larocca A, Marinoni S, Miccolis I, et al. A randomized clinical trial of ceftriaxone and amikacin versus piperacillin tazobactam and amikacin in febrile patients with hematological neoplasia and severe neutropenia. Support Care Cancer. 2005 Jun;13(6):387-92. 40

73. Wisplinghoff H, Cornely OA, Moser S, Bethe U, Stutzer H, Salzberger B, et al. Outcomes of nosocomial bloodstream infections in adult neutropenic patients: a prospective cohort and matched case-control study. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003 Dec;24(12):905-11.

74. Fleming DR, Ziegler C, Baize T, Mudd L, Goldsmith GH, Herzig RH. Cefepime versus ticarcillin and clavulanate potassium and aztreonam for febrile neutropenia therapy in high-dose chemotherapy patients. Am J Clin Oncol. 2003 Jun;26(3):285-8.


75. Vandercam B, Gerain J, Humblet Y, Ferrant A, Wauters G, Moreau M, et al. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy for febrile neutropenic cancer patients. Ann Hematol. 2000 Mar;79(3):152-7.

76. Feld R, DePauw B, Berman S, Keating A, Ho W. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol. 2000 Nov 1;18(21):3690-8.

77. Parker CM, Kutsogiannis J, Muscedere J, Cook D, Dodek P, Day AG, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant organisms or Pseudomonas aeruginosa: prevalence, incidence, risk factors, and outcomes. J Crit Care. 2008 Mar;23(1):18-26. 10

78. Talon D, Mulin B, Rouget C, Bailly P, Thouverez M, Viel JF. Risks and routes for ventilator-associated pneumonia with Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 1):978-84.

79. Rello J, Ausina V, Ricart M, Puzo C, Quintana E, Net A, et al. Risk factors for infection by Pseudomonas aeruginosa in patients met ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. 1994;20(3):193-8.

80. Weber DJ, Rutala WA, Sickbert-Bennett EE, Samsa GP, Brown V, Niederman MS. Microbiology of ventilator-associated pneumonia compared with that of hospital-acquired pneumonia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007 Jul;28(7):825-31.

81. van der Kooi TI, de Boer AS, Mannien J, Wille JC, Beaumont MT, Mooi BW, et al. 20 Incidence and risk factors of device-associated infections and associated mortality at the intensive care in the Dutch surveillance system. Intensive Care Med. 2007 Feb;33(2):271-8.

82. Sun HK, Kuti JL, Nicolau DP. Pharmacodynamics of antimicrobials for the empirical treatment of nosocomial pneumonia: a report from the OPTAMA Program. Crit Care Med. 2005 Oct;33(10):2222-7.

83. Wood GC, Mueller EW, Croce MA, Boucher BA, Hanes SD, Fabian TC. Evaluation of a clinical pathway for ventilator-associated pneumonia: changes in bacterial flora and the adequacy of empiric antibiotics over a three-year period. Surg Infect (Larchmt). 2005;6(2):203-13. 30

84. George DL, Falk PS, Wunderink RG, Leeper KV, Jr., Meduri GU, Steere EL, et al. Epidemiology of ventilator-acquired pneumonia based on protected bronchoscopic sampling. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Dec;158(6):1839-47.

85. Prod'hom G, Leuenberger P, Koerfer J, Blum A, Chiolero R, Schaller MD, et al. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer. A randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1994 Apr 15;120(8):653-62.

86. Valles J, Pobo A, Garcia-Esquirol O, Mariscal D, Real J, Fernandez R. Excess ICU mortality attributable to ventilator-associated pneumonia: the role of early vs late onset. Intensive Care Med. 2007 Aug;33(8):1363-8. 40

87. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preventive strategies. A consensus statement, American Thoracic Society. AmJRespCritCareMed. 1995;153(5):1711-25.

88. Leone M, Delliaux S, Bourgoin A, Albanese J, Garnier F, Boyadjiev I, et al. Risk factors for late-onset ventilator-associated pneumonia in trauma patients receiving selective digestive decontamination. Intensive Care Med. 2005 Jan;31(1):64-70.

89. Kanafani ZA, Kara L, Hayek S, Kanj SS. Ventilator-associated pneumonia at a tertiary-care center in a developing country: incidence, microbiology, and susceptibility patterns of isolated microorganisms. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003 Nov;24(11):864-9.


90. Akca O, Koltka K, Uzel S, Cakar N, Pembeci K, Sayan MA, et al. Risk factors for early-onset, ventilator-associated pneumonia in critical care patients: selected multiresistant versus nonresistant bacteria. Anesthesiology. 2000 Sep;93(3):638-45.

91. Babcock HM, Zack JE, Garrison T, Trovillion E, Kollef MH, Fraser VJ. Ventilator-associated pneumonia in a multi-hospital system: differences in microbiology by location. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003 Nov;24(11):853-8.

92. Bauer TT, Ferrer R, Angrill J, Schultze-Werninghaus G, Torres A. Ventilator-associated pneumonia: incidence, risk factors, and microbiology. Semin Respir Infect. 2000 Dec;15(4):272-9.

93. Craven DE. Epidemiology of ventilator-associated pneumonia. Chest. 2000 Apr;117(4 10 Suppl 2):186S-7S.

94. Kollef MH, Silver P, Murphy DM, Trovillion E. The effect of late-onset ventilator-associated pneumonia in determining patient mortality. Chest. 1995 Dec;108(6):1655-62.

95. Moine P, Timsit JF, De Lassence A, Troche G, Fosse JP, Alberti C, et al. Mortality associated with late-onset pneumonia in the intensive care unit: results of a multi-center cohort study. Intensive Care Med. 2002 Feb;28(2):154-63.

96. Giantsou E, Liratzopoulos N, Efraimidou E, Panopoulou M, Alepopoulou E, Kartali-Ktenidou S, et al. Both early-onset and late-onset ventilator-associated pneumonia are caused mainly by potentially multiresistant bacteria. Intensive Care Med. 2005 Nov;31(11):1488-94. 20

97. Chevret S, Hemmer M, Carlet J, Langer M. Incidence and risk factors of pneumonia acquired in intensive care units. Results from a multicenter prospective study on 996 patients. European Cooperative Group on Nosocomial Pneumonia. Intensive Care Med. 1993;19(5):256-64.

98. Mentzelopoulos SD, Pratikaki M, Platsouka E, Kraniotaki H, Zervakis D, Koutsoukou A, et al. Prolonged use of carbapenems and colistin predisposes to ventilator-associated pneumonia by pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Intensive Care Med. 2007 Sep;33(9):1524-32.

99. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Fernandez-Hinojosa E, Aldabo-Pallas T, Cayuela A, Marquez-Vacaro JA, et al. Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia: 30 epidemiological and clinical findings. Intensive Care Med. 2005 May;31(5):649-55.

100. Phillips SL, Branaman-Phillips J. The use of intramuscular cefoperazone versus intramuscular ceftriaxone in patients with nursing home-acquired pneumonia. J Am Geriatr Soc. 1993 Oct;41(10):1071-4.

101. Muder RR, Aghababian RV, Loeb MB, Solot JA, Higbee M. Nursing home-acquired pneumonia: an emergency department treatment algorithm. Curr Med Res Opin. 2004 Aug;20(8):1309-20.

102. Geerlings SE, van den Broek PJ, van Haarst EP, Vleming LJ, van Haaren KM, Janknegt R, et al. [Optimisation of the antibiotic policy in the Netherlands. X. The SWAB guideline for antimicrobial treatment of complicated urinary tract infections]. Ned 40 Tijdschr Geneeskd. 2006 Oct 28;150(43):2370-6.

103. Nys S, van Merode T, Bartelds AI, Stobberingh EE. Urinary tract infections in general practice patients: diagnostic tests versus bacteriological culture. J Antimicrob Chemother. 2006 May;57(5):955-8.

104. Vromen M, van der Ven AJ, Knols A, Stobberingh EE. Antimicrobial resistance patterns in urinary isolates from nursing home residents. Fifteen years of data reviewed. J Antimicrob Chemother. 1999 Jul;44(1):113-6.

105. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ, Acar J, Gupta R, Verhoef J. Antimicrobial resistance among urinary tract infection (UTI) isolates in Europe: results from the SENTRY


Antimicrobial Surveillance Program 1997. Antonie Van Leeuwenhoek. 2000 Feb;77(2):147-52.

106. Van Ruler O. Abdominal sepis: surgical strategy and prediction of outcome. Thesis. 2007;ISBN 978-90-9022457-2.

107. Hoogkamp-Korstanje JA. Ciprofloxacin vs. cefotaxime regimens for the treatment of intra-abdominal infections. Infection. 1995 Sep-Oct;23(5):278-82.

108. de Groot HG, Hustinx PA, Lampe AS, Oosterwijk WM. Comparison of imipenem/cilastatin with the combination of aztreonam and clindamycin in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother. 1993 Sep;32(3):491-500.

109. Krobot K, Yin D, Zhang Q, Sen S, Altendorf-Hofmann A, Scheele J, et al. Effect of 10 inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Sep;23(9):682-7.

110. Namias N, Solomkin JS, Jensen EH, Tomassini JE, Abramson MA. Randomized, multicenter, double-blind study of efficacy, safety, and tolerability of intravenous ertapenem versus piperacillin/tazobactam in treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults. Surg Infect (Larchmt). 2007 Feb;8(1):15-28.

111. Lau WK, Mercer D, Itani KM, Nicolau DP, Kuti JL, Mansfield D, et al. Randomized, open-label, comparative study of piperacillin-tazobactam administered by continuous infusion versus intermittent infusion for treatment of hospitalized patients with 20 complicated intra-abdominal infection. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Nov;50(11):3556-61.

112. Solomkin JS, Wilson SE, Christou NV, Rotstein OD, Dellinger EP, Bennion RS, et al. Results of a clinical trial of clinafloxacin versus imipenem/cilastatin for intraabdominal infections. Ann Surg. 2001 Jan;233(1):79-87.

113. Chang WT, Lee KT, Wang SR, Chuang SC, Kuo KK, Chen JS, et al. Bacteriology en een timicrobial susceptibility in biliary tract disease: an audit of 10-year's experience. Kaohsiung J Med Sci. 2002 May;18(5):221-8.

114. Rerknimitr R, Fogel EL, Kalayci C, Esber E, Lehman GA, Sherman S. Microbiology of bile in patients with cholangitis or cholestasis with and without plastic biliary 30 endoprosthesis. Gastrointest Endosc. 2002 Dec;56(6):885-9.

115. Weber A, Huber W, Kamereck K, Winkle P, Voland P, Weidenbach H, et al. In vitro activity of moxifloxacin and piperacillin/sulbactam against pathogens of acute cholangitis. World J Gastroenterol. 2008 May 28;14(20):3174-8.

116. Leung JW, Liu YL, Lau GC, Chan RC, Lai AC, Ling TK, et al. Bacteriologic analyses of bile and brown pigment stones in patients with acute cholangitis. Gastrointest Endosc. 2001 Sep;54(3):340-5.

117. Hanau LH, Steigbigel NH. Cholangitis: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Curr Clin Top Infect Dis. 1995;15:153-78.

118. Sung JJ, Lyon DJ, Suen R, Chung SC, Co AL, Cheng AF, et al. Intravenous ciprofloxacin 40 as treatment for patients with acute suppurative cholangitis: a randomized, controlled clinical trial. J Antimicrob Chemother. 1995 Jun;35(6):855-64.

119. Leung JW, Ling TK, Chan RC, Cheung SW, Lai CW, Sung JJ, et al. Antibiotics, biliary sepsis, and bile duct stones. Gastrointest Endosc. 1994 Nov-Dec;40(6):716-21.

120. Food and Drug Administration. Guidence for Industry: Uncomplicated and complicated skin and skin structure infections-Developing antimicrobial drugs for treatment. wwwfdagov/cder/guidance. 1998:1-17.


121. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Everett ED, Dellinger P, Goldstein EJ, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1373-406.

122. Hook EW, 3rd, Hooton TM, Horton CA, Coyle MB, Ramsey PG, Turck M. Microbiologic evaluation of cutaneous cellulitis in adults. Arch Intern Med. 1986 Feb;146(2):295-7.

123. Perl B, Gottehrer NP, Raveh D, Schlesinger Y, Rudensky B, Yinnon AM. Cost-effectieveness of blood cultures for adult patients with cellulitis. Clin Infect Dis. 1999 Dec;29(6):1483-8.

124. Carratala J, Roson B, Fernandez-Sabe N, Shaw E, del Rio O, Rivera A, et al. Factors 10 associated with complications and mortality in adult patients hospitalized for infectious cellulitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003 Mar;22(3):151-7.

125. Peralta G, Padron E, Roiz MP, De Benito I, Garrido JC, Talledo F, et al. Risk factors for bacteremia in patients with limb cellulitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Oct;25(10):619-26.

126. Fritsche TR, Sader HS, Jones RN. Potency and spectrum of garenoxacin tested against an international collection of skin and soft tissue infection pathogens: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1999-2004). Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 May;58(1):19-26.

127. Goldstein EJ, Citron DM, Merriam CV, Warren Y, Tyrrell KL, Gesser RM. General 20 microbiology and in vitro susceptibility of anaerobes isolated from complicated skin and skin-structure infections in patients enrolled in a comparative trial of ertapenem versus piperacillin-tazobactam. Clin Infect Dis. 2002 Sep 1;35(Suppl 1):S119-25.

128. Pelak BA, Bartizal K, Woods GL, Gesser RM, Motyl M. Comparative in vitro activities of ertapenem against aerobic and facultative bacterial pathogens from patients with complicated skin and skin structure infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2002 Jun;43(2):129-33.

129. Childers BJ, Potyondy LD, Nachreiner R, Rogers FR, Childers ER, Oberg KC, et al. Necrotizing fasciitis: a fourteen-year retrospective study of 163 consecutive patients. The American surgeon. 2002 Feb;68(2):109-16. 30

130. Elliott D, Kufera JA, Myers RA. The microbiology of necrotizing soft tissue infections. Am J Surg. 2000 May;179(5):361-6.

131. McHenry CR, Piotrowski JJ, Petrinic D, Malangoni MA. Determinants of mortality for necrotizing soft-tissue infections. Ann Surgery. 1995 May;221(5):558-63; discussion 63-5.

132. Wong CH, Chang HC, Pasupathy S, Khin LW, Tan JL, Low CO. Necrotizing fasciitis: clinical presentation, microbiology, and determinants of mortality. J Bone Joint Surg. 2003 Aug;85-A(8):1454-60.

133. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Kollef MH. A comparative analysis of patients with early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in the ICU setting. Chest. 2000 40 May;117(5):1434-42.

134. England DM, Rosenblatt JE. Anaerobes in human biliary tracts. J Clin Microbiol. 1977 Nov;6(5):494-8.

135. SWAB. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. NethMap. 2007.

136. Mouton JW, van Ogtrop ML, Andes D, Craig WA. Use of pharmacodynamic indices to predict efficacy of combination therapy in vivo. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Oct;43(10):2473-8.


137. den Hollander JG, Horrevorts AM, van Goor ML, Verbrugh HA, Mouton JW. Synergism between tobramycin and ceftazidime against a resistant Pseudomonas aeruginosa strain, tested in an in vitro pharmacokinetic model. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jan;41(1):95-100.

138. Chen YH, Peng CF, Lu PL, Tsai JJ, Chen TP. In vitro activities of antibiotic combinations against clincal isolates of Pseudomonas aeruginosa. Kaohsiung J Med Sci. 2004 Jun;20(6):261-7.

139. Mayer I, Nagy E. Post-antibiotic and synergic effects of fluoroquinolones and ceftazidime in combination against Pseudomonas strains. Acta Biol Hung. 2001;52(2-3):241-8. 10

140. Burgess DS, Nathisuwan S. Cefepime, piperacillin/tazobactam, gentamicin, ciprofloxacin, and levofloxacin alone and in combination against Pseudomonas aeruginosa. Diagn Microbiol Infect Dis. 2002 Sep;44(1):35-41.

141. Burgess DS, Hastings RW. Activity of piperacillin/tazobactam in combination with amikacin, ciprofloxacin, and trovafloxacin against Pseudomonas aeruginosa by time-kill. Diagn Microbiol Infect Dis. 2000 Sep;38(1):37-41.

142. Fish DN, Choi MK, Jung R. Synergic activity of cephalosporins plus fluoroquinolones against Pseudomonas aeruginosa with resistance to one or both drugs. J Antimicrob Chemother. 2002 Dec;50(6):1045-9.

143. McGrath BJ, Lamp KC, Rybak MJ. Pharmacodynamic effects of extended dosing 20 intervals of imipenem alone and in combination with amikacin against Pseudomonas aeruginosa in an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Sep;37(9):1931-7.

144. Pedersen SS, Pressler T, Jensen T, Rosdahl VT, Bentzon MW, Hoiby N, et al. Combined imipenem/cilastatin and tobramycin therapy of multiresistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother. 1987 Jan;19(1):101-7.

145. Johnson DE, Thompson B. Efficacy of single-agent therapy with azlocillin, ticarcillin, and amikacin and beta-lactam/amikacin combinations for treatment of Pseudomonas aeruginosa bacteremia in granulocytopenic rats. Am J Med. 1986 May 30;80(5C):53-8.

146. Fu KP, Hetzel N, Hung PP, Gregory FJ. Synergistic activity of apalcillin and gentamicin in a combination therapy in experimental Pseudomonas bacteraemia of neutropenic mice. 30 J Antimicrob Chemother. 1986 Apr;17(4):499-503.

147. Fu KP, Hetzel N, Hung PP, Gregory FJ. Therapeutic efficacy of cefpiramide and cefoperazone alone and in combination with gentamicin against pseudomonal infections in neutropenic mice. Chemotherapy. 1986;32(2):166-72.

148. Ullmann U. Antibacterial activity of ticarcillin, tobramycin and gentamicin alone and in combination against Pseudomonas aeruginosa in vitro. Chemotherapy. 1977;23(5):314-23.

149. Scott RE, Robson HG. Synergistic activity of carbenicillin and gentamicin in experimental Pseudomonas bacteremia in neutropenic rats. Antimicrob Agents Chemother. 1976 Oct;10(4):646-51. 40

150. Mouton JW. Combination therapy as a tool to prevent emergence of bacterial resistance. Infection. 1999;27 Suppl 2:S24-8.

151. Santos Filho L, Eagye KJ, Kuti JL, Nicolau DP. Addressing resistance evolution in Pseudomonas aeruginosa using pharmacodynamic modelling: application to meropenem dosage and combination therapy. Clin Microbiol Infect. 2007 Jun;13(6):579-85.

152. Drago L, De Vecchi E, Nicola L, Colombo A, Guerra A, Gismondo MR. Activity of levofloxacin and ciprofloxacin in combination with cefepime, ceftazidime, imipenem, piperacillin-tazobactam and amikacin against different Pseudomonas aeruginosa phenotypes and Acinetobacter spp. Chemotherapy. 2004 Oct;50(4):202-10.


153. Tam VH, Schilling AN, Neshat S, Poole K, Melnick DA, Coyle EA. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and chemotherapy. 2005 Dec;49(12):4920-7.

154. Sader HS, Jones RN. Comprehensive in vitro evaluation of cefepime combined with aztreonam or ampicillin/sulbactam against multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. Int J Antimicrob Agents. 2005 May;25(5):380-4.

155. Sexton DJ, Tenenbaum MJ, Wilson WR, Steckelberg JM, Tice AD, Gilbert D, et al. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamicin once daily for two weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible 10 streptococci. Endocarditis Treatment Consortium Group. Clin Infect Dis. 1998 Dec;27(6):1470-4.

156. Sandberg T, Alestig K, Eilard T, Ek E, Hebelka M, Johansson E, et al. Aminoglycosides do not improve the efficacy of cephalosporins for treatment of acute pyelonephritis in women. Scand J Infect Dis. 1997;29(2):175-9.

157. McCormick PA, Greenslade L, Kibbler CC, Chin JK, Burroughs AK, McIntyre N. A prospective randomized trial of ceftazidime versus netilmicin plus mezlocillin in the empirical therapy of presumed sepsis in cirrhotic patients. Hepatology. 1997 Apr;25(4):833-6.

158. Kempf P, Bauernfeind A, Muller A, Blum J. Meropenem monotherapy versus cefotaxime 20 plus withronidazole combination treatment for serious intra-abdominal infections. Infection. 1996 Nov-Dec;24(6):473-9.

159. Rubinstein E, Lode H, Grassi C. Ceftazidime monotherapy vs. ceftriaxone/tobramycin for serious hospital-acquired gram-negative infections. Antibiotic Study Group. Clin Infect Dis. 1995 May;20(5):1217-28.

160. Solberg CO, Sjursen H. Safety and efficacy of meropenem in patients with septicaemia: a randomised comparison with ceftazidime, alone or combined with amikacin. J Antimicrob Chemother. 1995 Jul;36 Suppl A:157-66.

161. Mouton YJ, Beuscart C. Empirical monotherapy with meropenem in serious bacterial infections. Meropenem Study Group. J Antimicrob Chemother. 1995 Jul;36 Suppl A:145-30 56.

162. Cowithta A, Baumgartner JD, Lew D, Zimmerli W, Pittet D, Chopart P, et al. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother. 1994 Jun;38(6):1309-13.

163. Extermann M, Regamey C, Humair L, Murisier F, Rhyner K, Vonwiller HM. Initial treatment of sepsis in non-neutropenic patients: ceftazidime alone versus 'best guess' combined antibiotic therapy. Chemotherapy. 1995 Jul-Aug;41(4):306-15.

164. Eckhauser FE, Knol JA, Raper SE, Mulholland MW, Helzerman P. Efficacy of two comparative antibiotic regimens in the treatment of serious intra-abdominal infections: 40 results of a multicenter study. Clin Ther. 1992 Jan-Feb;14(1):97-109.

165. Larsen JW, Gabel-Hughes K, Kreter B. Efficacy and tolerability of imipenem-cilastatin versus clindamycin+gentamicin for serious pelvic infections. Clin Ther. 1992 Jan-Feb;14(1):90-6.

166. Hoepelman IM, Rozenberg-Arska M, Verhoef J. Comparison of once daily ceftriaxone with gentamicin plus cefuroxime for treatment of serious bacterial infections. Lancet. 1988 Jun 11;1(8598):1305-9.

167. Huizinga WK, Baker LW, Kadwa H, van den Ende J, Francis AJ, Francis GM. Management of severe intra-abdominal sepsis: single agent antibiotic therapy with


cefotetan versus combination therapy with ampicillin, gentamicin and metronidazole. Br J Surg. 1988 Nov;75(11):1134-8.

168. Limson BM, Navarro-Almario E, Litam P, Que E, Kua LT. Ceftazidime versus a combination of amikacin and ticarcillin in the treatment of severe infections. Clin Ther. 1988;10(5):589-93.

169. Sage R, Nazareth B, Noone P. A prospective randomised comparison of cefotaxime vs. netilmicin vs. cefotaxime plus netilmicin in the treatment of hospitalised patients with serious sepsis. Scand J Infect Dis. 1987;19(3):331-7.

170. Cone LA, Woodard DR, Stoltzman DS, Byrd RG. Ceftazidime versus tobramycin-ticarcillin in the treatment of pneumonia and bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 10 1985 Jul;28(1):33-6.

171. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):CD003344.

172. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2004 Aug;4(8):519-27.

173. Micek ST, Lloyd AE, Ritchie DJ, Reichley RM, Fraser VJ, Kollef MH. Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection: importance of appropriate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1306-11. 20

174. Chamot E, Boffi El Amari E, Rohner P, Van Delden C. Effectieveness of combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Sep;47(9):2756-64.

175. Chatzinikolaou I, Abi-Said D, Bodey GP, Rolston KV, Tarrand JJ, Samonis G. Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with cancer: Retrospective analysis of 245 episodes. Arch Intern Med. 2000 Feb 28;160(4):501-9.

176. Vidal F, Mensa J, Almela M, Martinez JA, Marco F, Casals C, et al. Epidemiology and outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia, with special emphasis on the influence of antibiotic treatment. Analysis of 189 episodes. Arch Intern Med. 1996 Oct 14;156(18):2121-6. 30

177. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, Barcenilla F, Escoresca-Ortega A, Ochoa M, et al. Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: an observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med. 2007 Aug;35(8):1888-95.

178. Tamura K, Imajo K, Akiyama N, Suzuki K, Urabe A, Ohyashiki K, et al. Randomized trial of cefepime monotherapy or cefepime in combination with amikacin as empirical therapy for febrile neutropenia. Clin Infect Dis. 2004 Jul 15;39 Suppl 1:S15-24.

179. Del Favero A, Menichetti F, Martino P, Bucaneve G, Micozzi A, Gentile G, et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing piperacillin-tazobactam with and without amikacin as empiric therapy for febrile neutropenia. Clin Infect Dis. 40 2001 Oct 15;33(8):1295-301.

180. Ozyilkan O, Yalcintas U, Baskan S. Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin in the initial treatment of febrile neutropenic cancer patients. Korean J Intern Med. 1999 Jul;14(2):15-9.

181. Hess U, Bohme C, Rey K, Senn HJ. Monotherapy with piperacillin/tazobactam versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as an empiric therapy for fever in neutropenic cancer patients. Support Care Cancer. 1998 Jul;6(4):402-9.


182. Behre G, Link H, Maschmeyer G, Meyer P, Paaz U, Wilhelm M, et al. Meropenem monotherapy versus combination therapy with ceftazidime and amikacin for empirical treatment of febrile neutropenic patients. Ann Hematol. 1998 Feb;76(2):73-80.

183. Engervall P, Gunther G, Ljungman P, Lonnqvist B, Hast R, Stiernstedt G, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole plus amikacin versus ceftazidime monotherapy as empirical treatment in patients with neutropenia and fever. Scand J Infect Dis. 1996;28(3):297-303.

184. Bohme A, Just-Nubling G, Bergmann L, Shah PM, Stille W, Hoelzer D. A randomized study of imipenem compared to cefotaxime plus piperacillin as initial therapy of infections in granulocytopenic patients. Infection. 1995 Nov-Dec;23(6):349-55. 10

185. Au E, Tow A, Allen DM, Ang PT. Randomised study comparing imipenem/cilastatin to ceftriaxone plus gentamicin in cancer chemotherapy-induced neutropenic fever. Ann Acad Med Singapore. 1994 Nov;23(6):819-22.

186. Meunier F, Zinner SH, Gaya H, Calandra T, Viscoli C, Klastersky J, et al. Prospective randomized evaluation of ciprofloxacin versus piperacillin plus amikacin for empiric antibiotic therapy of febrile granulocytopenic cancer patients with lymphomas and solid tumors. The European Organization for Research on Treatment of Cancer International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Antimicrob Agents Chemother. 1991 May;35(5):873-8.

187. Novakova I, Donnelly P, De Pauw B. Amikacin plus piperacillin versus ceftazidime as 20 initial therapy in granulocytopenic patients with presumed bacteremia. Scand J Infect Dis. 1990;22(6):705-11.

188. Novakova IR, Donnelly JP, de Pauw BE. Ceftazidime with or without amikacin for the empiric treatment of localized infections in febrile, granulocytopenic patients. Ann Hematol. 1991 Oct;63(4):195-200.

189. Pizzo PA, Hathorn JW, Hiemenz J, Browne M, Commers J, Cotton D, et al. A randomized trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N Engl J Med. 1986 Aug 28;315(9):552-8.

190. Norrby SR, Vandercam B, Louie T, Runde V, Norberg B, Anniko M, et al. Imipenem/cilastatin versus amikacin plus piperacillin in the treatment of infections in 30 neutropenic patients: a prospective, randomized multi-clinic study. Scand J Infect Dis Suppl. 1987;52:65-78.

191. Gribble MJ, Chow AW, Naiman SC, Smith JA, Bowie WR, Sacks SL, et al. Prospective randomized trial of piperacillin monotherapy versus carboxypenicillin-aminoglycoside combination regimens in the empirical treatment of serious bacterial infections. Antimicrob Agents Chemother. 1983 Sep;24(3):388-93.

192. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2006 Feb;57(2):176-89.

193. Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-containing 40 combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2002 Apr;2(4):231-42.

194. Bliziotis IA, Samonis G, Vardakas KZ, Chrysanthopoulou S, Falagas ME. Effect of aminoglycoside and beta-lactam combination therapy versus beta-lactam monotherapy on the emergence of antimicrobial resistance: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Infect Dis. 2005 Jul 15;41(2):149-58.

195. Vardakas KZ, Samonis G, Chrysanthopoulou SA, Bliziotis IA, Falagas ME. Role of glycopeptides as part of initial empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis. 2005 Jul;5(7):431-9.


196. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Cohen M, Leibovici L. Additional anti-Gram-positive antibiotic treatment for febrile neutropenic cancer patients. Cochrane Database Syst Rev. 2005(3):CD003914.

197. Raad I, Hachem R, Hanna H, Bahna P, Chatzinikolaou I, Fang X, et al. Sources and outcome of bloodstream infections in cancer patients: the role of central venous catheters. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007 Jun 21.

198. Diekema DJ, Pfaller MA, Schmitz FJ, Smayevsky J, Bell J, Jones RN, et al. Survey of infections due to Staphylococcus species: frequency of occurrence en een timicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe, and the Western Pacific region for the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 10 1997-1999. Clin Infect Dis. 2001 May 15;32 Suppl 2:S114-32.

199. Fluit AC, Wielders CL, Verhoef J, Schmitz FJ. Epidemiology and susceptibility of 3,051 Staphylococcus aureus isolates from 25 university hospitals participating in the European SENTRY study. J Clin Microbiol. 2001 Oct;39(10):3727-32.

200. Jun HX, Zhixiang S, Chun W, Reksodiputro AH, Ranuhardy D, Tamura K, et al. Clinical guidelines for the management of cancer patients with neutropenia and unexplained fever. Int J Antimicrob Agents. 2005 Dec;26 Suppl 2:S128-32; discussion S33-40.

201. Tamura K. Clinical guidelines for the management of neutropenic patients with unexplained fever in Japan: validation by the Japan Febrile Neutropenia Study Group. Int J Antimicrob Agents. 2005 Dec;26 Suppl 2:S123-7; discussion S33-40. 20

202. Link H, Bohme A, Cornely OA, Hoffken K, Kellner O, Kern WV, et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol. 2003 Oct;82 Suppl 2:S105-17.

203. American_Thoracic_Society, America IDSo. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416. 30

204. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327.

205. Cosgrove SE, Vigliani GA, Fowler VG, Jr., Abrutyn E, Corey GR, Levine DP, et al. Initial low-dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic. Clin Infect Dis. 2009 Mar 15;48(6):713-21.

206. Trecarichi EM, Tumbarello M, Spanu T, Caira M, Fianchi L, Chiusolo P, et al. Incidence and clinical impact of extended-spectrum-beta-lactamase (ESBL) production and fluoroquinolone resistance in bloodstream infections caused by Escherichia coli in patients with hematological malignancies. J Infect. 2009 Apr;58(4):299-307. 40

207. Ortega M, Marco F, Soriano A, Almela M, Martinez JA, Munoz A, et al. Analysis of 4758 Escherichia coli bacteraemia episodes: predictive factors for isolation of an antibiotic-resistant strain and their impact on the outcome. J Antimicrob Chemother. 2009 Mar;63(3):568-74.

208. MacArthur RD, Miller M, Albertson T, Panacek E, Johnson D, Teoh L, et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS trial. Clin Infect Dis. 2004 Jan 15;38(2):284-8.


209. Kang CI, Kim SH, Kim HB, Park SW, Choe YJ, Oh MD, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: risk factors for mortality and influence of delayed receipt of effectieve antimicrobial therapy on clinical outcome. Clin Infect Dis. 2003 Sep 15;37(6):745-51.

210. Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med. 2003 Dec;31(12):2742-51.

211. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med. 2003 Nov;115(7):529-35. 10

212. Harbarth S, Ferriere K, Hugonnet S, Ricou B, Suter P, Pittet D. Epidemiology and prognostic determinants of bloodstream infections in surgical intensive care. Arch Surg. 2002 Dec;137(12):1353-9; discussion 9.

213. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest. 2000 Jul;118(1):146-55.

214. Kuikka A, Valtonen VV. Factors associated with improved outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia in a Finnish university hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998 Oct;17(10):701-8.

215. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of 20 appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med. 1998 Nov;244(5):379-86.

216. Osih RB, McGregor JC, Rich SE, Moore AC, Furuno JP, Perencevich EN, et al. Impact of empiric antibiotic therapy on outcomes in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Mar;51(3):839-44.

217. Thom KA, Schweizer ML, Osih RB, McGregor JC, Furuno JP, Perencevich EN, et al. Impact of empiric antimicrobial therapy on outcomes in patients with Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bacteremia: a cohort study. BMC Infect Dis. 2008;8:116.

218. Du B, Long Y, Liu H, Chen D, Liu D, Xu Y, et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors 30 and clinical outcome. Intensive care medicine. 2002 Dec;28(12):1718-23.

219. Henshke-Bar-Meir R, Yinnon AM, Rudensky B, Attias D, Schlesinger Y, Raveh D. Assessment of the clinical significance of production of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) by Enterobacteriaceae. Infection. 2006 Apr;34(2):66-74.

220. Ho PL, Chan WM, Tsang KW, Wong SS, Young K. Bacteremia caused by Escherichia coli producing extended-spectrum beta-lactamase: a case-control study of risk factors and outcomes. Scand J Infect Dis. 2002;34(8):567-73.

221. Kang CI, Kim SH, Kim DM, Park WB, Lee KD, Kim HB, et al. Risk factors for and clinical outcomes of bloodstream infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004 40 Oct;25(10):860-7.

222. Kim BN, Woo JH, Kim MN, Ryu J, Kim YS. Clinical implications of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae bacteraemia. J Hosp Infect. 2002 Oct;52(2):99-106.

223. Martinez JA, Aguilar J, Almela M, Marco F, Soriano A, Lopez F, et al. Prior use of carbapenems may be a significant risk factor for extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli or Klebsiella spp. in patients with bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2006 Nov;58(5):1082-5.


224. Memon JI, Rehmani RS, Ahmed MU, Elgendy AM, Nizami IY. Extended spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bacteremia. Risk factors and outcome in the eastern region of Saudi Arabia. Saudi Med J 2009 Jun;30(6):803-8.

225. Menashe G, Borer A, Yagupsky P, Peled N, Gilad J, Fraser D, et al. Clinical significance and impact on mortality of extended-spectrum beta lactamase-producing Enterobacteriaceae isolates in nosocomial bacteremia. Scand J Infect Dis. 2001;33(3):188-93.

226. Mosqueda-Gomez JL, Montano-Loza A, Rolon AL, Cervantes C, Bobadilla-del-Valle JM, Silva-Sanchez J, et al. Molecular epidemiology and risk factors of bloodstream infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella 10 pneumoniae A case-control study. Int J Infect Dis. 2008 Nov;12(6):653-9.

227. Pena C, Pujol M, Ardanuy C, Ricart A, Pallares R, Linares J, et al. An outbreak of hospital-acquired Klebsiella pneumoniae bacteraemia, including strains producing extended-spectrum beta-lactamase. J Hosp Infect. 2001 Jan;47(1):53-9.

228. Rodriguez-Bano J, Navarro MD, Romero L, Muniain MA, Cueto M, Galvez J, et al. Risk-factors for emerging bloodstream infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Clin Microbiol Infect. 2008 Feb;14(2):180-3.

229. Skippen I, Shemko M, Turton J, Kaufmann ME, Palmer C, Shetty N. Epidemiology of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella spp.: a nested case-control study from a tertiary hospital in London. The J 20 Hosp Infect. 2006 Oct;64(2):115-23.

230. Tumbarello M, Spanu T, Sanguinetti M, Citton R, Montuori E, Leone F, et al. Bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae: risk factors, molecular epidemiology, and clinical outcome. Antimicrobial Agents and chemotherapy. 2006 Feb;50(2):498-504.

231. Marchaim D, Gottesman T, Schwartz O, Korem M, Maor Y, Rahav G, et al. National Multicenter Study of Predictors and Outcomes of Bacteremia upon Hospital Admission Caused by Enterobacteriaceae Producing Extended-Spectrum {beta}-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother. Dec;54(12):5099-104.

232. Apisarnthanarak A, Kiratisin P, Saifon P, Kitphati R, Dejsirilert S, Mundy LM. Clinical 30 and molecular epidemiology of community-onset, extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli infections in Thailand: a case-case-control study. Am J Infect Control 2007 Nov;35(9):606-12.

233. Bellíssimo-Rodrigues F, Gomes AC, Passos AD, Achcar JA, Perdoná GS, Martinez R. Clinical outcome and risk factors related to extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella spp. infection among hospitalized patients. . Mem Inst Oswaldo Cruz. 2006 Jun;101(4):415-21.

234. Calbo E, Romani V, Xercavins M, Gomez L, Vidal CG, Quintana S, et al. Risk factors for community-onset urinary tract infections due to Escherichia coli harbouring extended-spectrum beta-lactamases. J Antimicrob Chemother 2006 Apr;57(4):780-3. 40

235. Chayakulkeeree M, Junsriwong P, Keerasuntonpong A, Tribuddharat C, Thamlikitkul V. Epidemiology of extended-spectrum beta-lactamase producing gram-negative bacilli at Siriraj Hospital, Thailand, 2003. Southeast Asian J Trop Med Public health. 2005 Nov;36(6):1503-9.

236. Colodner R, Rock W, Chazan B, Keller N, Guy N, Sakran W, et al. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Mar;23(3):163-7.


237. Ena J, Arjona F, Martinez-Peinado C, Lopez-Perezagua Mdel M, Amador C. Epidemiology of urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Urology. 2006 Dec;68(6):1169-74.

238. Graffunder EM, Preston KE, Evans AM, Venezia RA. Risk factors associated with extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms at a tertiary care hospital. The J Antimicrob Chemother. 2005 Jul;56(1):139-45.

239. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis. 2001 Apr 15;32(8):1162-71. 10

240. Lin MF, Huang ML, Lai SH. Risk factors in the acquisition of extended-spectrum beta-lactamase Klebsiella pneumoniae: a case-control study in a district teaching hospital in Taiwan. J Hospital Infect. 2003 Jan;53(1):39-45.

241. Linares L, Cervera C, Cofan F, Lizaso D, Marco F, Ricart MJ, et al. Risk factors for infection with extended-spectrum and AmpC beta-lactamase-producing gram-negative rods in renal transplantation. Am J Transplant. 2008 May;8(5):1000-5.

242. Mendelson G, Hait V, Ben-Israel J, Gronich D, Granot E, Raz R. Prevalence and risk factors of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in an Israeli long-term care facility. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005 Jan;24(1):17-22. 20

243. Pena C, Gudiol C, Tubau F, Saballs M, Pujol M, Dominguez MA, et al. Risk-factors for acquisition of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli among hospitalised patients. Clin Microbiol Infect. 2006 Mar;12(3):279-84.

244. Rodriguez-Bano J, Alcala JC, Cisneros JM, Grill F, Oliver A, Horcajada JP, et al. Community infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Archives of internal medicine. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.

245. Rodriguez-Bano J, Navarro MD, Romero L, Martinez-Martinez L, Muniain MA, Perea EJ, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004 Mar;42(3):1089-94. 30

246. Silva N, Oliveira M, Bandeira AC, Brites C. Risk factors for infection by extended-spectrum beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae in a tertiary hospital in Salvador, Brazil. Braz J Infect Dis. 2006 Jun;10(3):191-3.

247. Yilmaz E, Akalin H, Ozbey S, Kordan Y, Sinirtas M, Gurcuoglu E, et al. Risk factors in community-acquired/onset urinary tract infections due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. J Chemother (Florence, Italy). 2008 Oct;20(5):581-5.

248. Schechner V, Nobre V, Kaye KS, Leshno M, Giladi M, Rohner P, et al. Gram-negative bacteremia upon hospital admission: when should Pseudomonas aeruginosa be suspected? Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):580-6. 40

249. Niederman MS. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Curr Opin Crit Care. 2006 Oct;12(5):452-7.

250. Lisboa T, Rello J. De-escalation in lower respiratory tract infections. Curr Opin Pulm Med. 2006 Sep;12(5):364-8.

251. Leone M, Garcin F, Bouvenot J, Boyadjev I, Visintini P, Albanese J, et al. Ventilator-associated pneumonia: breaking the vicious circle of antibiotic overuse. Crit Care Med. 2007 Feb;35(2):379-85; quizz 86.


252. Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, Leeper KV, Anzueto A, Benz-Scott L, et al. Clinical characteristics and treatment patterns among patients with ventilator-associated pneumonia. Chest. 2006 May;129(5):1210-8.

253. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest. 2004 May;125(5):1791-9.

254. Giantsou E, Liratzopoulos N, Efraimidou E, Panopoulou M, Alepopoulou E, Kartali-Ktenidou S, et al. De-escalation therapy rates are significantly higher by bronchoalveolar lavage than by tracheal aspirate. Intensive Care Med. 2007 Sep;33(9):1533-40.

255. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of 10 hypotension before initiation of effectieve antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96.

256. Kullberg BJ, Oude Lashof AML, Janssen J, Meis JFB, Natsch S, Verweij PE, et al. SWAB richtlijn voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties. www.swab.nl/richtlijnen. 2008.

257. El-Solh AA, Pietrantoni C, Bhat A, Okada M, Zambon J, Aquilina A, et al. Colonization of dental plaques: a reservoir of respiratory pathogens for hospital-acquired pneumonia in institutionalized elders. Chest. 2004 Nov;126(5):1575-82.

258. Fourrier F, Duvivier B, Boutigny H, Roussel-Delvallez M, Chopin C. Colonization of dental plaque: a source of nosocomial infections in intensive care unit patients. Crit Care 20 Med. 1998 Feb;26(2):301-8.

259. Garrouste-Orgeas M, Chevret S, Arlet G, Marie O, Rouveau M, Popoff N, et al. Oropharyngeal or gastric colonization and nosocomial pneumonia in adult intensive care unit patients. A prospective study based on genomic DNA analysis. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Nov;156(5):1647-55.

260. Kerver AJ, Rommes JH, Mevissen-Verhage EA, Hulstaert PF, Vos A, Verhoef J, et al. Colonization and infection in surgical intensive care patients--a prospective study. Intensive Care Med. 1987;13(5):347-51.

261. Torres A, el-Ebiary M, Gonzalez J, Ferrer M, Puig de la Bellacasa J, Gene A, et al. Gastric and pharyngeal flora in nosocomial pneumonia acquired during mechanical 30 ventilation. Am Rev Respir Dis. 1993 Aug;148(2):352-7.

262. SWAB. Consumption of antimicrobial Agents en een timicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands: rivm; 2010 Contract No.: Document Aantal|.

263. Berman SJ, Fogarty CM, Fabian T, Melnick D, Lesky W. Meropenem monotherapy for the treatment of hospital-acquired pneumonia: results of a multicenter trial. J Chemother. 2004 Aug;16(4):362-71.

264. Santos SS, Machado FR, Kiffer CR, Barone AA. Treatment of nosocomial pneumonia: an experience with meropenem. Braz J Infect Dis. 2001 Jun;5(3):124-9.

265. Bassetti M, Righi E, Fasce R, Molinari MP, Rosso R, Di Biagio A, et al. Efficacy of 40 ertapenem in the treatment of early ventilator-associated pneumonia caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother. 2007 Aug;60(2):433-5.

266. Alvarez Lerma F. Efficacy of meropenem as monotherapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Chemother. 2001 Feb;13(1):70-81.

267. Yakovlev SV, Stratchounski LS, Woods GL, Adeyi B, McCarroll KA, Ginanni JA, et al. Ertapenem versus cefepime for initial empirical treatment of pneumonia acquired in skilled-care facilities or in hospitals outside the intensive care unit. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Oct;25(10):633-41.


268. Schmitt DV, Leitner E, Welte T, Lode H. Piperacillin/tazobactam vs imipenem/cilastatin in the treatment of nosocomial pneumonia--a double blind prospective multicentre study. Infection. 2006 Jun;34(3):127-34.

269. Joshi M, Metzler M, McCarthy M, Olvey S, Kassira W, Cooper A. Comparison of piperacillin/tazobactam and imipenem/cilastatin, both in combination with tobramycin, administered every 6 h for treatment of nosocomial pneumonia. Respir Med. 2006 Sep;100(9):1554-65.

270. Zanetti G, Bally F, Greub G, Garbino J, Kinge T, Lew D, et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrob 10 Agents Chemother. 2003 Nov;47(11):3442-7.

271. Torres A, Bauer TT, Leon-Gil C, Castillo F, Alvarez-Lerma F, Martinez-Pellus A, et al. Treatment of severe nosocomial pneumonia: a prospective randomised comparison of intravenous ciprofloxacin with imipenem/cilastatin. Thorax. 2000 Dec;55(12):1033-9.

272. Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, Zanetti G, Aymon D, Schneider R, et al. Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Nov;42(11):2966-72.

273. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, Leeper KV, Jr., Johnson RH, Heard SO, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, 20 randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. The Severe Pneumonia Study Group. Antimicrob Agents Chemother. 1994 Mar;38(3):547-57.

274. Norrby SR, Finch RG, Glauser M. Monotherapy in serious hospital-acquired infections: a clinical trial of ceftazidime versus imipenem/cilastatin. European Study Group. J Antimicrob Chemother. 1993 Jun;31(6):927-37.

275. Siempos, II, Vardakas KZ, Manta KG, Falagas ME. Carbapenems for the treatment of immunocompetent adult patients with nosocomial pneumonia. Eur Respir J. 2007 Mar;29(3):548-60.

276. Shorr AF, Susla GB, Kollef MH. Quinolones for treatment of nosocomial pneumonia: a 30 meta-analysis. Clin Infect Dis. 2005 Feb 15;40 Suppl 2:S115-22.

277. Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis. 2001 Feb 1;32(3):402-12.

278. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest. 2003 Nov;124(5):1789-97.

279. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Wunderink RG. Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med. 40 2004 Mar;30(3):388-94.

280. Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H, Briere S, Petit C. Treatment of ventilator-associated pneumonia with piperacillin-tazobactam/amikacin versus ceftazidime/amikacin: a multicenter, randomized controlled trial. VAP Study Group. Clin Infect Dis. 1998 Feb;26(2):346-54.

281. Alvarez-Lerma F, Insausti-Ordenana J, Jorda-Marcos R, Maravi-Poma E, Torres-Marti A, Nava J, et al. Efficacy and tolerability of piperacillin/tazobactam versus ceftazidime in association with amikacin for treating nosocomial pneumonia in intensive care patients: a prospective randomized multicenter trial. Intensive Care Med. 2001 Mar;27(3):493-502.


282. Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, McLeod RS, Marshall JC. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):108-17.

283. Singh N, Rogers P, Atwood CW, Wagener MM, Yu VL. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Aug;162(2 Pt 1):505-11.

284. Manhold C, von Rolbicki U, Brase R, Timm J, von Pritzbuer E, Heimesaat M, et al. Outbreaks of Staphylococcus aureus infections during treatment of late onset pneumonia with ciprofloxacin in a prospective, randomized study. Intensive care medicine. 1998 10 Dec;24(12):1327-30.

285. Damas P, Garweg C, Monchi M, Nys M, Canivet JL, Ledoux D, et al. Combination therapy versus monotherapy: a randomised pilot study on the evolution of inflammatory parameters after ventilator associated pneumonia [ISRCTN31976779]. Critical care (London, England). 2006;10(2):R52.

286. Muscedere J, Heyland DK, Dodek P, al. e. A randomized trial of empiric broad-spectrum antibiotics and invasive diagnostic techniques for suspected ventilator-associated pneumonia. Abstr. Am J Respir Crit Care Med. 2006:3A525.

287. Kljucar S, Heimesaat M, von Pritzbuer E, Olms K. [Ceftazidime with and without tobramycin versus azlocillin plus tobramycin in the therapy of bronchopulmonary 20 infections in intensive care patients]. Infection. 1987;15 Suppl 4:S185-91.

288. Brown RB, Lemeshow S, Teres D, al. e. Moxalactam vs carbenicillin plus tobramycin: Treatment of nosocomial gram-negative bacillary pneumonias in non-neutropenic patients. Curr Ther Res. 1984 557-564;36.

289. Mouton Y, Deboscker Y, Bazin C, Fourrier F, Moulront S, Philippon A, et al. [Prospective, randomized, controlled study of imipenem-cilastatin versus cefotaxime-amikacin in the treatment of lower respiratory tract infection and septicemia at intensive care units]. Presse Med. 1990 Apr 4;19(13):607-12.

290. Rapp RP, Young B, Foster TS, Tibbs PA, O'Neal W. Ceftazidime versus tobramycin/ticarcillin in treating hospital acquired pneumonia and bacteremia. 30 Pharmacotherapy. 1984 Jul-Aug;4(4):211-5.

291. Sieger B, Berman SJ, Geckler RW, Farkas SA. Empiric treatment of hospital-acquired lower respiratory tract infections with meropenem or ceftazidime with tobramycin: a randomized study. Meropenem Lower Respiratory Infection Group. Critical Care Med. 1997 Oct;25(10):1663-70.

292. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, Barrero-Almodovar AE, Garcia-Garmendia JL, Bernabeu-Wittel IM, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis. 2003 May 1;36(9):1111-8. 40

293. Kallel H, Hergafi L, Bahloul M, Hakim A, Dammak H, Chelly H, et al. Safety and efficacy of colistin compared with imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a matched case-control study. Intensive Care Med. 2007 Jul;33(7):1162-7.

294. Hachem RY, Chemaly RF, Ahmar CA, Jiang Y, Boktour MR, Rjaili GA, et al. Colistin is effectieve in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jun;51(6):1905-11.

295. Pintado V, San Miguel LG, Grill F, Mejia B, Cobo J, Fortun J, et al. Intravenous colistin sulphomethate sodium for therapy of infections due to multidrug-resistant gram-negative bacteria. J Infect. 2008 Mar;56(3):185-90.


296. Bassetti M, Repetto E, Righi E, Boni S, Diverio M, Molinari MP, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. J Antimicrob Chemother. 2008 Feb;61(2):417-20.

297. Furtado GH, d'Azevedo PA, Santos AF, Gales AC, Pignatari AC, Medeiros EA. Intravenous polymyxin B for the treatment of nosocomial pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents. 2007 Oct;30(4):315-9.

298. Kallel H, Bahloul M, Hergafi L, Akrout M, Ketata W, Chelly H, et al. Colistin as a salvage therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant bacteria in the ICU. Int J Antimicrob Agents. 2006 Oct;28(4):366-9. 10

299. Kasiakou SK, Michalopoulos A, Soteriades ES, Samonis G, Sermaides GJ, Falagas ME. Combination therapy with intravenous colistin for management of infections due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Aug;49(8):3136-46.

300. Michalopoulos AS, Tsiodras S, Rellos K, Mentzelopoulos S, Falagas ME. Colistin treatment in patients with ICU-acquired infections caused by multiresistant Gram-negative bacteria: the renaissance of an old antibiotic. Clin Microbiol Infect. 2005 Feb;11(2):115-21.

301. Sobieszczyk ME, Furuya EY, Hay CM, Pancholi P, Della-Latta P, Hammer SM, et al. Combination therapy with polymyxin B for the treatment of multidrug-resistant Gram-20 negative respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother. 2004 Aug;54(2):566-9.

302. Linden PK, Kusne S, Coley K, Fontes P, Kramer DJ, Paterson D. Use of parenteral colistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 2003 Dec 1;37(11):e154-60.

303. Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, Athanasiou M, Koutsoukou A, Alamanos I, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gram-negative bacilli in critically ill patients. Crit Care. 2003 Oct;7(5):R78-83.

304. Ouderkirk JP, Nord JA, Turett GS, Kislak JW. Polymyxin B nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by multiresistant gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Aug;47(8):2659-62. 30

305. Motaouakkil S, Charra B, Hachimi A, Nejmi H, Benslama A, Elmdaghri N, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of nosocomial infections from multiresistant Acinetobacter baumannii. J Infect. 2006 Oct;53(4):274-8.

306. Levin AS, Barone AA, Penco J, Santos MV, Marinho IS, Arruda EA, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1008-11.

307. Mastoraki A, Douka E, Kriaras I, Stravopodis G, Manoli H, Geroulanos S. Pseudomonas aeruginosa susceptible only to colistin in intensive care unit patients. Surg Infect (Larchmt). 2008 Apr;9(2):153-60.

308. Peterson J, Kaul S, Khashab M, Fisher AC, Kahn JB. A double-blind, randomized 40 comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for five days with ciprofloxacin 400/500 mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Urology. 2008 Jan;71(1):17-22.

309. Peng MY. Randomized, double-blind, comparative study of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections. J Microbiol Immunol Infect. 1999 Mar;32(1):33-9.

310. Raz R, Naber KG, Raizenberg C, Rohana Y, Unamba-Oparah I, Korfman G, et al. Ciprofloxacin 250 mg twice daily versus ofloxacin 200 mg twice daily in the treatment of


complicated urinary tract infections in women. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000 May;19(5):327-31.

311. Naber KG, Sigl G. Fleroxacin versus ofloxacin in patients with complicated urinary tract infection: a controlled clinical study. Am J Med. 1993 Mar 22;94(3A):114S-7S.

312. Kromann-Andersen B, Sommer P, Pers C, Larsen V, Rasmussen F. Ofloxacin compared with ciprofloxacin in the treatment of complicated lower urinary tract infections. J Antimicrob Chemother. 1988 Sep;22 Suppl C:143-7.

313. Cox CE. Oral temafloxacin compared to norfloxacin for the treatment of complicated urinary tract infections. Am J Med. 1991 Dec 30;91(6A):129S-33S.

314. Wells WG, Woods GL, Jiang Q, Gesser RM. Treatment of complicated urinary tract 10 infection in adults: combined analysis of two randomized, double-blind, multicentre trials comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy. J Antimicrob Chemother. 2004 Jun;53 Suppl 2:ii67-74.

315. Cox CE. Comparison of intravenous fleroxacin with ceftazidime for treatment of complicated urinary tract infections. Am J Med. 1993 Mar 22;94(3A):118S-25S.

316. Timmerman C, Hoepelman I, de Hond J, Boon T, Schreinemachers L, Mensink H, et al. Open, randomized comparison of pefloxacin and cefotaxime in the treatment of complicated urinary tract infections. Infection. 1992 Jan-Feb;20(1):34-7.

317. Sandberg T, Englund G, Lincoln K, Nilsson LG. Randomised double-blind study of norfloxacin and cefadroxil in the treatment of acute pyelonephritis. Eur J Clin Microbiol 20 Infect Dis. 1990 May;9(5):317-23.

318. Penn RG, Preheim LC, Sanders CC, Giger DK. Comparison of moxalactam and gentamicin in the treatment of complicated urinary tract infections. Antimicrob Agents Chemother. 1983 Oct;24(4):494-9.

319. Cox CE. A comparison of ceftazidime and tobramycin in the treatment of complicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother. 1983 Jul;12 Suppl A:47-52.

320. Madsen PO, Frimodt-Moller PC. Complicated urinary tract infections treated with ceftazidime and tobramycin: a comparative study. J Antimicrob Chemother. 1983 Jul;12 Suppl A:77-9.

321. Frimodt-Moller PC, Madsen PO. Ceftazidime, a new cephalosporin in the treatment of 30 complicated urinary tract infections: a comparative study with tobramycin. J Urol. 1983 Oct;130(4):796-7.

322. Naber KG, Savov O, Salmen HC. Piperacillin 2 g/tazobactam 0.5 g is as effectieve as imipenem 0.5 g/cilastatin 0.5 g for the treatment of acute uncomplicated pyelonephritis and complicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2002 Feb;19(2):95-103.

323. Schalkhauser K. Comparison of i.v. ofloxacin and piperacillin in the treatment of complicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother. 1990 Nov;26 Suppl D:93-7.

324. Waller DA, Kendall SW, Whelan P. A comparative trial of aztreonam versus gentamicin 40 in the treatment of urinary tract infections. Int Urol Nephrol. 1992;24(3):221-7.

325. Melekos MD, Skoutelis A, Chryssanthopoulos C, Bassaris HP. A comparative study on aztreonam, ceftazidime and amikacin in the treatment of complicated urinary tract infections. J Chemother. 1991 Dec;3(6):376-82.

326. Fang GD, Brennen C, Wagener M, Swanson D, Hilf M, Zadecky L, et al. Use of ciprofloxacin versus use of aminoglycosides for therapy of complicated urinary tract infection: prospective, randomized clinical and pharmacokinetic study. Antimicrob Agents Chemother. 1991 Sep;35(9):1849-55.


327. Niinikoski J, Havia T, Alhava E, Paakkonen M, Miettinen P, Kivilaakso E, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections. Surg Gynecol Obstet. 1993 Mar;176(3):255-61.

328. Condon RE, Walker AP, Sirinek KR, White PW, Fabian TC, Nichols RL, et al. Meropenem versus tobramycin plus clindamycin for treatment of intraabdominal infections: results of a prospective, randomized, double-blind clinical trial. Clin Infect Dis. 1995 Sep;21(3):544-50.

329. Oliva ME, Rekha A, Yellin A, Pasternak J, Campos M, Rose GM, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections [Study ID Numbers: 3074A1-301-WW; 10 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00081744]. BMC Infect Dis. 2005;5:88.

330. Burnett RJ, Haverstock DC, Dellinger EP, Reinhart HH, Bohnen JM, Rotstein OD, et al. Definition of the role of enterococcus in intraabdominal infection: analysis of a prospective randomized trial. Surgery. 1995 Oct;118(4):716-21; discussion 21-3.

331. Gonzenbach HR, Simmen HP, Amgwerd R. Imipenem (N-F-thienamycin) versus netilmicin plus clindamycin. A controlled and randomized comparison in intra-abdominal infections. Ann Surg. 1987 Mar;205(3):271-5.

332. Fomin P, Beuran M, Gradauskas A, Barauskas G, Datsenko A, Dartois N, et al. Tigecycline is efficacious in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Int J Surg. 2005;3(1):35-47. 20

333. Barie PS, Vogel SB, Dellinger EP, Rotstein OD, Solomkin JS, Yang JY, et al. A randomized, double-blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Cefepime Intra-abdominal Infection Study Group. Arch Surg. 1997 Dec;132(12):1294-302.

334. Solomkin JS, Dellinger EP, Christou NV, Busuttil RW. Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intra-abdominal infections. Ann Surg. 1990 Nov;212(5):581-91.

335. Kanellakopoulou K, Giamarellou H, Papadothomakos P, Tsipras H, Chloroyiannis J, Theakou R, et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of intraabdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1993 30 Jun;12(6):449-53.

336. Shyr YM, Lui WY, Su CH, Wang LS, Liu CY. Piperacillin/tazobactam in comparison with clindamycin plus gentamicin in the treatment of intra-abdominal infections. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1995 Aug;56(2):102-8.

337. Dela Pena AS, Asperger W, Kockerling F, Raz R, Kafka R, Warren B, et al. Efficacy and safety of ertapenem versus piperacillin-tazobactam for the treatment of intra-abdominal infections requiring surgical intervention. J Gastrointest Surg. 2006 Apr;10(4):567-74.

338. Teppler H, McCarroll K, Gesser RM, Woods GL. Surgical infections with enterococcus: outcome in patients treated with ertapenem versus piperacillin-tazobactam. Surg Infect (Larchmt). 2002 Winter;3(4):337-49. 40

339. Yoshioka K, Youngs DJ, Keighley MR. A randomised prospective controlled study of ciprofloxacin with metronidazole versus amoxicillin/clavulanic acid with metronidazole in the treatment of intra-abdominal infection. Infection. 1991 Jan-Feb;19(1):25-9.

340. Chacon JP, Criscuolo PD, Kobata CM, Ferraro JR, Saad SS, Reis C. Prospective randomized comparison of pefloxacin and ampicillin plus gentamicin in the treatment of bacteriologically proven biliary tract infections. J Antimicrob Chemother. 1990 Oct;26 Suppl B:167-72.


341. Karachalios GN, Nasiopoulou DD, Bourlinou PK, Reppa A. Treatment of acute biliary tract infections with ofloxacin: a randomized, controlled clinical trial. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Dec;34(12):555-7.

342. Thompson JE, Jr., Pitt HA, Doty JE, Coleman J, Irving C. Broad spectrum penicillin as an adequate therapy for acute cholangitis. Surg Gynecol Obstet. 1990 Oct;171(4):275-82.

343. Muller EL, Pitt HA, Thompson JE, Jr., Doty JE, Mann LL, Manchester B. Antibiotics in infections of the biliary tract. Surg Gynecol Obstet. 1987 Oct;165(4):285-92.

344. Noel GJ, Bush K, Bagchi P, Ianus J, Strauss RS. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis. 2008 Mar 10 1;46(5):647-55.

345. Davis SL, McKinnon PS, Hall LM, Delgado G, Jr., Rose W, Wilson RF, et al. Daptomycin versus vancomycin for complicated skin and skin structure infections: clinical and economic outcomes. Pharmacotherapy. 2007 Dec;27(12):1611-8.

346. Talbot GH, Thye D, Das A, Ge Y. Phase 2 study of ceftaroline versus standard therapy in treatment of complicated skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Oct;51(10):3612-6.

347. Krige JE, Lindfield K, Friedrich L, Otradovec C, Martone WJ, Katz DE, et al. Effectieveness and duration of daptomycin therapy in resolving clinical symptoms in the treatment of complicated skin and skin structure infections. Curr Med Res Opin. 2007 20 Sep;23(9):2147-56.

348. Stryjewski ME, Chu VH, O'Riordan WD, Warren BL, Dunbar LM, Young DM, et al. Telavancin versus standard therapy for treatment of complicated skin and skin structure infections caused by gram-positive bacteria: FAST 2 study. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):862-7.

349. Breedt J, Teras J, Gardovskis J, Maritz FJ, Vaasna T, Ross DP, et al. Safety and efficacy of tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: results of a double-blind phase 3 comparison study with vancomycin-aztreonam. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):4658-66.

350. Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E, Goldberg L, Krievins D, Frederick M, et al. 30 Randomized, double-blind comparison of once-weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis. 2005 Nov 15;41(10):1407-15.

351. Fabian TC, File TM, Embil JM, Krige JE, Klein S, Rose A, et al. Meropenem versus imipenem-cilastatin for the treatment of hospitalized patients with complicated skin and skin structure infections: results of a multicenter, randomized, double-blind comparative study. Surg Infect (Larchmt). 2005 Fall;6(3):269-82.

352. Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campanaro E, Eisenstein BI. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1673-81. 40

353. Nicodemo AC, Robledo JA, Jasovich A, Neto W. A multicentre, double-blind, randomised study comparing the efficacy and safety of oral levofloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of uncomplicated skin and skin structure infections. Int J Clin Pract. 1998 Mar;52(2):69-74.

354. Nichols RL, Smith JW, Gentry LO, Gezon J, Campbell T, Sokol P, et al. Multicenter, randomized study comparing levofloxacin and ciprofloxacin for uncomplicated skin and skin structure infections. South Med J. 1997 Dec;90(12):1193-200.

355. Weigelt JA. A comparison of ampicillin/sulbactam and cefoxitin in the treatment of bacterial skin and skin-structure infections. Adv Ther. 1994 Jul-Aug;11(4):183-91.


356. Tan JS, Wishnow RM, Talan DA, Duncanson FP, Norden CW. Treatment of hospitalized patients with complicated skin and skin structure infections: double-blind, randomized, multicenter study of piperacillin-tazobactam versus ticarcillin-clavulanate. The Piperacillin/Tazobactam Skin and Skin Structure Study Group. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Aug;37(8):1580-6.

357. Parish LC. Clarithromycin in the treatment of skin and skin structure infections: two multicenter clinical studies. Clarithromycin Study Group. Int J Dermatol. 1993 Jul;32(7):528-32.

358. Lipsky BA, Yarbrough DR, 3rd, Walker FBt, Powers RD, Morman MR. Ofloxacin versus cephalexin for treating skin and soft tissue infections. Int J Dermatol. 1992 10 Jun;31(6):443-5.

359. Neldner KH. Double-blind randomized study of oral temafloxacin and cefadroxil in patients with mild to moderately severe bacterial skin infections. Am J Med. 1991 Dec 30;91(6A):111S-4S.

360. Powers RD, Schwartz R, Snow RM, Yarbrough DR, III. Ofloxacin versus cephalexin in the treatment of skin, skin structure, and soft-tissue infections in adults. Clin Ther. 1991 Nov-Dec;13(6):727-36.

361. Kiani R. Double-blind, double-dummy comparison of azithromycin and cephalexin in the treatment of skin and skin structure infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991 Oct;10(10):880-4. 20

362. Gentry LO, Rodriguez-Gomez G, Zeluff BJ, Khoshdel A, Price M. A comparative evaluation of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime therapy for serious skin and skin structure infections. Am J Med. 1989 Dec 29;87(6C):57S-60S.

363. Perez-Ruvalcaba JA, Quintero-Perez NP, Morales-Reyes JJ, Huitron-Ramirez JA, Rodriguez-Chagollan JJ, Rodriguez-Noriega E. Double-blind comparison of ciprofloxacin with cefotaxime in the treatment of skin and skin structure infections. Am J Med. 1987 Apr 27;82(4A):242-6.

364. Ramirez-Ronda CH, Saavedra S, Rivera-Vazquez CR. Comparative, double-blind study of oral ciprofloxacin and intravenous cefotaxime in skin and skin structure infections. Am J Med. 1987 Apr 27;82(4A):220-3. 30

365. Parish LC, Aten EM. Treatment of skin and skin structure infections: a comparative study of Augmentin and cefaclor. Cutis. 1984 Dec;34(6):567-70.

366. Graham DR, Lucasti C, Malafaia O, Nichols RL, Holtom P, Perez NQ, et al. Ertapenem once daily versus piperacillin-tazobactam 4 times per day for treatment of complicated skin and skin-structure infections in adults: results of a prospective, randomized, double-blind multicenter study. Clin Infect Dis. 2002 Jun 1;34(11):1460-8.

367. Daly JS, Worthington MG, Andrews RJ, Brown RB, Schwartz R, Sexton DJ. Randomized, double-blind trial of cefonicid and nafcillin in the treatment of skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother. 1990 Apr;34(4):654-6.

368. Powers RD. Open trial of oral fleroxacin versus amoxicillin/clavulanate in the treatment 40 of infections of skin and soft tissue. Am J Med. 1993 Mar 22;94(3A):155S-8S.

369. Smith JW, Nichols RL. Comparison of oral fleroxacin with oral amoxicillin/clavulanate for treatment of skin and soft tissue infections. Am J Med 1993 Mar 22;94(3A):150S-4S.

370. Tassler H. Comparative efficacy and safety of oral fleroxacin and amoxicillin/clavulanate potassium in skin and soft tissue infections. Am J Med. 1993 Mar 22;94(3A):159S-65S.

371. Gentry LO, Koshdel A. Intravenous/oral ciprofloxacin versus intravenous ceftazidime in the treatment of serious gram-negative infections of the skin and skin structure. Am J Med. 1989 Nov 30;87(5A):132S-5S.


372. Goscinski G, Tano E, Thulin P, Norrby-Teglund A, Sjolin J. Release of SpeA from Streptococcus pyogenes after exposure to penicillin: dependency on dose and inhibition by clindamycin. Scand J Infect Dis 2006;38(11-12):983-7.

373. Tanaka M, Hasegawa T, Okamoto A, Torii K, Ohta M. Effect of antibiotics on group A Streptococcus exoprotein production analyzed by two-dimensional gel electrophoresis. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):88-96.

374. Coyle EA. Targeting bacterial virulence: the role of protein synthesis inhibitors in severe infections. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2003 May;23(5):638-42.

375. Mascini EM, Jansze M, Schouls LM, Verhoef J, Van Dijk H. Penicillin and clindamycin 10 differentially inhibit the production of pyrogenic exotoxins A and B by group A streptococci. Int J Antimicrob Agents. 2001 Oct;18(4):395-8.

376. Sriskandan S, McKee A, Hall L, Cohen J. Comparative effects of clindamycin and ampicillin on superantigenic activity of Streptococcus pyogenes. J Antimicrob Chemoter. 1997 Aug;40(2):275-7.

377. Mohanty S, Kapil A, Das BK. Enterococcal bacteraemia in a tertiary care hospital of North India. J Indian Med Assoc. 2005 Jan;103(1):31-2, 4, 6-7.

378. Poh CH, Oh HM, Tan AL. Epidemiology and clinical outcome of enterococcal bacteraemia in an acute care hospital. J Infect. 2006 May;52(5):383-6.

379. Pallares R, Pujol M, Pena C, Ariza J, Martin R, Gudiol F. Cephalosporins as risk factor 20 for nosocomial Enterococcus faecalis bacteremia. A matched case-control study. Arch Intern Med. 1993 Jul 12;153(13):1581-6.

380. Rimailho A, Lampl E, Riou B, Richard C, Rottman E, Auzepy P. Enterococcal bacteremia in a medical intensive care unit. Crit Care Med. 1988 Feb;16(2):126-9.

381. Onderdonk AB, Bartlett JG, Louie T, Sullivan-Seigler N, Gorbach SL. Microbial synergy in experimental intra-abdominal abscess. Infect Immun. 1976 Jan;13(1):22-6.

382. Matlow AG, Bohnen JM, Nohr C, Christou N, Meakins J. Pathogenicity of enterococci in a rat model of fecal peritonitis. J Infect Dis. 1989 Jul;160(1):142-5.

383. Fry DE, Berberich S, Garrison RN. Bacterial synergism between the enterococcus and Escherichia coli. J Surg Res. 1985 May;38(5):475-8. 30

384. Bartlett JG, Gorbach SL. An animal model of intra-abdominal sepsis. Scand J Infect Dis Suppl. 1979(19):26-9.

385. Walker AP, Nichols RL, Wilson RF, Bivens BA, Trunkey DD, Edmiston CE, Jr., et al. Efficacy of a beta-lactamase inhibitor combination for serious intraabdominal infections. Ann Surg. 1993 Feb;217(2):115-21.

386. Todeschini G, Tecchio C, Borghero C, D'Emilio A, Pegoraro E, de Lalla F, et al. Association between Enterococcus bacteraemia and death in neutropenic patients with haematological malignancies. J Infect. 2006 Oct;53(4):266-73.

387. Garrison RN, Fry DE, Berberich S, Polk HC, Jr. Enterococcal bacteremia: clinical implications and determinants of death. Ann Surg. 1982 Jul;196(1):43-7. 40

388. Gray J, Marsh PJ, Stewart D, Pedler SJ. Enterococcal bacteraemia: a prospective study of 125 episodes. J Hosp Infect. 1994 Jul;27(3):179-86.

389. Michaud S, Bourgault AM, Gaudreau C. Epidemiology of enterococcal bacteremia in a referral center for hepatobiliary diseases. Infection. 2000 Nov-Dec;28(6):361-6.

390. Kawecki D, Chmura A, Pacholczyk M, Lagiewska B, Adadynski L, Wasiak D, et al. Etiological agents of bacteremia in the early period after liver transplantation. Transplant Proc. 2007 Nov;39(9):2816-21.


391. Patel R, Badley AD, Larson-Keller J, Harmsen WS, Ilstrup DM, Wiesner RH, et al. Relevance and risk factors of enterococcal bacteremia following liver transplantation. Transplantation. 1996 Apr 27;61(8):1192-7.

392. Newell KA, Millis JM, Arnow PM, Bruce DS, Woodle ES, Cronin DC, et al. Incidence and outcome of infection by vancomycin-resistant Enterococcus following orthotopic liver transplantation. Transplantation. 1998 Feb 15;65(3):439-42.

393. McNeil SA, Malani PN, Chenoweth CE, Fontana RJ, Magee JC, Punch JD, et al. Vancomycin-resistant enterococcal colonization and infection in liver transplant candidates and recipients: a prospective surveillance study. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):195-203. 10

394. Singh N, Wagener MM, Obman A, Cacciarelli TV, de Vera ME, Gayowski T. Bacteremias in liver transplant recipients: shift toward gram-negative bacteria as predominant pathogens. Liver Transpl. 2004 Jul;10(7):844-9.

395. Bedini A, Codeluppi M, Cocchi S, Guaraldi G, Di Benedetto F, Venturelli C, et al. Gram-positive bloodstream infections in liver transplant recipients: incidence, risk factors, and impact on survival. Transplant Proc. 2007 Jul-Aug;39(6):1947-9.

396. Solomkin JS, Mazuski JE, Baron EJ, Sawyer RG, Nathens AB, DiPiro JT, et al. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis. 2003 Oct 15;37(8):997-1005.

397. Harbarth S, Uckay I. Are there patients with peritonitis who require empiric therapy for 20 enterococcus? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Feb;23(2):73-7.

398. Chatterjee I, Iredell JR, Woods M, Lipman J. The implications of enterococci for the intensive care unit. Crit Care Resusc. 2007 Mar;9(1):69-75.

399. Chang FY, Peacock JE, Jr., Musher DM, Triplett P, MacDonald BB, Mylotte JM, et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2003 Sep;82(5):333-9.

400. Fowler VG, Jr., Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. New Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653-65.

401. Rajashekaraiah KR, Rice T, Rao VS, Marsh D, Ramakrishna B, Kallick CA. Clinical 30 significance of tolerant strains of Staphylococcus aureus in patients with endocarditis. Ann Int Med. 1980 Dec;93(6):796-801.

402. Shorr AF, Kunkel MJ, Kollef M. Linezolid versus vancomycin for Staphylococcus aureus bacteraemia: pooled analysis of randomized studies. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2005 Nov;56(5):923-9.

403. Sande MA, Courtney KB. Nafcillin-gentamicin synergism in experimental staphylococcal endocarditis. J Lab Clin Med. 1976 Jul;88(1):118-24.

404. Watanakunakorn C, Glotzbecker C. Enhancement of antistaphylococcal activity of nafcillin and oxacillin by sisomicin and netilmicin. Antimicrob Agents Chemother. 1977 Sep;12(3):346-8. 40

405. Falagas ME, Matthaiou DK, Bliziotis IA. The role of aminoglycosides in combination with a beta-lactam for the treatment of bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2006 Apr;57(4):639-47.

406. Korzeniowski O, Sande MA. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: A prospective study. Ann Int Med. 1982 Oct;97(4):496-503.

407. Kim SH, Kim KH, Kim HB, Kim NJ, Kim EC, Oh MD, et al. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):192-7.


408. Ruotsalainen E, Jarvinen A, Koivula I, Kauma H, Rintala E, Lumio J, et al. Levofloxacin does not decrease mortality in Staphylococcus aureus bacteraemia when added to the standard treatment: a prospective and randomized clinical trial of 381 patients. J Intern Med. 2006 Feb;259(2):179-90.

409. Fowler VG, Jr., Justice A, Moore C, Benjamin DK, Jr., Woods CW, Campbell S, et al. Risk factors for hematogenous complications of intravascular catheter-associated Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2005 Mar 1;40(5):695-703.

410. Fowler VG, Jr., Olsen MK, Corey GR, Woods CW, Cabell CH, Reller LB, et al. Clinical identifiers of complicated Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med. 2003 Sep 22;163(17):2066-72. 10

411. Khatib R, Johnson LB, Fakih MG, Riederer K, Khosrovaneh A, Shamse Tabriz M, et al. Persistence in Staphylococcus aureus bacteremia: incidence, characteristics of patients and outcome. Scand J Infect Dis. 2006;38(1):7-14.

412. Scaglione F, Paraboni L. Influence of pharmacokinetics/pharmacodynamics of antibacterials in their dosing regimen selection. Expert Rev Anti Infect Ther. 2006 Jun;4(3):479-90.

413. Mouton JW, Vinks AA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling of antibacterials in vitro and in vivo using bacterial growth and kill kinetics: the minimum inhibitory concentration versus stationary concentration. Clinical pharmacokinetics. 2005;44(2):201-10. 20

414. Bouvier d'Yvoire M, Maire P. Dosage regimens of antibacterials: implications of a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. Clin Drug Invest. 1996;11:229-39.

415. Bennett WM, Plamp CE, Gilbert DN, Parker RA, Porter GA. The influence of dosage regimen on experimental gentamicin nephrotoxicity: dissociation of peak serum levels from renal failure. J Infect Dis. 1979 Oct;140(4):576-80.

416. Roberts JA, Lipman J. Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. Clin Pharmacokinet. 2006;45(8):755-73.

417. Mouton JW, Vinks AA. Continuous infusion of beta-lactams. Curr Opin Crit Care. 2007 Oct;13(5):598-606.

418. Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis. 1998 Jul;27(1):10-30 22.

419. Kasiakou SK, Lawrence KR, Choulis N, Falagas ME. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibacterials with time-dependent action: a systematic review of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Drugs. 2005;65(17):2499-511.

420. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases, Sixth edition. 2005.

421. Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR. Infectious Diseases Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004.

422. van Zanten AR. Infectious complications in critically ill patients: focus on clinical, 40 pharmacological and economic aspects. Thesis. Free University of Amsterdam. ISBN 9078367048; 2008.

423. Ulldemolins M, Roberts JA, Wallis SC, Rello J, Lipman J. Flucloxacilline dosing in critically ill patients with hypoalbuminaemia: special emphasis on unbound pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother. Aug;65(8):1771-8.

424. Nicolau DP, McNabb J, Lacy MK, Quintiliani R, Nightingale CH. Continuous versus intermittent administration of ceftazidime in intensive care unit patients with nosocomial pneumonia. Int J Antimicrob Agents. 2001 Jun;17(6):497-504.


425. Nicolau DP. Pharmacodynamic optimization of beta-lactams in the patient care setting. Critical care (London, England). 2008;12 Suppl 4:S2.

426. Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Critical care medicine. 2009 Mar;37(3):840-51; quiz 59.

427. Koomanachai P, Crandon JL, Kuti JL, Nicolau DP. Comparative pharmacodynamics for intravenous antibiotics against Gram-negative bacteria in Europe between 2002 and 2006: a report from the OPTAMA program. I Int J Antimicrob Agents 2009 Apr;33(4):348-53.

428. van Zanten AR, Polderman KH, van Geijlswijk IM, van der Meer GY, Schouten MA, Girbes AR. Ciprofloxacin pharmacokinetics in critically ill patients: a prospective cohort 10 study. Journal of critical care. 2008 Sep;23(3):422-30.

429. Lipman J, Scribante J, Gous AG, Hon H, Tshukutsoane S. Pharmacokinetic profiles of high-dose intravenous ciprofloxacin in severe sepsis. The Baragwanath Ciprofloxacin Study Group. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Sep;42(9):2235-9.

430. Buijk SL, Gyssens IC, Mouton JW, Van Vliet A, Verbrugh HA, Bruining HA. Pharmacokinetics of ceftazidime in serum and peritoneal exudate during continuous versus intermittent administration to patients with severe intra-abdominal infections. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2002 Jan;49(1):121-8.

431. del Mar Fernandez de Gatta Garcia M, Revilla N, Calvo MV, Dominguez-Gil A, Sanchez Navarro A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of vancomycin in ICU patients. 20 Intensive care medicine. 2007 Feb;33(2):279-85.

432. Boselli E, Breilh D, Rimmele T, Guillaume C, Xuereb F, Saux MC, et al. Alveolar concentrations of piperacillin/tazobactam administered in continuous infusion to patients with ventilator-associated pneumonia. Critical care medicine. 2008 May;36(5):1500-6.

433. Roberts JA, Roberts MS, Robertson TA, Dalley AJ, Lipman J. Piperacillin penetration into tissue of critically ill patients with sepsis--bolus versus continuous administration? Critical care medicine. 2009 Mar;37(3):926-33.

434. Viaene E, Chanteux H, Servais H, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Comparative stability studies of antipseudomonal beta-lactams for potential administration through portable elastomeric pumps (home therapy for cystic fibrosis patients) and motor-30 operated syringes (intensive care units). Antimicrob Agents Chemother 2002 Aug;46(8):2327-32.

435. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotscahfer JC, Moellering RC, Craig WA, Billeter M, et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis. 2009 Aug 1;49(3):325-7.

436. Pea F, Viale P. Should the currently recommended twice-daily dosing still be considered the most appropriate regimen for treating MRSA ventilator-associated pneumonia with vancomycin? Clin Pharmacokinet. 2008;47(3):147-52. 40

437. Benenson S, Yinnon AM, Schlesinger Y, Rudensky B, Raveh D. Optimization of empirical antibiotic selection for suspected Gram-negative bacteraemia in the emergency department. Int J Antimicrob Agents. 2005 May;25(5):398-403.

438. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest. 2002 Jul;122(1):262-8.

439. Hedrick TL, McElearney ST, Smith RL, Evans HL, Pruett TL, Sawyer RG. Duration of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia caused by non-fermentative gram-negative bacilli. Surg Infect (Larchmt). 2007 Dec;8(6):589-97.


440. Wacha H, Warren B, Bassaris H, Nikolaidis P. Comparison of sequential intravenous/oral ciprofloxacin plus metronidazole with intravenous ceftriaxone plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections. Surg Infect (Larchmt). 2006 Aug;7(4):341-54.

441. Basoli A, Chirletti P, Cirino E, D'Ovidio NG, Doglietto GB, Giglio D, et al. A prospective, double-blind, multicenter, randomized trial comparing ertapenem 3 vs >or=5 days in community-acquired intraabdominal infection. J Gastrointest Surg. 2008 Mar;12(3):592-600.

442. van Lent AU, Bartelsman JF, Tytgat GN, Speelman P, Prins JM. Duration of antibiotic therapy for cholangitis after successful endoscopic drainage of the biliary tract. 10 Gastrointest Endosc. 2002 Apr;55(4):518-22.

443. Joshi JH, Schimpff SC, Tenney JH, Newman KA, de Jongh CA. Can antibacterial therapy be discontinued in persistently febrile granulocytopenic cancer patients? The American Journal of Medicine. 1984 Mar;76(3):450-7.

444. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotischeen een tifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. The American Journal of medicine. 1982 Jan;72(1):101-11.

445. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Infectious Diseases Group. New guidelines for the management of bacterial, fungal and viral infections: ECIL-2. Available from: http://wwweortcbe/services/unit/idg/. 20

446. Cordonnier C, Calandra T, Meunier F. Guidelines from the first European conference on infections in leukaemia: ECIL 1. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(2):1-60

447. Slobbe L, Waal L, Jongman LR, Lugtenburg PJ, Rijnders BJ. Three-day treatment with imipenem for unexplained fever during prolonged neutropaenia in haematology patients receiving fluoroquinolone and fluconazole prophylaxis: a prospective observational safety study. Eur J Cancer. 2009 Nov;45(16):2810-7.

448. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, Thomas F, Wermert D, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotischetherapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. Jama. 2003 Nov 19;290(19):2588-98.

449. Ruotsalainen E, Karden-Lilja M, Kuusela P, Vuopio-Varkila J, Virolainen-Julkunen A, 30 Sarna S, et al. Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteraemia and endocarditis among injection drug users and nonaddicts: host factors, microbiological and serological characteristics. J Infect. 2008 Apr;56(4):249-56.

450. Verhagen DW, van der Meer JT, Hamming T, de Jong MD, Speelman P. Management of patients with Staphylococcus aureus bacteraemia in a university hospital: a retrospective study. Scand J Infect Dis. 2003;35(8):459-63.

451. Fowler VG, Jr., Sanders LL, Sexton DJ, Kong L, Marr KA, Gopal AK, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious diseases specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis. 1998 Sep;27(3):478-86. 40

452. Lautenschlager S, Herzog C, Zimmerli W. Course and outcome of bacteremia due to Staphylococcus aureus: evaluation of different clinical case definitions. Clin Infect Dis. 1993 Apr;16(4):567-73.

453. Ghanem GA, Boktour M, Warneke C, Pham-Williams T, Kassis C, Bahna P, et al. Catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia in cancer patients: high rate of complications with therapeutic implications. Medicine (Baltimore). 2007 Jan;86(1):54-60.


454. Kreisel K, Boyd K, Langenberg P, Roghmann MC. Risk factors for recurrence in patients with Staphylococcus aureus infections complicated by bacteremia. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006 Jul;55(3):179-84.

455. Fatkenheuer G, Preuss M, Salzberger B, Schmeisser N, Cornely OA, Wisplinghoff H, et al. Long-term outcome and quality of care of patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Mar;23(3):157-62.

456. Johnson LB, Almoujahed MO, Ilg K, Maolood L, Khatib R. Staphylococcus aureus bacteremia: compliance with standard treatment, long-term outcome and predictors of relapse. Scand J Infect Dis. 2003;35(11-12):782-9.

457. Jensen AG, Wachmann CH, Espersen F, Scheibel J, Skinhoj P, Frimodt-Moller N. 10 Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia: a prospective study of 278 cases. Arch Intern Med. 2002 Jan 14;162(1):25-32.

458. Zeylemaker MM, Jaspers CA, van Kraaij MG, Visser MR, Hoepelman IM. Long-term infectious complications and their relation to treatment duration in catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001 Jun;20(6):380-4.

459. Lentino JR, Baddour LM, Wray M, Wong ES, Yu VL. Staphylococcus aureus and other bacteremias in hemodialysis patients: antibiotischetherapy and surgical removal of access site. Infection. 2000 Nov-Dec;28(6):355-60.

460. Raad I, Narro J, Khan A, Tarrand J, Vartivarian S, Bodey GP. Serious complications of 20 vascular catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia in cancer patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992 Aug;11(8):675-82.

461. Rahal JJ, Jr., Chan YK, Johnson G. Relationship of staphylococcal tolerance, teichoic acid antibody, and serum bactericidal activity to therapeutic outcome in Staphylococcus aureus bacteremia. Am J Med. 1986 Jul;81(1):43-52.

462. Jernigan JA, Farr BM. Short-course therapy of catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1993 Aug 15;119(4):304-11.

463. Lesens O, Hansmann Y, Brannigan E, Remy V, Hopkins S, Martinot M, et al. Positive surveillance blood culture is a predictive factor for secondary metastatic infection in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. J Infect. 2004 Apr;48(3):245-52. 30

464. Goulet V, Marchetti P. Listeriosis in 225 non-pregnant patients in 1992: clinical aspects and outcome in relation to predisposing conditions. Scand J Infect Dis. 1996;28(4):367-74.

465. Skogberg K, Syrjanen J, Jahkola M, Renkonen OV, Paavonen J, Ahonen J, et al. Clinical presentation and outcome of listeriosis in patients with and without immunosuppressive therapy. Clin Infect Dis. 1992 Apr;14(4):815-21.

466. Brouwer MC, van de Beek D, Heckenberg SG, Spanjaard L, de Gans J. Community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults. Clin Infect Dis. 2006 Nov 15;43(10):1233-8.

467. Doorduyn Y, de Jager CM, van der Zwaluw WK, Wannet WJ, van der Ende A, Spanjaard 40 L, et al. Invasive Listeria monocytogenes infections in the Netherlands, 1995-2003. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Jul;25(7):433-42.

468. Aouaj Y, Spanjaard L, van Leeuwen N, Dankert J. Listeria monocytogenes meningitis: serotype distribution and patient characteristics in The Netherlands, 1976-95. Epidemiol Infect. 2002 Jun;128(3):405-9.

469. Jurado RL, Farley MM, Pereira E, Harvey RC, Schuchat A, Wenger JD, et al. Increased risk of meningitis and bacteremia due to Listeria monocytogenes in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 1993 Aug;17(2):224-7.


470. Paul ML, Dwyer DE, Chow C, Robson J, Chambers I, Eagles G, et al. Listeriosis--a review of eighty-four cases. Med J Aust. 1994 Apr 18;160(8):489-93.

471. Mylonakis E, Hohmann EL, Calderwood SB. Central nervous system infection with Listeria monocytogenes. 33 years' experience at a general hospital and review of 776 episodes from the literature. Medicine (Baltimore). 1998 Sep;77(5):313-36.

472. McLauchlin J, Audurier A, Taylor AG. Treatment failure and recurrent human listeriosis. J Antimicrob Chemother. 1991 Jun;27(6):851-7.

473. Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM, Buskens E, Lammers JW, Hustinx WM, et al. Effectieveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. Bmj. 2006 Dec 9;333(7580):1193. 10

474. Castro-Guardiola A, Viejo-Rodriguez AL, Soler-Simon S, Armengou-Arxe A, Bisbe-Company V, Penarroja-Matutano G, et al. Efficacy and safety of oral and early-switch therapy for community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Am J Med. 2001 Oct 1;111(5):367-74.

475. Rhew DC, Tu GS, Ofman J, Henning JM, Richards MS, Weingarten SR. Early switch and early discharge strategies in patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2001 Mar 12;161(5):722-7.

476. Ramirez JA, Vargas S, Ritter GW, Brier ME, Wright A, Smith S, et al. Early switch from intravenous to oral antibiotics and early hospital discharge: a prospective observational study of 200 consecutive patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern 20 Med. 1999 Nov 8;159(20):2449-54.

477. Amodio-Groton M, Madu A, Madu CN, Briceland LL, Seligman M, McMaster P, et al. Sequential parenteral and oral ciprofloxacin regimen versus parenteral therapy for bacteremia: a pharmacoeconomic analysis. Ann Pharmacother. 1996 Jun;30(6):596-602.

478. Paladino JA, Sperry HE, Backes JM, Gelber JA, Serrianne DJ, Cumbo TJ, et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am J Med. 1991 Nov;91(5):462-70.

479. de Marie S, VandenBergh MF, Buijk SL, Bruining HA, van Vliet A, Kluytmans JA, et al. Bioavailability of ciprofloxacin after multiple enteral and intravenous doses in ICU patients with severe gram-negative intra-abdominal infections. Intensive Care Med. 1998 30 Apr;24(4):343-6.

480. Barie PS, Hydo LJ, Shou J, Larone DH, Eachempati SR. Influence of antibiotischetherapy on mortality of critical surgical illness caused or complicated by infection. Surg Infect (Larchmt). 2005 Spring;6(1):41-54.

481. Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, Rybak MJ. Outcomes analysis of delayed antibiotischetreatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003 Jun 1;36(11):1418-23.

482. Proulx N, Frechette D, Toye B, Chan J, Kravcik S. Delays in the administration of antibiotics are associated with mortality from adult acute bacterial meningitis. QJM. 2005 Apr;98(4):291-8. 40

483. Houck PM, Bratzler DW, Nsa W, Ma A, Bartlett JG. Timing of antibiotischeadministration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med. 2004 Mar 22;164(6):637-44.

484. Tillou A, St Hill CR, Brown C, Velmahos G. Necrotizing soft tissue infections: improved outcomes with modern care. Am Surg. 2004 Oct;70(10):841-4.

485. Gacouin A, Le Tulzo Y, Lavoue S, Camus C, Hoff J, Bassen R, et al. Severe pneumonia due to Legionella pneumophila: prognostic factors, impact of delayed appropriate antimicrobial therapy. Intensive Care Med. 2002 Jun;28(6):686-91.


486. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, Scinto JD, Galusha DH, Mockalis JT, et al. Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA. 1997 Dec 17;278(23):2080-4.

487. Assem ES, Vickers MR. Tests for penicillin allergy in man. II. The immunological cross-reaction between penicillins and cephalosporins. Immunology. 1974 Aug;27(2):255-69.

488. Audicana M, Bernaola G, Urrutia I, Echechipia S, Gastaminza G, Munoz D, et al. Allergic reactions to betalactams: studies in a group of patients allergic to penicillin and evaluation of cross-reactivity with cephalosporin. Allergy. 1994 Feb;49(2):108-13.

489. Blanca M, Fernandez J, Miranda A, Terrados S, Torres MJ, Vega JM, et al. Cross-reactivity between penicillins and cephalosporins: clinical and immunologic studies. The 10 Journal of allergy and clinical immunology. 1989 Feb;83(2 Pt 1):381-5.

490. Girard JP. Common antigenic determinants of penicillin G, ampicillin and the cephalosporins demonstrated in men. International archives of allergy and applied immunology. 1968;33(5):428-38.

491. Macy E. Cephalosporin allergy. The New England journal of medicine. 2002 Jan 31;346(5):380-1.

492. Novalbos A, Sastre J, Cuesta J, De Las Heras M, Lluch-Bernal M, Bombin C, et al. Lack of allergic cross-reactivity to cephalosporins among patients allergic to penicillins. Clin Exp Allergy. 2001 Mar;31(3):438-43.

493. Park M, Markus P, Matesic D, Li JT. Safety and effectieveness of a preoperative allergy 20 clinic in decreasing vancomycin use in patients with a history of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Nov;97(5):681-7.

494. Pichichero ME, Pichichero DM. Diagnosis of penicillin, amoxicillin, and cephalosporin allergy: reliability of examination assessed by skin testing and oral challenge. The Journal of pediatrics. 1998 Jan;132(1):137-43.

495. Romano A, Gueant-Rodriguez RM, Viola M, Pettinato R, Gueant JL. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Int Med. 2004 Jul 6;141(1):16-22.

496. Saxon A, Adelman DC, Patel A, Hajdu R, Calandra GB. Imipenem cross-reactivity with penicillin in humans. J Allerg Clin Immunol. 1988 Aug;82(2):213-7. 30

497. Solley GO, Gleich GJ, Van Dellen RG. Penicillin allergy: clinical experience with a battery of skin-test reAgents. J Allerg Clin Immunol. 1982 Feb;69(2):238-44.

498. Greenberger PA. Epinephrine for anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005 May;94(5):515-6.

499. Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Medjo B, Viola M, Nestorovic B, Romano A. Tolerability of meropenem in children with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Allergy. 2008 Feb;63(2):237-40.

500. Romano A, Viola M, Gueant-Rodriguez RM, Gaeta F, Pettinato R, Gueant JL. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. New Engl J Med. 2006 Jun 29;354(26):2835-7. 40

501. Romano A, Viola M, Gueant-Rodriguez RM, Gaeta F, Valluzzi R, Gueant JL. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Int Med. 2007 Feb 20;146(4):266-9.

502. Adkinson NF, Jr. Immunogenicity and cross-allergenicity of aztreonam. Am J Med. 1990 Mar 23;88(3C):12S-5S; discussion 38S-42S.

503. Patriarca G, Schiavino D, Lombardo C, Altomonte G, De Cinti M, Buonomo A, et al. Tolerability of aztreonam in patients with IgE-mediated hypersensitivity to beta-lactams. Int J Immunopath Pharm. 2008 Apr-Jun;21(2):375-9.


504. Vega JM, Blanca M, Garcia JJ, Miranda A, Carmona MJ, Garcia A, et al. Tolerance to aztreonam in patients allergic to beta-lactam antibiotics. Allergy. 1991 Apr;46(3):196-202.

Antibacteriële therapie van volwassenen met Sepsis - swab.nl · PDF file2 SWAB richtlijn...

Documents

Transcript of Antibacteriële therapie van volwassenen met Sepsis - swab.nl · PDF file2 SWAB richtlijn...