Academiejaar 2015 – 2016

DE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VAN DEPRESSIE BIJ

PATIËNTEN MET EPILEPSIE: DILEMMA OF NIET?

Femke WYNENDAELE

Promotor: Prof. dr. G. Lemmens

Co-promotor: Dr. D. Van Den Abbeele

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde - volwassenpsychiatrie

Academiejaar 2015 – 2016

DE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VAN DEPRESSIE BIJ

PATIËNTEN MET EPILEPSIE: DILEMMA OF NIET?

Femke WYNENDAELE

Promotor: Prof. dr. G. Lemmens

Co-promotor: Dr. D. Van Den Abbeele

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde – volwassenpsychiatrie

De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking

tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit

deze masterproef.

Inhoudstafel

SAMENVATTING 1

1. INLEIDING 2

2. METHODOLOGIE 4

2.1. Zoekvraag

2.2. Zoekstrategie

2.3. Selectie van literatuur

2.4. Analyse van de data

3. RESULTATEN 7

3.1. Farmacologische behandeling van depressie bij epilepsie 7

3.2. Antidepressiva 8

3.3. Anti-epileptica 12

3.3.1. Lamotrigine

3.3.2. Levetiracetam

3.4. Farmacokinetische interacties 16

4. DISCUSSIE 18

5. REFERENTIELIJST 21

1

Samenvatting

Inleiding: Met een lifetime prevalentie van ongeveer 30% is depressie de meest voorkomende

psychiatrische comorbiditeit bij patiënten met epilepsie. Interictale depressieve symptomen zijn

niet rechtstreeks gerelateerd aan het optreden van epileptische insulten en vergen een adequate

behandeling door middel van psychofarmaca en/of psychotherapie. De diagnose wordt echter

vaak miskend, en uit vrees voor een verlaging van de convulsiedrempel of farmacokinetische

interacties wordt depressie dikwijls onvoldoende adequaat behandeld in deze specifieke

patiëntenpopulatie.

Methodologie: Met behulp van een systematisch literatuuroverzicht wordt nagegaan welke

richtlijnen kunnen worden geformuleerd voor de medicamenteuze behandeling van depressie bij

patiënten met epilepsie. Hierbij dient specifiek rekening te worden gehouden met de potentiële

verlaging van de convulsiedrempel en farmacokinetische interacties met de anti-epileptica. Voor

de selectie van artikels werd gezocht via de elektronische databank van de Cochrane Library en

vervolgens via Pubmed. De nadruk werd gelegd op meer recente literatuur (vanaf 2000).

Resultaten: Voor de effectiviteit en veiligheid van de behandeling met antidepressiva bij

patiënten met epilesie werden vier prospectieve cohorte studies weerhouden. We besluiten dat

drie van de vier prospectieve studies een significante verbetering van de depressieve symptomen

konden aantonen. De meeste patiënten werden behandeld met citalopram of sertraline, beide

nieuwe generatie antidepressiva behorend tot de klasse van de SSRI’s. Drie studies rapporteerden

afwezigheid van een significant verschil in frequentie van epileptische insulten. Daarnaast

werden drie cohorte studies weerhouden die het effect van bepaalde anti-epileptica bestudeerden

op milde tot matige depressieve symptomen bij patiënten met epilepsie. Twee studies toonden

een significante verbetering van de klachten onder behandeling met lamotrigine. Eén studie

toonde een gunstig effect met levetiracetam, maar dit onderzoek kende belangrijke beperkingen.

Conclusie: Er bestaat op heden weinig onderzoek omtrent de farmacologische aanpak van

depressie bij patiënten met epilepsie. Op basis van het bestaand onderzoek kunnen we stellen dat

voor de medicamenteuze behandeling van majeure depressie bij patiënten met epilepsie het

starten van een SSRI, bij voorkeur sertraline of citalopram, de eerste keuze geniet op vlak van

effectiviteit en veiligheid. Het onderzoek naar de effecten van bepaalde anti-epileptica als

behandeling bij patiënten met milde tot matige depressieve klachten is veelbelovend, maar heden

nog te beperkt. Verder onderzoek door middel van gerandomiseerde klinische studies is

noodzakelijk.

2

1. Inleiding

Depressie is de meest voorkomende psychiatrische comorbiditeit bij patiënten met epilepsie. Met

een lifetime prevalentie van ongeveer 30% vormen patiënten met epilepsie een belangrijke

risicogroep voor het ontwikkelen van depressieve symptomen (1). Suïcidale ideaties komen bij

epilepsiepatiënten twee maal meer voor dan in de algemene populatie (2). Algemeen worden

psychiatrische symptomen bij epilepsie ingedeeld volgens hun voorkomen in relatie tot de

insulten. Bij interictale depressieve symptomen zijn deze niet gerelateerd aan het optreden van de

epileptische aanvallen. Bij peri-ictale depressieve symptomen treden de klachten op voor het

ontstaan van het insult (pre-ictaal), tijdens het insult (ictaal) of na de aanval (postictaal).

Het is van belang om het type depressieve symptomen te onderscheiden in functie van de verdere

behandeling. Bij peri-ictale depressie zal de nadruk immers gelegd worden op totale remissie van

de epileptische insulten door middel van adequate anticonvulsieve therapie. Voor de behandeling

van interictale depressie zal behandeling met psychotherapie en/of psychofarmaca vereist zijn

(3).

Depressieve symptomen kunnen bij epilepsie ontstaan door een complexe interactie van

neurobiologische, iatrogene en pychosociale factoren. Er wordt aangenomen dat het verband

tussen depressie en epilepsie bidirectioneel is. Bepaalde studies rapporteerden bij patiënten met

depressie een twee tot zeven keer hogere kans op het ontwikkelen van epilepsie (4, 5, 6). Een

interessante opmerking hierbij is dat de depressieve episode optrad dicht bij het ontstaan van de

eerste epilepsie-aanval, wat suggereert dat de depressie mogelijks het ontstaan van de epilepsie

heeft gefaciliteerd (4). Uiteraard kunnen verscheidene factoren dit bidirectioneel verband

verklaren. Epilepsie kan immers ontstaan na alcohol- of druggebruik, een suïcidepoging of als

gevolg van een hoofdtrauma. Het bidirectioneel verband implicieert echter geen causaliteit, maar

suggereert dat gemeenschappelijke pathogenetische mechanismen bij beide aandoeningen een rol

spelen en de aanwezigheid van één stoornis het ontstaan van de ander in de hand kan werken (7).

Volgende bevindingen kenmerken de pathogenese van beide aandoeningen: 1) abnormale

activiteit van verscheidene neurotransmitters: serotonine, noradrenaline, dopamine, GABA

(gamma-aminoboterzuur) en glutamaat; 2) structurele veranderingen in temporale en frontale

hersenregio, amygdala en hippocampus; 3) functionele veranderingen in temporale en frontale

regio, zoals verminderde serotonerge binding in de mesiale structuren, raphe nuclei, thalamus en

gyrus cinguli; 4) abnormale werking van de hypothalame-hypofysaire-adrenerge (HPA) as (8).

3

In bepaalde situaties kan depressie het gevolg zijn van iatrogene effecten, bijvoorbeeld

geassocieerd aan het opstarten of stoppen van anti-epileptica (3). Depressieve symptomen werden

als nevenwerking beschreven bij verscheidene GABA-erge anti-epileptische medicatie

(benzodiazepines, vigabatrine, gabapentine, topiramaat, levetiracetam en zonisamide) (7). Andere

anti-epileptica werken daarentegen meer stemmingsstabiliserend (valproïnezuur, lamotrigine,

carbamazepine) en zouden een gunstig effect kunnen hebben bij patiënten met epilepsie en

depressie (3). De meeste anti-epileptica hebben meerdere werkingsmechanismen zoals de

modulatie van GABA-erge en glutamaterge neurotransmissie, en alteratie van

spanningsgevoelige ionenkanalen of intracellulaire banen (9). Hoewel de meeste anti-epileptica

werden bestudeerd voor de behandeling van bipolaire stoornis; werd er tot nog toe enkel voor

valproïnezuur, lamotrigine en carbamazepine klinische effecitiviteit aangetoond (10). Deze anti-

epiletica werken onder andere door blokkade van natriumkanalen, maar dit biedt onvoldoende

verklaring voor de werking bij bipolaire stoornis. Epilepsie en bipolaire stoornis hebben

gemeenschappelijke eigenschappen waaronder het episodisch verloop, de rol van de amygdala en

het ‘kindling’ fenomeen. Volgens het ‘kindling’ model zullen herhaalde aanvallen/episodes de

drempel tot een nieuwe aanval/episode verlagen. Er wordt gesuggereerd dat anticonvulsiva met

een ‘anti-kindling’ effect werkzaam zijn bij bipolaire stoornis. Het blijft echter grotendeels

onduidelijk welke mechanismen concreet aan de basis liggen van de stemmingsstabiliserende

werking van deze anticonvulsiva (9).

Depressieve stoornissen zijn aldus frequent voorkomend bij epilepsie en vormen bovendien een

belangrijke predictor voor verminderde levenskwaliteit (11). Ondanks de klinische significantie

wordt de diagnose vaak miskend. Daarenboven wordt door de gevreesde verlaging van de

convulsiedrempel en de mogelijke farmacokinetische interacties bij het gebruik van

antidepressiva de behandeling voor depressie vaak onvoldoende adequaat toegepast (12).

Hoewel de farmacologische aanpak van depressie de laatste decennia steeds verder werd

uitgebreid, bestaat veel onduidelijkheid rond de aanpak bij specifieke patiëntenpopulaties zoals

bij comorbide epilepsie. Algemene richtlijnen rond doeltreffende farmacologische behandeling

van depressie kunnen in conflict komen met ideeën rond tolerantie en veiligheid bij deze

specifieke patiëntenpopulatie. Dit dilemma leidt tot onderbehandeling van depressie bij deze

reeds kwetsbare patiëntengroep (13, 14). Uit meer recente literatuur bestaat een groeiende

4

overtuiging dat het effect van antidepressiva op de insultdrempel algemeen wordt overschat (3).

Er bestaan bovendien zelfs argumenten voor een gunstig effect van bepaalde antidepressieve

medicatie (o.a. selectieve serotonine reuptake inhibitoren, SSRI’s) op het verloop van de

epilepsie (15, 16).

Met behulp van een systematisch literatuuroverzicht wordt nagegaan welke richtlijnen kunnen

worden geformuleerd voor de medicamenteuze behandeling van depressie bij patiënten met

epilepsie. Bij de keuze van het antidepressivum dient specifiek rekening te worden gehouden met

de potentiële verlaging van de convulsiedrempel en farmacokinetische interacties met de anti-

epileptica. Naast effectiviteit van de behandeling speelt aldus veiligheid en tolerantie een

belangrijke rol. Op basis van recente literatuur zal een systematische review worden opgesteld en

getracht worden om tot een evidence-based richtlijn te komen voor een doeltreffende en veilige

behandeling van depressieve symptomen bij patiënten met epilepsie.

2. Methodologie

2.1. Zoekvraag:

De klinische vraag wordt geconcretiseerd met behulp van onderstaande indeling:

- Patiënt/probleem: Patiënten met epilepsie en depressieve symptomen (volgens de

DSM criteria en/of gemeten met een gevalideerde depressieschaal). Geen

leeftijdsrestrictie.

- Interventie: Farmacologische behandeling van depressie (antidepressiva of andere

medicatie met antidepressieve werking).

- Controle: Geen antidepressieve behandeling, placebo, een andere antidepressieve

behandeling (andere medicatie en/of psychotherapie).

- Outcome: Als primaire outcome wordt rekening gehouden met de antidepressieve

effecten (respons- en remissiescores gemeten volgens een gevalideerde

depressieschaal) en/of eventuele verandering in frequentie/ernst van epileptische

insulten. De rol van mogelijke farmacokinetische interacties wordt nagegaan.

- Methode (studie-opzet): Randomized-controlled trials (RCTs), Prospectieve en

retrospectieve cohorte studies (gecontroleerde en niet-gecontroleerde studies).

5

2.2. Zoekstrategie

Vooreerst wordt de elektronische databank van de Cochrane Library geraadpleegd om na te gaan

of er reeds systematische reviews over dit onderwerp beschikbaar zijn. Met behulp van de

zoektermen ‘depression’ en ‘epilepsy’ vinden we een recente systematische review over de

effecten van antidepressiva bij patiënten met epilepsie (17). In tegenstelling tot onze zoekvraag

gaat het hier enkel over antidepressiva en geen andere medicatie met potentiële antidepressieve

werking (zoals lamotrigine). Bij evaluatie van de veiligheid werd de nadruk gelegd op mogelijke

toename van epileptische insulten. Ons doel is om ook de rol van farmacokinetische interacties in

kaart te brengen.

Vervolgens wordt de elektronische databank Pubmed geraadpleegd voor de zoektocht naar

relevante literatuur. Er wordt een combinatie van volgende zoektermen gebruikt: ‘depressive

episode’, ‘treatment’, ‘management’, ‘pharmacotherapy’, ‘antidepressant’, ‘epilepsy’,

‘anticonvulsant’ en ‘interactions’. De selectie van relevante artikels gebeurt op basis van titel,

abstract, inhoud, tijdstip van publicatie en impact factor van het tijdschrift (bepaald door het

aantal citaties). De nadruk wordt gelegd op de meer recente literatuur (vanaf 2000). Er is geen

taalrestrictie.

2.3. Selectie van literatuur

Bij een combinatie van de zoektermen ‘depressive episode’, ‘epilepsy’ en ‘pharmacotherapy’

werden 477 artikels gevonden. Wanneer we enkel de klinische studies opvragen, worden nog 56

artikels weerhouden. Van deze 56 artikels blijken slechts 5 klinische studies relevant en recent

genoeg voor onze zoekvraag. Eén van deze studies betrof een Arabische studie en was niet

beschikbaar in een andere taal.

Vervolgens starten we een nieuwe zoekactie met de zoektermen ‘antidepressant’ en ‘epilepsy’.

Hier weerhouden we 116 klinische studies waarvan 6 artikels voldoende recent en relevant zijn.

Drie artikels werden nog niet gevonden bij de vorige zoekactie.

Om meer informatie te verwerven rond de farmacokinetische interacties tussen antidepressiva en

anti-epileptica zoeken we naar klinische studies met de zoektermen ‘antidepressant’,

‘anticonvulsant’ en ‘interactions’. Er worden 58 klinische studies weerhouden. De meerderheid

van deze studies betreft echter gezonde volwassenen of patiënten met een primaire

6

stemmingsstoornis (voornamelijk bipolaire stoornis). Er werden geen studies gevonden omtrent

deze interacties specifiek bij patiënten met epilepsie en depressie.

Voor achtergrondinformatie kiezen we relevante recente reviews die we weerhouden uit de eerste

zoekactie (477 artikels waarvan 119 reviews). Daarnaast worden bijkomende artikels gevonden

via de referenties van de gekozen klinische studies en reviews.

2.4. Analyse van de data

De geselecteerde artikels worden in tabelvorm weergegeven. Er wordt een overzicht geboden van

het studiedesign, de onderzochte populatie, de interventie/controle en de resultaten. Bij het

samenvatten van de resultaten wordt gekeken naar werkzaamheid (effectiviteit) en veiligheid. Bij

de evaluatie van deze resultaten wordt uiteraard aandacht besteed aan mogelijke valkuilen en

bias. Op basis van de algemene resultaten wordt geëvalueerd of er een evidence-based richtlijn

kan opgesteld worden.

7

3. Resultaten:

3.1. Farmacologische behandeling van depressie bij epilepsie

De algemene richtlijnen voor de farmacologische behandeling van een majeure depressie

adviseren als eerste keuze therapie om te starten met een SSRI (serotonine heropnameremmer)

omwille van het gunstig nevenwerkingsprofiel (18). Er bestaat echter weinig onderzoek naar de

effectiviteit en veiligheid van antidepressieve medicatie bij patiënten met epilepsie. Het risico op

een verlaging van de convulsiedrempel met toename van epileptische insulten na starten van

antidepressieve medicatie vormt een belangrijke bezorgdheid. Data over het risico op epileptische

insulten bij behandeling met antidepressiva komen voornamelijk van studies bij patiënten zonder

epilepsie of van gevalstudies na een overdosis van deze medicatie (13). In een meta-analyse van

Alper et al. (2007) werden data van de Food and Drug Administration (FDA) geanalyseerd

betreffende het gebruik van psychofarmaca in fase II en fase III studies tussen 1985 en 2004 bij

meer dan 75.000 patiënten. Een verhoogde insultfrequentie werd bevestigd voor sommige

neuroleptica, waaronder clozapine, en het tricyclisch antidepressivum clomipramine. De studie

weerhield tevens een toegenomen incidentie van insulten met bupropion (0,6%) in vergelijking

met placebo, maar niet met andere nieuwe generatie antidepressiva (citalopram, fluoxetine,

venlafaxine, paroxetine, mirtazapine, escitalopram, duloxetine, sertraline). Behoudens bupropion

werd daarentegen een significant verminderde frequentie van insulten gezien bij behandeling met

de nieuwe generatie antidepressiva in vergelijking met placebo. De auteurs suggereerden dat deze

nieuwe generatie antidepressiva zoals SSRI’s de incidentie van nieuw ontstane epilepsie zou

kunnen verminderen (19). Het anticonvulsief effect van serotonine heropnameremmers wordt ook

gesuggereerd vanuit diermodellen (20). Kondziella et al. (2009) stellen dat bij gebruik van niet-

toxische dosis en na uitsluiten van de gebruikelijke contra-indicaties alle antidepressiva;

behoudens amoxapine, bupropion, clomipramine en maprotiline; veilig kunnen gebruikt worden

bij patiënten met epilepsie (21).

Naast de farmacologische behandeling met antidepressiva is er mogelijks een rol weggelegd voor

anti-epileptica in de behandeling van depressie bij patiënten met epilepsie. Zoals eerder vermeld,

hebben bepaalde anti-epileptica immers stemmingsstabiliserende eigenschappen. Vooral

lamotrigine werd in deze context reeds bestudeerd en toonde positieve resultaten op vlak van

stemming (13).

8

3.2. Antidepressiva

De systematische review van Maguire et al. (Cochrane Library, 2014) biedt een recent overzicht

van de bestudeerde effecten van antidepressiva bij epilepsie (17). De primaire doelstelling van dit

literatuuroverzicht was om bij epilepsiepatiënten de effectiviteit en de veiligheid van

antidepressiva na te gaan bij de behandeling van depressieve symptomen (majeure depressieve

stoornis, aanpassingsstoornis en dysthyme stoornis), alsook het effect van deze behandeling op de

frequentie van epileptische insulten. De auteurs concluderen dat de data omtrent effectiviteit van

antidepressiva bij deze patiëntengroep zeer beperkt zijn. Enkel één kleine RCT (randomized

controlled trial) toonde een statistisch significant effect van venlafaxine op depressieve

symptomen bij patiënten met epilepsie. Dit artikel van Zhu et al. (2004) was echter niet terug te

vinden via de online databanken (22). Er kon geen sterk onderbouwd advies worden

geformuleerd rond de keuze van (klasse) antidepressivum voor de behandeling van depressieve

symptomen bij deze patiëntengroep. Op vlak van mogelijke toename van epileptische insulten

toont de review beperkt bewijs van veiligheid voor de serotonine-heropnameremmers (SSRIs),

maar er werden geen vergelijkende data gevonden betreffende de verschillende soorten

antidepressiva en hun effect op epileptische insulten (17).

Op basis van de eerder beschreven zoekactie via Pubmed werden vier niet-gerandomiseerde

prospectieve cohorte studies weerhouden die het effect bestudeerden van antidepressiva bij

patiënten met epilepsie. De kenmerken van de studies en hun resultaten werden samengevat in

tabel 1. Bij deze zoekactie werden geen recente en beschikbare RCT’s weerhouden.

Hovorka et al. (2000) bestudeerden het effect van citalopram bij 43 patiënten met epilepsie en

majeure depressie (score > 15 op de Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD)). Na 4 en 8

weken behandeling met citalopram werden HAMD scores en frequentie van insulten vergeleken

met de basisscores. De score van de HAMD verminderde significant na 4 en 8 weken

behandeling (P<0,001). De maandelijkse frequentie van epileptische insulten veranderde niet

significant (23).

9

In een prospectieve studie van Kanner et al. (2000) werden 100 patiënten met epilepsie en

depressie (97 patiënten) of obsessief-compulsieve stoornis (3 patiënten) behandeld met sertraline

(25 tot 200mg/d). Bij 54% van de patiënten zou een volledige opklaring van de depressieve

klachten geobserveerd zijn, maar er werd geen gevalideerde depressieschaal gebruikt. Zes

patiënten hadden een toename van insultfrequentie tijdens de behandeling met sertraline. Bij één

patiënt kon een duidelijk causaal verband worden aangetoond. Er was echter geen statistisch

significant verschil in insultfrequentie tijdens de behandelperiode met sertraline in vergelijking

met de periode voor behandeling (p=0,2) (24).

Kühn et al. (2003) bestudeerden het effect van drie verschillende antidepressiva bij een

steekproef van 75 patiënten met epilepsie en majeure depressie (HAMD score > 15).

Zevenentwintig patiënten werd behandeld met mirtazapine (gemiddelde dosis 32 mg/d), 33

patiënten kregen citalopram (gemiddelde dosis 24 mg/d) en 15 patiënten kregen reboxetine

(gemiddelde dosis 7 mg/d). Een significante vermindering in de depressieve symptomen (volgens

HAMD) werd geobserveerd met elk van deze antidepressiva, zowel na 4 weken als na 20 – 30

weken behandeling. Er was geen statistisch significant verschil in doeltreffendheid tussen de

behandelgroepen. Vanuit klinische observatie werd geen toename van de insultfrequentie gemeld,

maar dit werd niet concreet gemeten (25).

De cohorte studie van Thome-Souza et al. (2007) bestudeerde het effect van sertraline en

fluoxetine bij 36 jonge patiënten (6 – 18 jaar) met epilepsie en majeure depressie. Achtentwintig

patiënten werden behandeld met sertraline (50 – 200 mg/d) en 8 patiënten kregen fluoxetine (20 –

80 mg/d) gedurende 12 tot 78 maanden. Er zou bij 35 patiënten (97%) een significante

verbetering van de depressieve symptomen weerhouden zijn. Toename van frequentie van

epileptische insulten werd geobserveerd bij 2 patiënten. Dit gebeurde bij een lage dosis sertraline

(50mg/d) en in de eerste weken van behandeling. Bij één patiënt was aanpassing van de dosis

van het anti-epilepticum voldoende om de sertraline dosis te kunnen behouden. Bij de andere

patiënt werd sertraline gestopt op vraag van de familie (26).

We besluiten dat drie van de vier prospectieve studies een significante verbetering van de

depressieve symptomen (> 50% verbetering op de depressieschaal) konden aantonen (23, 25, 26).

De meeste patiënten werden behandeld met citalopram of sertraline, beide nieuwe generatie

antidepressiva behorend tot de klasse van de SSRI’s. Drie studies rapporteerden afwezigheid van

een significant verschil in frequentie van epileptische insulten (23, 24, 25).

10

Tabel 1: Behandeling met antidepressiva bij patiënten met epilepsie: effecten op depressieve symptomen en

insultfrequentie

Auteur Studie-opzet Populatie Interventie Controle Resultaten

Hovorka J. et

al., 2000 (23)

prospectieve

studie, open-

label

43 patiënten

(21– 49 jaar)

met epilepsie en

diagnose van

majeure

depressie

(volgens DSM-

IV en score

HAMD > 15)

behandeling met

citalopram

(dosisrange 10 –

40mg) met meting

van de depressieve

symptomen voor de

start, na 4 weken en

na 8 weken

geen - HAMD score

verminderde significant na

4 en 8 weken behandeling

(P<0,001)

- respons (vermindering in HAMD van minstens 50%): 9 patiënten (20,9%) na 4 weken, 28 patiënten (65,1%) na 8 weken.

- maandelijkse frequente

van epileptische insulten

veranderde niet significant:

2.24 (�±0.76) insulten voor de behandeling met citalopram, 2.29 (±0.81) insulten gedurende de eerste maand, 2.21 (±1.00) insulten gedurende de tweede maand

Kanner A. et

al., 2000 (24)

prospectieve

studie, open-

label

- 100 patiënten

met epilepsie (6

– 62 jaar),

behandeld met

sertraline

omwille van

depressie (28

ptn met majeure

depressie

volgens DSM-

IV, 69 ptn met

depressie niet

anders

omschreven en

3 ptn met OCD

- 12 maanden

opvolging

- behandeling met

sertraline, startdosis

25-50mg, titratie tot

max. 200mg/d

- Dosis van AED

blijft stabiel tenzij

toename van

frequentie van

epileptische

insulten

geen - volledige opklaring van

depressieve symptomen bij

54% van de patiënten

- maandelijkse frequente

van insulten tijdens 3

maanden voor de start van

sertraline was niet

significant verschillend

van de insultfrequentie

tijdens de behandeling

(p=0,2)

- 6 patiënten hadden een

toename van de

insultfrequentie tijdens

behandeling met sertraline,

waarvan een duidelijk

causaal verband bij 1

patiënt

Kühn K.U. et

al., 2003 (25)

prospectieve

studie

- 123 ge-

hospitaliseerde

patiënten (19 –

68 jaar) met

temporale kwab

epilepsie en

diagnose van

majeure

- antidepressieve

medicatie aan

standaarddosis:

mirtazapine (27

ptn), citalopram (33

ptn), reboxetine (15

ptn)

- observatie-periode

geen - significante vermindering

van de depressieve

symptomen (HAMD)

tussen baseline en week 4:

mirtazapine 38.5%,

citalopram 33.6%,

reboxetine 41.7%.

- alsook tussen baseline en

11

depressie

(volgens DSM-

IV)

- waarvan 48

patiënten

werden

geëxcludeerd

omwille van

psychiatrische

comorbiditeit

- depressieve

symptomen

gemeten

volgens de

HAMD (>15)

van 30 weken

(baseline, na 4

weken en na 20-30

weken)

weken 20-30: mirtazapine

40.7%, citalopram 38.0%,

reboxetine 43.7%

- significant hogere drop-

out rate met mirtazapine

(vermoedelijk door

gewichtstoename en

sedatie)

- geen ernstige bijwerking

of interactie tussen

antidepressiva en

anticonvulsiva geoberveerd

- geen significante

verandering in

plasmaspiegels van de

anticonvulsiva

- geen toename in

frequentie van epileptische

intulten (klinische

beoordeling)

Thome-Souza

M. et al., 2007

(26)

prospectieve

studie

- 36 patiënten (4

– 18 jaar) met

epilepsie en

klinische

diagnose van

majeure

depressie

(kiddle-SADS)

- 1 jaar

opvolging

- wekelijkse

klinische

beoordeling

door psychiater

ter evaluatie van

depressieve

symptomen

behandeling met

sertraline (50 –

100mg),

omschakeling naar

fluoxetine (20 –

80mg) in geval van

bijwerkingen of

onvoldoende

respons

geen - bij 35 ptn (97%) was er

een significante

verbetering van de

depressieve symptomen na

1 jaar

- bij 26 ptn (72,2%) was er

een totale remissie van de

depressieve klachten, bij 9

ptn een partiële remissie

(25%).

- toename van frequentie

van epileptische insulten

werd geobserveerd bij 2

patiënten, dit bij lage dosis

sertraline (50mg/d) en in

de eerste weken van

behandeling Afkortingen: AED = Anti-Epileptic Drug (anti-epileptica)

DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th edition

HAMD = HDRS = Hamilton Depression Rating Scale

Kiddle-SADS = Schedule of Affective Disorders and Schizophrenia

OCD = Obsessive-Compulsive Disorder (obsessief-compulsieve stoornis)

12

3.3. Anti-epileptica

Bij de zoekactie naar de farmacotherapeutische behandeling van depressie bij epilepsie werden

drie studies weerhouden die het effect bestudeerden van bepaalde anti-epileptica op depressieve

symptomen binnen deze patiëntenpopulatie. De resultaten werden samengevat in tabel 2.

3.3.1. Lamotrigine

Lamotrigine is een vaak gebruikt anti-epilepticum dat ook een belangrijke plaats kent als

stemmingsstabilisator voor de behandeling van bipolaire stoornissen. Lamotrigine werd

goedgekeurd als onderhoudsbehandeling bij volwassenen met bipolaire stoornis type 1 (27). Als

anti-epilepticum kent lamotrigine een toepassing als adjuvante therapie en als monotherapie voor

partiële epilepsie bij volwassenen.

In een studie van Fakhoury et al. (2007) werd bij 158 patiënten met epilepsie en milde tot matige

depressieve symptomen (volgens zelfrapportage vragenlijsten) het effect bestudeerd van een

onderhoudsbehandeling met lamotrigine. Patiënten met de diagnose van een majeure depressieve

episode en patiënten behandeld met een antidepressivum werden niet geïncludeerd in de studie.

De 36-weken durende behandeling met lamotrigine werd ingedeeld in vier fasen (opbouwfase,

onderhoud/adjuvante fase, afbouw van het vroegere anti-epilepticum en lamotrigine

monotherapie). Zesennegentig patiënten beëindigden de adjuvante (onderhouds-) fase en 66

patiënten beëindigden uiteindelijk de lamotrigine monotherapie fase. Er was geen controlegroep.

De gemiddelde scores van alle zelfrapportage vragenlijsten verbeterden significant na 19 weken

adjuvante therapie (lamotrigine onderhoud) en verbeterden verder bij patiënten onder

monotherapie. Zo werd een 50% reductie van de BDI-II (Beck Depression Inventory-II)

gerapporteerd bij 51% van de patiënten op het einde van de adjuvante fase en bij 71% van de

patiënten op het einde van de lamotrigine monotherapie. Het effect op insultfrequentie was

eveneens gunstig. In vergelijking met het aantal insulten bij begin van de studie rapporteerden

57% van de patiënten op het einde van de adjuvante fase en 58% op het einde van de

monotherapie een significante reductie (>50%) van het aantal epileptische insulten. Spearman

correlatie voor de verandering in BDI-II score en insultfrequentie op het einde van de adjuvante

13

fase was 0,07; en aan het einde van de monotherapie 0,15. Dit suggereert dat de verbetering in

depressieve klachten niet afhankelijk is van de verandering in insultfrequentie (28).

In 2008 deden Fakhoury et al. een gelijkaardige studie bij 40 patiënten met epilepsie, depressieve

klachten en leeftijd boven 50 jaar. Hier beëindigden 18 patiënten de lamotrigine monotherapie

fase (na 36 weken). Er werd een significante vermindering van depressieve symptomen

weerhouden op het einde van de combinatiefase (adjuvante fase) en de monotherapiefase voor

alle vragenlijsten, behoudens scores van BDI-II en NDDI-E (Neurological Disorders Depression

Inventory in Epilepsy) op het einde van de combinatiefase (29). De resultaten voor deze

patiëntenpopulatie met leeftijd boven 50 jaar waren aldus vergelijkbaar met de resultaten bij de

algemene patiëntenpopulatie in de studie van 2007, en impliceren een antidepressieve werking

van lamotrigine (toegevoegd aan bestaand anti-epilepticum) bij patiënten met mild tot matige

depressieve klachten en epilepsie (28).

3.3.2. Levetiracetam

Levetiracetam is een anti-epilepticum met een breed spectrum aan indicaties voor de behandeling

van epilepsie. Sommige studies rapporteerden nevenwerkingen op psychiatrisch vlak bij

patiënten met epilepsie en behandeling met levetiracetam. Prikkelbaarheid en depressie worden

hierbij genoemd als meest voorkomende nevenwerkingen, uitzonderlijk ook psychose. Al deze

symptomen lijken reversibel te zijn (30, 31), maar algemeen bestaat in de klinische praktijk een

belangrijke terughoudendheid voor het gebruik van levetiracetam bij patiënten met psychiatrische

comorbiditeit. De laatste tien jaar bestaat anderzijds groeiende evidentie voor gunstige effecten

van levetiracetam als adjuvante therapie bij bipolaire stoornis, sociale angststoornis en

paniekstoornis (32, 33, 34). Preliminaire data suggereren dat levetiracetam in combinatie met

antidepressieve behandeling een effectieve behandeling kan zijn bij persisterende post-

traumatische stressstoornis (35).

Mazza et al. (2008) onderzochten bij 25 patiënten met (ongecontroleerde) complex partiële

epilepsie het effect van levetiracetam op angst en/of depressieve klachten. Patiënten met een

diagnose van een majeur depressieve episode (volgens DSM-IV) werden niet geïncludeerd. Enkel

patiënten die nooit eerder met levetiracetam werden behandeld, namen deel aan de studie. Het is

14

niet duidelijk of levetiracetam bij alle patiënten werd toegevoegd aan een reeds bestaande anti-

epileptische behandeling of er gestreefd werd naar monotherapie. Levetiracetam werd gestart aan

een dosis van 500mg/d en opgetitreerd tot maximaal 5000mg/d. De score van de MADRS

(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) na 5 weken en na 3 maanden bleek

significant verminderd ten opzichte van de beginscore (resp. p<0,001 en p<0,010). Er werden

gelijkaardige resultaten weerhouden voor de HDRS (Hamilton Depression Rating Scale), Z-SDS

(Zung Self-rating Scale for Depression), HARS (Hamilton Anxiety Rating Scale) en Z-SAS

(Zung Self-rating Scale for Anxiety). De gemiddelde insultfrequentie was na 3 maanden met 50%

verminderd bij 12 van de 25 patiënten. Een mogelijke correlatie tussen verbetering van insulten

en verbetering van depressiviteit wordt niet vermeld en is dus niet uit te sluiten (36).

Tabel 2: Antidepressieve effecten van anti-epileptica

Auteur Studie-opzet Populatie Interventie Controle Resultaten

Fakhoury

T.A. et al.,

2007 (28)

prospectieve

studie, open-

label

- 158 patiënten (> 18

jaar) met epilepsie en

milde tot matige

depressieve klachten

(gemeten volgens

BDI-II, CES-D,

POMS en CDRS-SR)

- 96 patiënten

beëindigden de

onderhoudsfase, 66

patiënten beëindigden

de monotherapie

- exclusie van

patiënten met

majeure depressieve

episode (volgens

MINI) en patiënten

onder behandeling

met een AD

36 weken lamotrigine

behandeling (4 fasen:

lamotrigine

opbouwfase,

onderhoudsfase

(adjuvante therapie

met AED), AED

ontrekkingsfase,

lamotrigine

monotherapie)

geen - gemiddelde scores

van alle

zelfrapportage

vragenlijsten

verbeterden

significant na 19

weken adjuvante

therapie

(lamotrigine

onderhoud) en

verbeterden verder

bij patiënten onder

monotherapie

- anticonvulsief

effect: > 50%

reductie van

insultfrequentie bij

57% van de

patiënten op het

einde van de

adjuvante fase en

58% op het einde

van de

monotherapie

Fakhoury

T.A. et al.,

2008 (29)

prospectieve

studie, open-

label

- 40 patiënten (> 50

jaar) met epilepsie en

comorbide

depressieve

symptomen (gemeten

volgens BDI-II, CES-

D, NDDI-E en

POMS) bij start van

de studie

- 18 patiënten

36 weken lamotrigine

therapie (volgens 4

behandelfasen:

lamotrigine opbouw,

onderhoudsfase

(combinatie

lamotrigine en AED),

AED

ontrekkingsfase,

lamotrigine

geen significant verschil

(p<0,01) met

beginresultaten

resultaten voor alle

vragenlijsten op het

einde van de

combinatiefase en

monotherapie

(minder depressieve

symptomen),

15

beëindigden de

lamotrigine

monotherapie fase

- exclusie van

patiënten met

majeure depressieve

episode (volgens

MINI) en patiënten

onder behandeling

met een AD

monotherapie) behoudens scores

van BDI-II en

NDDI-E op het

einde van de

combinatiefase

Mazza M. et

al., 2008 (36)

prospectieve

studie

- 25 patiënten (tussen

18 en 70 jaar) met

complex partiële

epilepsie en klinische

symptomen van angst

en/of depressie

(gemeten volgens

MADRS, HDRS, Z-

SDS, HARS, Z-SAS)

- exclusie van

patiënten met

majeure depressieve

episode (volgens

DSM-IV),

voorgeschiedenis van

manische episodes of

chronisch

psychotische stoornis.

behandeling met

levetiracetam

(startdosis 500mg/d,

opgetitreerd tot max.

5000mg/d)

geen - score van MADRS

na 5 weken en na 3

maanden is

significant

verminderd ten

opzichte van de

start (resp. p<0,001

en p<0,010).

- gelijkaardige

resultaten voor

HDRS, Z-SDS,

HARS en Z-SAS.

Afkortingen: AD = Antidepressant (antidepressivum)

AED = Anti-Epileptic Drug (anti-epilepticum)

BDI-II = Beck Depression Inventory, 2nd edition

CDRS-SR = Cornell Dysthymia Rating Scale—Self-Report

CES-D = Center for Epidemiological Studies Depression Scale

HARS = Hamilton Anxiety Rating Scale

HDRS = HAMD = Hamilton Depression Rating Scale

MADRS = Montgomery and Asberg Depression Rating Scale

MINI = Mini International Neuropsychiatric Interview

NDDI-E = Neurological Disorders Depression Inventory in Epilepsy

POMS = Profile of Mood States

Z-SDS = Zung Self-rating Scale for Depression

Z-SAS = Zung Self-rating Scale for Anxiety

16

3.4. Farmacokinetische interacties

Naast het te verwachten effect op de convulsiedrempel dient als bijkomend veiligheidsaspect

rekening te worden gehouden met mogelijke farmacokinetische interacties tussen de anti-

epileptica en antidepressieve medicatie. De meeste anti-epileptica en antidepressiva worden

gemetaboliseerd in de lever via hepatische cytochroom P450 (CYP) enzymen. Dit maakt de

serumconcentratie gevoelig voor veranderingen in deze hepatische enzymactiviteit. Fluoxetine,

fluvoxamine en paroxetine zijn sterke inhibitoren van bepaalde iso-enzymen (onder andere

CYP2D6 en CYP3A4) (tabel 3) (39). Sertraline is een matige inhibitor van CYP2D6, maar het

effect is dosisgerelateerd en kan bij hogere dosissen leiden tot interacties (40). Bij een combinatie

van deze antidepressiva met hepatisch gemetaboliseerde anti-epileptica kan dit leiden tot een

stijging van de serumconcentratie en toxiciteit (13). Deze interacties zijn beschreven in kleine

studies, meestal bij gezonde volwassenen (37). In praktijk wordt geadviseerd om bij potentiële

interacties de bloedspiegels van de anti-epileptica op te volgen en indien nodig de dosis van de

anti-epileptica aan te passen. Dit is zeker van belang bij een behandeling met anticonvulsiva met

nauwe toxisch-therapeutische marge zoals carbamazepine en fenytoïne (40).

Omgekeerd kunnen ook de anti-epileptica de hepatische cytochroom P450 enzymen beïnvloeden

(tabel 3) en aldus de plasmaspiegels en werking van de antidepressieve medicatie beïnvloeden.

Het enzyminducerend effect van carbamazepine op CYP1A2 en CYP3A4 kan bijvoorbeeld

resulteren in een verminderde werking van tricylcische antidepressiva, sertraline, citalopram,

mirtazapine en bupropion (37). Andere eerste generatie anti-epileptica zoals fenytoïne en

fenobarbital zijn eveneens potentiële induceerders van diezelfde CYP enzymen en kunnen de

serumconcentratie van antidepressiva verminderen (38). In praktijk zal de dosis in dit geval

aangepast worden op basis van de klinische respons. Andere anti-epileptica zoals gabapentine,

pregabaline, lamotrigine, levetiracetam, tiagabine, zonisamide en vigabatrine zouden niet

interfereren met CYP activiteit of met andere hepatische metabolisatiemechanismen (39).

17

In tegenstelling tot de enzyminducerende effecten van bovengenoemde eerste generatie anti-

epileptica, kan natriumvalproaat bepaalde CYP enzymen (zoals CYP2C9) en UDP-

glucuronyltransferase enzymen inhiberen. Deze inhibitie kan een verhoging van de

serumconcentratie van bepaalde tricyclische antidepressiva tot gevolg hebben met een risico op

toxiciteit (39). De data met betrekking tot deze interacties zijn niet éénduidig. Een verhoging van

de plasmaspiegel van de antidepressiva bij combinatie met natriumvalproaat werd in de literatuur

beschreven voor amitriptyline, nortriptyline en clomipramine (41, 42). Bij combinatie van

antidepressiva met natriumvalproaat is dus verhoogde waakzaamheid en eventuele monitoring

van plasmaspiegels aangewezen.

Bij de zoekactie naar literatuur rond deze farmacokinetische interacties valt op dat de

meerderheid van deze studies interacties beschrijven bij gezonde volwassenen of bij patiënten

met een bipolaire stoornis (die behandeld worden met een anti-epilepticum als

stemmingsstabilisator). Er werden geen studies weerhouden die de farmacokinetische interacties

beschrijven bij een specifieke populatie van patiënten met epilepsie en depressie.

Tabel 4: Anti-epileptica en antidepressiva als substraten, inhibitoren en inductoren van CYP enzymen

(Spina et al., 2002)

CYP1A2 CYP2C9 CYP2D19 CYP2D6 CYP3A4

Substraten TCA

Fluvoxamine

Fenytoïne

Fenobarbital

TCA

Citalopram

TCA

Fluoxetine

Paroxetine

Venlafaxine

Mianserin

TCA

Sertraline

Reboxetine

Carbamazepine

Tiagabine

Zonisamide

Inhibitoren Fluvoxamine Fluoxetine

Natriumvalproaat

Fenytoïne

Fluoxetine

Paroxetine

Fluoxetine

Fluvoxamine

Inductoren Carbamazepine

Fenytoïne

Fenobarbital

Primidone

Felbamaat Carbamazepine

Fenytoïne

Fenobarbital

Primidone

Felbamaat

Oxcarbazepine

Topiramaat Afkortingen: TCA = tricyclische antidepressiva

18

4. Discussie

Het doel van deze literatuurstudies was het opstellen van een evidence-based richtlijn voor een

effectieve en veilige behandeling van depressie bij patiënten met epilepsie. Uit onze zoekactie

konden geen gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) worden weerhouden. De beschikbare

data zijn afkomstig van prospectieve, niet - gecontroleerde cohorte studies wat een belangrijke

beperking betekent voor de graad van evidentie.

Voor de behandeling met antidepressieve medicatie werden vier prospectieve studies weerhouden

(23, 24, 25, 26). De studies onderzochten kleine patiëntengroepen, voornamelijk behandeld met

serontonine heropnameremmers (SSRI’s). Een vergelijking van de data is moeilijk gezien de

heterogeniteit van de behandelgroepen (onder andere leeftijd), verschillende interventie

(behandeling met sertraline, citalopram, reboxetine of mirtazapine) en duur van opvolging. Bij

twee studies werd de HAMD gebruikt als gevalideerd meetinstrument voor depressieve klachten

(23, 25). In een studie met minderjarigen werden de klachten gemeten aan de hand van

wekelijkse klinische evaluatie (26). In één studie werd geen gevalideerde depressieschaal

gebruikt (24). Drie van de vier studies toonden een significante verbetering van de depressieve

symptomen (> 50% verbetering) (23, 25, 26). De meeste patiënten werden behandeld met

citalopram of sertraline, beide SSRI’s. Drie studies rapporteerden afwezigheid van een significant

verschil in frequentie van epileptische insulten (23, 24, 25). Op vlak van farmacokinetische

interacties is bij bepaalde SSRI’s voorzichtigheid vereist bij gecombineerd gebruik met anti-

epileptica. Vooral fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine kunnen via CYP enzyminhibitie de

serumconcentratie van anti-epileptica (zoals fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine) gevoelig

verhogen. Bij combinatie met deze antidepressiva is het raadzaam om voorzichtig te starten en

indien mogelijk plasmaspiegels van de anti-epileptica op te volgen. Algemeen laten de huidige

onderzoeksgegevens toe om te veronderstellen dat SSRI’s, bij voorkeur sertraline of citalopram,

een effectieve en veilige keuze zijn bij de medicamenteuze behandeling van depressie in deze

selectieve patiëntengroep. Gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) zijn nodig om de

effectiviteit en veiligheid van deze medicatie verder te onderbouwen. Recent onderzoek

suggereert bovendien een potentieel anticonvulsief effect van de SSRI’s (20, 21).

19

Naast onderzoek naar het gebruik van antidepressiva weerhielden we drie studies die het effect

bestudeerden van bepaalde anti-epileptica (lamotrigine, levetiracetam) bij de behandeling van

depressieve klachten bij patiënten met epilepsie. Deze studies richtten zich voornamelijk naar

patiënten met milde tot matige depressieve klachten. Patiënten met de diagnose van een majeure

depressie en/of behandeling met antidepressiva werden geëxcludeerd. Een vergelijking met de

eerder genoemde studies rond antidepressiva is niet mogelijk gezien deze verschillende

patiëntenpopulatie. De beschreven studies met lamotrigine (28, 29) en levetiracetam (36) bieden

een interessant perspectief voor de aanpak van depressieve klachten in combinatie met

anticonvulsieve behandeling. Deze drie prospectieve studies tonen een significante verbetering

van de depressieve klachten onder behandeling met lamotrigine of levetiracetam. Verder

onderzoek door middel van RCT’s is aangewezen. Zonder controlegroep is het immers niet

mogelijk om uit te sluiten dat de verbetering van depressieve klachten niet kan worden

toegeschreven aan het natuurlijke verloop van de symptomatologie of aan een placebo-effect.

Bij dit onderzoek werden patiënten geselecteerd met milde tot matige depressieve klachten. Dit

vormt een heterogene groep waarbij de klachten deel kunnen uitmaken van een majeure

depressieve episode in remissie, een dysthyme stoornis, een subsyndromale depressieve stoornis

of een aanpassingsstoornis met depressieve kenmerken. Fakhoury et al. (2007) stellen dat bij een

meerderheid van deze patiënten een chronisch verloop kan verwacht worden en behandeling

aldus gerechtvaardigd is. Lamotrigine zou dan aangewezen zijn bij patiënten met milde tot

matige depressieve klachten en waarbij een aanpassing of toevoeging van een anti-epilepticum

aangewezen is.

De studie met levetiracetam betreft een kleine steekproef. Het is niet duidelijk of de interventie

een gecombineerde therapie of monotherapie met levetiracetam betreft. Daarenboven spreekt de

studie zich niet uit over een mogelijk verband tussen de geobserveerde verbetering van

insultfrequentie en verbetering van de depressieve klachten (36). Ondanks de gekende

psychiatrische nevenwerkingen bij het gebruik van levetiracetam, toont deze studie gunstige

resultaten op vlak van stemming. Rekening houdende met bovengenoemde beperkingen van de

studie zijn de resultaten echter onvoldoende onderbouwd. Gerandomiseerde studies met grotere

patiëntenpopulaties en duidelijke interventie zijn aldus noodzakelijk alvorens gegronde

uitspraken te kunnen doen over de plaats van levetiracetam bij de aanpak van depressieve

klachten.

20

Als conclusie kunnen we stellen dat er op heden weinig onderzoek bestaat omtrent de

farmacologische aanpak van depressie bij patiënten met epilepsie. Op basis van het bestaand

onderzoek besluiten we dat voor de medicamenteuze behandeling van majeure depressie bij

patiënten met epilepsie het starten van een SSRI, bij voorkeur sertraline of citalopram, de eerste

keuze geniet op vlak van effectiviteit en veiligheid (effect op convulsiedrempel en

farmacokinetische interacties). Het onderzoek naar de effecten van bepaalde anti-epileptica als

behandeling bij patiënten met milde tot matige depressieve klachten is veelbelovend (vooral voor

lamotrigine), maar heden nog te beperkt. Verder onderzoek door middel van gerandomiseerde

klinische studies is noodzakelijk.

21

5. Referentielijst

(1) Tellez-Zenteno J.F., Patten S.B., Jette N., Williams J., Wiebe S.: Psychiatric comorbidity in epilepsy: a

population based analysis. Epilepsia, 2007, 48, 2336–44.

(2) Karouni M., Arulthas S., Larsson P.G., Rytter E., Johannessen S.I., Landmark C.J.: Psychiatric comorbidity in

patients with epilepsy: a population based study. Eur J Clin Pharmacol, 2010, 66, 1151-60.

(3) Kanner A. M.: The treatment of depressive disorders in epilepsy: what all neurologists should know. Epilepsia,

2013, 54, 3-12.

(4) Hesdorffer D. C., Hauser W.A., Annegers J.F., Cascino G.: Major depression is a risk factor for seizures in

older adults. Annals of Neurology, 2000, 47, 246–9.

(5) Hesdorffer D.C., Hauser W.A., Olafsson E., Ludvigsson P., Kjartansson O.: Depression and suicide attempt as

risk factors for incident unprovoked seizures. Annals of Neurology, 2006, 59, 35–41.

(6) Hesdorffer D.C., Ishihara L., Mynepalli L., Webb D.J., Weil J., Hauser W.A.: Epilepsy, suicidality, and

psychiatric disorders: a bidirectional association. Annals of Neurology, 2012, 72, 184–91.

(7) Mula M., Schmitz B.: Depression in epilepsy: mechanisms and therapeutic approach. Therapeutic Advances in

Neurological Disorders, 2009, 2, 337–44.

(8) Kanner A.M.: Depression and epilepsy: a new perspective on two closely related disorders. Epilepsy Curr,

2006, 6, 141-146.

(9) Bialer M.: Why are antiepileptic drugs used for nonepileptic conditions? Epilepsia, 2012, 53, 26-33.

(10) Macdonald K.J., Young L.T.: Newer antiepileptic drugs in bipolar disorder: rationale for use and role in

therapy. CNS Drugs, 2002, 16, 549–562.

(11) Boylan L.S., Flint L.A., Labovitz D.L., Jackson S.C., Starner K., Devinsky O.: Depression but not seizure

frequency predicts quality of life in treatment-resistant epilepsy. Neurology, 2004, 62, 258–61.

(12) Barry J.J., Ettinger A.B., Friel P., et al.: Consensus statement: the evaluation and treatment of people with

epilepsy and affective disorders. Epilepsy Behav, 2008, 13, S1-29.

(13) Noe K.H., Locke D.E., Sirven J.I.: Treatment of depression in patients with epilepsy. Curr Treat Options

Neurol., 2011, 13, 371-9

22

(14) Trivedi M.H., Kurian B.T.: Managing depressive disorders in patients with epilepsy. Psychiatry (Edgmont),

2007, 4, 26-34.

(15) Cardamone L., Salzberg M.R., O'Brien T.J., Jones N.C.: Antidepressant therapy in epilepsy: can treating the

comorbidities affect the underlying disorder? Br J Pharmacol., 2013, 168, 1531-54.

(16) Favale E., Audenino D., Cocito L., Albano C.: The anticonvulsant effect of citalopram as an indirect evidence

of serotonergic impairment in human epileptogenesis. Seizure, 2003, 12, 316 – 318.

(17) Maguire M.J., Weston J, Singh J., Marson A.G.: Antidepressants for people with epilepsy and depression. The

Cochrane Collaboration, 2014, onlinelibrary.wiley.com.

(18) National Institute for Health and Care Excellence: Depression in adults: recognition and management. October

2009, United Kingdom, online (nice.org.uk).

(19) Alper K., Schwartz K.A., Kolts R.L., Khan A.: Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an

analysis of Food and Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. Biol Psychiatry, 2007, 62,

345-54.

(20) Hamid H., Kanner A.M.: Should antidepressant drugs of the selective serotonin reuptake inhibitor family be

tested as antiepileptic drugs? Epilepsy & Behavior, 2013, 26, 261–5.

(21) Kondziella D., Asztely F.: Don’t be afraid to treat depression in patients with epilepsy! Acta Neurologica

Scandinavica, 2009, 119, 75–80.

(22) Zhu S., Luo L., Gui Y., et al.: Short-term efficacy of venlafaxine treating the depression in epilepsy patients.

Chinese Journal of Rehabilitation, 2004, 19, 101.

(23) Hovorka J., Herman E., Nemcova I.: Treatment of interictal depression with citalopram in patients with

epilepsy. Epilepsy and Behavior, 2000, 1, 444–7.

(24) Kanner A., Kozak A., Frey M.: The use of sertraline in patients with epilepsy: is it safe? Epilepsy and

Behavior, 2000, 1, 100–5.

(25) Kühn K. U., Quednow B.B., Thiel M., Falkai P., Maier W., Elger C.E.: Antidepressive treatment in patients

with temporal lobe epilepsy and major depression: a prospective study with three different antidepressants.

Epilepsy Behav, 2003, 4, 674-9.

(26) Thome-Souza M., Kuczynski E., Valente K.: Sertraline and fluoxetine: safe treatments for children and

adolescents with epilepsy and depression. Epilepsy and Behavior, 2007,10, 417–25.

23

(27) Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R., Grunze H., Kasper S., White R.: A pooled analysis of 2 placebo-

controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance treatment in bipolar I disorder. J Clin

Psychiatry, 2004, 65, 432–41.

(28) Fakhoury T.A., Barry J.J., Mitchell Miller J., Hammer A.E., Vuong A.: Lamotrigine in patients with epilepsy

and comorbid depressive symptoms. Epilepsy Behav., 2007, 10, 155-162.

(29) Fakhoury T.A., Miller J.M., Hammer A.E., Vuong A.: Effects of lamotrigine on mood in older adults with

epilepsy and co-morbid depressive symptoms: an open-label, multicentre, prospective study. Drugs Aging,

2008, 25, 955-62.

(30) Harden C.: Safety profile of levetiracetam. Epilepsia 2001, 42, 36–9.

(31) White J.R., Walczak T.S., Leppik I.E., Rarick J., Tran T., Beniak T.E., et al.: Discontinuation of levetiracetam

because of behavioral side effects: a case- control study. Neurology, 2003, 61, 1218–21.

(32) Braunig P., Kruger S.: Levetiracetam in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. J Psychopharmacol,

2003,17, 239–41.

(33) Zhang W., Connor K.M., Davidson J.R.: Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study. J

Psychopharmacol, 2005, 10, 551-3.

(34) Papp L.A.: Safety and efficacy of levetiracetam for patients with panic disorder: results of an open-label, fixed-

flexible dose study. J Clin Psychiatry, 2006, 67, 1573–6.

(35) Kinrys G., Wygant L.E., Pardo T.B., Melo M.: Levetiracetam for treatment- refractory posttraumatic stress

disorder. J Clin Psychiatry, 2006, 67, 211–4.

(36) Mazza M., Martini A., Scoppetta M., Mazza S.: Effect of levetiracetam on depression and anxiety in adult

epileptic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008, 32, 539-43.

(37) Spina E., Santoro V., D’Arrigo C.: Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-

generation antidepressants: an update. Clin Ther, 2008, 30, 1206 – 27.

(38) Patsalos P., Perucca E.: Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic

drugs and other drugs. Lancet Neurol, 2, 473 – 481.

(39) Spina E., Perucca E.: Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and

psychotropic drugs. Epilepsia, 2002, 43, 37 – 44.

24

(40) Taylor D., Paton C., Kapur S.: The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. Eleventh Edition.

Chapter 7: Use of psychotropic drugs in special patient groups. Wiley-Blackwell, 2012.

(41) Wong S.L., Cavanaugh J., Shi H., Awni W.M., Granneman G.R.: Effects of Divalproex Sodium on

Amitriptyline and Nortriptyline Pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther, 1996, 60, 48-53.

(42) De Toledo J.C., Haddad H., Ramsay R.E.: Status epilepticus associated with the combination of valproic acid

and clomipramine. Ther Drug Monit, 1997, 19, 71–3.