Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

4. Drug discovery and design: bespreek de selectiecriteria die in rekening gebracht worden bij

de keuze van een project voor de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel.

- Strategische selectiecriteria: Is het wenselijk om dit te doen? Moet het gedaan

worden?

o Umet medical needs: men gaat de domeinen identificeren waarin geen of

onvoldoende goede GM bestaan om hier verder onderzoek op te verrichten:

Voorspellen vd toekomst, wnt GM pas over 15 a 20j op de markt

‘Gap analysis’ = analyseren vd kloof tussen het ideaal en de

werkelijkheid

o Marktvoorspellingen/analyse

Identificeren van opportuniteitn/kansen en bedreigingen

concurrentie?

Huidige situatie tov oekomstige situatie gaat er nog nood zijn aan

het GM?

o Bedrijfstrategie en bedrijfsdoel

Afwegen van de sterktes en zwaktes van het eigen bedrijf

Wat willen we nu juist doen, en wat kunnen we doen met onze

beperkingen?

- Wetenschappelijke en technische selectiecriteria: Is het doenbaar? Kan het gedaan

worden?

o Wetenschappelijke opportuniteit

Is er een solide wetenschappelijke basis voor de werking, eff, …

Zijn er aanknopingspunten voor inovatie? Is het al geprobeerd?

o Competitief voordeel

First-in-class, Fast follower, Best-in-class: Willen we de eerste zijn? Of

snel volgen of gwn lang zoeken om uiteindelijk beter te zijn als de rest?

Me too, Me better?

o Te verwachten moeilijkheden (bv. Tijdens klinische studies)

Acute vs chronische ziekten Hoe lang zal er blootstelling zijn?

Levenslange inname?

Levenbedreigende vs comfort ziekten? Welke nevenwerkingen worden

getolereerd?

Curatieve vs preventieve indicaties

Harde vs surrogaateindpunten

o Patentbescherming

- Operationele: Kunnen wij het doen? Hebben we de kennis/budget/middelen om dit te

volbrengen?

o Nodige middelen

Personeel en expertise

Uitrusting en matreaal

Kapitaal

o Tijdschaal

o Planning

Uiteindelijke keuze en start obv alle elementen en beslissing genomen door

topmanagement

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

5. Bespreek de rol van de farmacochemie in drug discovery and design.

Farmacochemie (medicnale of farmaceutische scheikunde)

1. Vinden van ‘leads’

Door screening

High-troughput sytems: Via groto chemotheken van farmabedrijven (500.000 – 1 miljoen producten) ofwel chemotheken van

natuurproducten

Combinatoriele chemie (Combichem): De synthese van vrij grote hoeveelheden producten (‘lead generation libraries’, 1000 à 2000)

door methodische combinatie van ‘bouwdoos’componenten.

Door de novo design:

(=Compuater Assisted Drug Design (CADD) in 3D)

‘Ligand-based’: Een endogene ligand id lead ofwel via synthetische liganden, via Farmacofoor-model of via Quantative

Structure-Activity Relationship (QSAR)

‘Target based’: X-stralen kristallografie of NMR-spectroscopie van doelwitten (bv. Potease-/kinase-inhibitoren) of ‘docking’ van

kleine moleculen in 3D-model van doelwit

2. Optimaliseren van ‘leads’

Doel: verbeteren vd biologische activiteit (selectiviteit, sterkte,

veiligheid)

Variabelen waarmee rekening wordt gehouden: farmacokinetiek, chemische stabiliteit, chiraliteti, synthesegemak, patentbescherming,

formulering, genotoxiciteit

De moeilijkste stap van DDD: Interactieve aanpassingen = zeer dynamisch en snel

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

6. Drug discovery and design: welke criteria bepalen de keuze van een kandidaatgeneesmiddel voor verdere niet-klinische en klinische ontwikkeling?

Kandidaat GM = gekozen product voor verdere niet-klinische en klinische ontwikkeling

Meestal op basis van volgende criteria:

Selectiviteit en sterkte tov het doelwit

Aangepaste farmacokinetiek

Relevante farmacologische activiteit (in vitro en in vivo)

Aanvaardbaar veiligheidsprofiel

Chemisch stabiel en compatibel met vermoedelijke formulering

Productie op grotere schaal mogelijk

Patentbescherming OK?

7. Waar situeert zich de farmaceutische ontwikkeling in het totale proces van de geneesmiddelenontwikkeling en wat is het belang van de “pharmaceutical profiling”?

????????

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

10. Welke soorten stoffen (API en andere) kunnen deel uitmaken van een tablet? Opbouw van de doseervorm: actief bestandeel + hulpstoffen

Vulmiddel: tabletgewicht aanpassing Vb.: lactose, cellulose, sucrose, microkristallijne cellulose

Bindmiddel: deeltjes bij elkaar houden na compactie Vb.: zetmeel, cellulosederivaten (HPMC), PVP

Disintegrans: tablet tijdig laten uit elkaar laten vallen in de maag Vb.: vernette polymeren (crospovidone, croscarmellose), zetmeel

Vloeiverbeteraar: gelijkmatig vloeien van compressiemengsel Vb.: talk, colloidaal SiO2

Bevochtiger: verbeteren van contact tussen het water en de poederdeeltjes Vb.: Na-laurylsulfaat, polysorbaat 80

Lubrifieermiddel: verminderen van de wrijving tijdens het compactieproces Vb.: Mg-stearaat

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

14. Bespreek de elementen die een rol spelen bij de farmaceutische ontwikkeling van suspensies, crèmes en zalven.

a. Suspensies:

Definitie: een suspensie i/e dispersie waarbij de interne fase (vast) homogeen gedispergeerd is in de uitwendige fase (vloeibaar).

Wanneer gebruiken? - vloeibaar preparaat (kinderen, ouderen) en wnr actief product onoplosbaar is - lage stabiliteit in oplossing - oraal, parenteraal, dermatologisch, …

Homogene dosis (patient bepaalt zelf hoeveelheid!!) ??? o homogene verdeling van API in suspensiemedium

- hulpstoffen bevochtiger (surfactants, vb tweens) viscositeitsverhoger (hydrofiele polymeren, vb MC, CMC)

- aangepaste deeltjesgroote o Stabiliteit? “Caking”

Deeltjes op bepaalde afstand houden

- gestructureerd medium

- interactie toelaten tussen de deeltjes op secundair minimum in potentiële energiecurve

b. Crèmes

Crème: opgebouwd uit een waterfaze en een oliefaze (en een interfaze)

Stabiliteit ? o Emulsie: water in olie (w/o) emulgator o olie in water (o/w)

Samenstelling crème: o API o waterfase (water, buffers, bewaarmiddel,...) o oliefaze (lipiden met verschillende consistentie) o emulgator (o/w of w/o) o viscositeitsverhoger (polyacrylaat, cellulosederivaten, AlMS,...) o moisturizers (vb propyleenglycol,...) o penetratiebevorderaar o geurstof

Bereidingswijze: toevoegen van energie aan thermodynamisch instabiel systeem shear forces

c. Zalven

Samenstelling: o API o zalfbasis (vetten vb: vaseline) o stoffen die contact tussen API en zalfbasis verbeteren o geurstoffen

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

30. Bespreek het productieproces van biologicals.

Unit Operation Specific to product

Cell Expension Cell line, growth media, method of expension

Cell production in bioreactor Cell line, growth media, bioreactor conditions

Recover trough filtration or centrifugation Operating conditions

Purification trough chromatography Binding and eluation conditions

Characterization and Stability Methods, reagents, reference standards

Cloning: Humane Gen + Plasmide Restrictie enzyme om Gen en plasmide te knippen DNA ligase incorporeerd Gen in Plasmide Vector getransfereerd naar een host cell (Bacterie) Opkweken en Vectoren opzuiveren Expressie: Vectoren inbrengen in bacteriële cellen die het gewilde proteïne zullen expresseren Opzuiveren van het proteïne uit de bacteriecellen. Quality control Analyses Plasmids and host

cells Bulk product Process validation Final product

8+ tests eg,

karyotype, infectious/ oncogenic

screen, gene stability

20+ tests eg,

amino acid sequence,

peptide maps, HPLC, SDS-PAGE,

RIA, bioassays

10+ tests eg,

endotoxin spiking, protein

challenges, protein yield

30+ tests eg,

repeat protein analysis,

purity, DNA contamination, stability tests:

– freezing – heating – denaturation – pH

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

31. Bespreek de belangrijkste verschillen tussen “small molecules” en “biologicals”.

Small molecules (Chemical) Biologicals (Biotech Drugs)

Small chemical entity Large, complex biomolecule

Chemische synthese Cell cultures

Gedefineerde structuur Heteregen structuren

Niet of minder gevoelig voor productieprocess veranderen

Extreem gevoelig voor process changes

Relatief stabiel Variabel; gevoelig aan de condities

Niet of minder immunogeen Immunogeen!

Heterogeen en gevoelig aan process changes: Glycoproteinen, proces bestaat uit verschillende stappen De verschillen hebben effect op die verschillende stappen en dus op het eindproduct/heterogeniciteit De verschillende geglycolyseerde vormen hebben verschillend iso-elektrisch punt (IP) homogeen product en toch krijg je verschillende bandjes op basis van IP scheiding

Chemisch instabiel: • Deamidation (e.g. Asn to Asp) • Racemization (L to D) • Oxidation ( Met, Tyr, His, Trp) • Disulfide exchange • …..

• Presence and frequency

dependent on: - pH - Additives - Impurities - Temperature

Stability and Degradation of Proteins: • Precipitation • Amino acid mutation • Clumping/aggregation • Proteolysis • Unlinkage (disulfides) • Amino acid deletions/additions • Glycosylation/deglycosylation • Folding/unfolding • Terminal amino variations • Cross-linkage • Conjugation • Reduction Oxidation • Deamidation • Protein inclusions

Product varianten:

• Altijd aanwezig • Grote aantallen van mogelijke varianten • Onmogelijk om deze ondubbelzinnig te identificeren • Hangt af van het gehele proces • Reproducibility wordt gegarandeerd door consistancy i/h productie proces • Veiligheid moet ook bewezen worden via klinische studies. •

Changes in manufacturing process: Changes in:

• Impurity profile • Glycosilation pattern • Product related substances

Changes in properties: • Immunogenicity • Biological activity • Pharmacological properties

Influencing Factors: • Expression system • Production process • Purification process • Pharmaceutical Formulation • Packaging • Handling

• Route of administration

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

32. Wat wordt er bedoeld met “biosimilars” en waarom is dit concept ingevoerd?

Similar biological medicinal product: „… biological medicinal product demonstrated to be “similar” to an approved reference biological medicinal product…‟ Ingevoerd omdat er een grote heteregeniciteit bestaat binnen hetzelfde biotech product. 3 belangrijke delen voor aanvraag:

• Quality, Safety and Efficacy • Comparability exercises • Guidelines

Original:

CMC Non-clinical Clinical

Drug substance • Manufacture • Characterisation • Pharmacology • Pharmacokinetics • Control • Reference standard • Container • Stability

Drug product

Description

Development

Manufacture

Control

Reference standard

Container

Stability

Pharmacology • Primary pharm. • Secondary pharm • Safety pharm. • Interactions

Pharmacokinetics • ADME • Interactions

Toxicology

Single dose

Repeat dose

Genotoxicity

Carcinogenicity

Reproduction

Local tolerance

Pharmacology

Pharmacokinetics • Single dose • Repeat dose • Special populations

Efficacy and safety • Dose finding • Schedule finding • Pivotal (=centraal)

- Indication 1 - Indication 2 - Indication 3 - Indication 4

Post-marketing studies

Biosimilars:

CMC Non-clinical Clinical

Alle zelfde testen als bij origineel en dan vgl

Comparability data • Analytical comparison

with reference product

Kwaliteit moet worden gecontroleerd, als ze gelijk zijn, dan mogen non-clinicall studies beperkt worden:

Pharmacology • Primary pharm.

Toxicology

Repeat dose

Korte termijn studies: Studie 1:

Pharmacology

Pharmacokinetics • Single dose

Studie 2: • Pivotal (=centraal)

- Indication 1

Post-marketing studies • Safety in larger

population • Efficacy in other

indications • Immunogenicity

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

38. Farmacovigilantie (pre-registratie): bespreek de causaliteitsbepaling van ongewenste effecten (inclusief de WHO caulaliteitscode).

Causaliteit = het bepalen, in een individueel geval, of het verdachte GM het ongewenste verschijnsel veroorzaakt heeft. Verschillende classificatiesystemen mogelijk: WHO systeem???, EU systeem, US systeem, … Did the product bring the problem to the patient? Or Did the patient bring the problem to the product?

Bij elke melding ongewent effect eerst 2 belangrijke vragen:

1. Kan het GM dit ongewenst verschijnsel veroorzaken? gekende gegeven (samenvatting vd kenm vh product, farmacologie, literatuur,…), klasse effect?

2. Heeft dit GM dit verschijnsel ook echt veroorzaakt (in deze pt)? eigenlijke beoordeling Verschillende methoden voor bepalen van causliteit, bvb:

Globale „introspectie‟; Informele „guidlines‟, gestructureerde algoritmen of beslissingsbomen; Expert-systemen Geen enkele hiervan is gevalideerd!!!

Complexe interactie tussen:

a. Het geneesmiddel (interacties, dosis, …) b. De patient (leeftijd, geslacht, genetische eigenschappen, ras, ziektes, …) c. Externe factoren (omgevingsfactoren, voeding, …)

Meestal multicausaal + moeilijk! Bijgevolg heeft causaliteitsbeoordeling slechts beperkte wetenschappelijke waarde. Per defenitie is verder analytisch en wetenschappelijk onderzoek noodzakelijk om een oorzakelijk verband tussen het verschijnsel en het geneesmiddel te bewijzen. Maar wat kan helpen?

Tijdsrelatie tijdstip van de reactie • Van uitermate groot belen • Tijd tussen eerste/laatste toedining en start van de reactie is meest objectieve

gegeven o Reactie voor toediening geen causaal verband mogelijk o Reactie kort na toediening causaal verband mogelijk o Sterk vertraagde reactie mogelijk causaal verband afhankelijk van reactie

zelf = moeilijk om aan te tonen.

Farmacologische eigenschappen

Gekende associatie met het geneesmiddelen geneesmiddel of de klasse van GM

Onderliggende aandoeningen / concomitante ziektes / risicofactoren • = uitsluiten van andere oorzaken bv nier-of leverinsufficientie,

polymorfismen/genetische aandoening

Concomitante medicatie (=interactie)

Dechallenge • = De evolutie van het ongewenst verschijnsel nadat de toediening van het

verdachte GM gestopt is • Positieve dechallange = verbetering of herstel na stop • Belangrijke informatie, maar cave!

Rechallenge • Het verloop nadat het verdachte GM (meestal toevallig) opnieuw wordt toegedient. • Positieve rechallange = reactie komt terug • Meestal niet uitvoerbaar (onetisch) • Vooral waardevol bij objectieve verschijnselen

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

• Bv: Waarde van rechallange niet altijd bruikbaar, bv bij chemo wordt pt soms al misselijk bij geur en uitzicht van GM (oranje baxter) alleen al

• Negatieve rechallange sluit oorzakelijk verband niet noodzakelijk uit Dosis lager Desensibilitsatie Duur korter

Dosis-effect relatie

Lokalisatie van een ADR (bvb injectieplaats)

Niet classifieerbaar: bedrijf meldt dat gegevens niet meer te vinden zijn.

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

40. Data Safety Monitoring Board: bespreek.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) is een officieel aangeduide en onafhanklijke groep bestaande uit tenminste drie leden, en verantwoordelijk voor interim monitoring van accumulerende data van een lopende studie.

Vereist bij elke klinische studie waarbij een potentieel risico bestaat voor de deelnemers (dus meeste studies)

- Grote, multicentrische studies - Aard van investigational product/interventien - Mortaliteit/majeure morbiditeit als prim eindpunt inferiority van 1 arm

belangrijke gevolgen? - …

Functie van DSMB verschilt van deze van het etisch comité - Inclusie-rate opvolgen - Protocol violation opsporen - Opstellen Data Safety Monitoring Plan (DSMP) - Geloofwaardigheid, integriteti en geldigheid van de data controleren - Onverwachte hoge drop-out ratio‟s opsporen - Veiligheid van de deelnemers bewaken - Onverwacht hoge graad van exclusies opsporen - Alle ADR (=adverse drug reaction) reports bestuderen - Beschikpaar zijn voor PI (practical investigator) voor bespreking ADR - …

Samenstelling obv aard, grootte en domein van de studie, rekening houdend met expertise, ervaring (in domein, met studies, met DSMB) en afwezigheid van Conflict of Interest!

- Clinici met expertise / ervaring in betrokken domein - Minstenst 1 biostatisticus - Soms ook nog ethicus, andere wetenschapper, vertegenworodiger

patientenorganisatie, …

Mogelijke beslissingen: - Verder gaan zoals gepland - Stoppen om veiligheidsredenen - Stoppen want werkzaamheid bewezen - Stoppen want bijkomende gegevens beschikbaar (van andere studies,

meestal wijzend op potentieel risico) - Stoppen want zinloos: studie zal waarschijnlijk niets aantonen - Design aanpassen - …

Doel van interim analyses: - Evaluatie werkzaamheid – gelinkt aan stopping rules - Evaluatie veiligheid / tolerabiliteit - Statistische analyse (eindpunt, power, p-waarde?) - Eventuele bias vroegtijdig opsporen

→ gegevens uiteraard zeer confidentieel → obv resultaten wordt beslist of het etisch is om met de studie verder te gaan

Data Safety Monitoring Plan (DSMP): - Het DSMP beschrijft hoe de PI plant om de veiligheid en het welzijn van de

deelnemers te verzekern - Beschrijft de te volgen processen voor

Monitoring van de progressie en veiligheid van de studie, potentieel risico?, welke zijn de stopping rules, hoe ADR‟s opsporen/beoordelen

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

Rapporteren van niet-geanticipeerde problemen Suspension of Termination: wanneer en hoe opsporen? Verzekeren van accuraatheid van data en compliance aan het protocol

Conclusie DSMB: - Spelen belangrijke rol bij verloop van een studie - Zorgt ervoor dat de beslissing obv duidelijke en vooraf bepaalde klinische en

statistische gronden worden genomen - Waakt voer de veilheid van de deelnemers - Waakt erover dat maximum aan informatie uit studie kan worden gehaald - Verzekerd de deelnemers, onderzoekers, ethische comités en publieke opinie

dat de studie op correcte en verantwoorde manier verloopt.

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

46. Farmacovigilantie: met welke problemen / “uitdagingen” wordt de post-marketing geneesmiddelenbewaking geconfronteerd?

1. Onderrapportering

Naargelang de bron wordt geschat dat slechts 1 tot 5%1 van de bijwerkingen effectief wordt gemeld

Weinig meldingen vanuit de ziekenhuizen aan het BCGH

Studie uit Nederland: slechts 1% van de bijwerkingen die hebben geleid tot hospitalisatie wordt gemeld:

Gevolgen - niet-complete databanken - onderschatting van de incidentie van bijwerkingen - laattijdige detectie van signalen - moeilijk correcte evaluatie risico-batenverhouding

Bovendien ~ spontaan meldingssysteem:

Totaal aantal blootgestelde patiënten niet exact gekend

Wisselende rapporteringsfrequentie in de tijd 2. Onevenwicht in de meldingen

Het percentage van de meldingen rechtstreeks naar het BCGH doorgestuurd door de gezondheidszorgbeoefenaars is laag (25%) t.o.v. de meldingen ontvangen via de farmaceutische industrie (75%)

(Het Europese gemiddelde is het tegenovergestelde (63% t.o.v. 37%))

Rechtstreekse meldingen belangrijk: - Bijvoorbeeld Gele fiche Sint-Janskruid en Syndroom van Lyell

(10/03/2008) - Ernstige meldingen via versnelde rapportering naar het BCGH, niet-

ernstige in veiligheidsverslagen 3. Onvolledige meldingen

Belangrijk percentage gele fiches is onvolledig zodat de melding moeilijk evalueerbaar en codeerbaar is

Belangrijke elementen die vaak ontbreken: data, comedicatie, comorbiditeit... Belang van volledige meldingen:

- Kwalitatieve evaluatie en codering mogelijk maken - Melder niet contacteren => sneller, efficiënter voor BCGH en minder

belastend voor de melder 4. Impact van bijwerkingen

Niet precies bekend hoeveel mensen een te onderzoeken GM ook gebruikt hebben → geen betrouwbare berekeningen mogelijk over incidentie van bijwerking

Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens

60. Geef een overzicht van de taken van een medisch departement.