Biosimilars

I. Even onder de motorkap

II. Wat hebben we aan biosimilars?

III. Controversen: Hoe gaan we er mee om

Arnold G. Vulto FCP, Ph.D.

Hoogleraar Ziekenhuisfarmacie & Praktische Farmacotherapie

Apotheek ErasmusMC, Rotterdam

NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst

Biosimilars: “like” of “unlike”?

Zoetermeer, 28 januari 2016

Conflict of Interest Statement

I declare no personal financial interest in any pharmaceutical bussiness

I entertain friendly relationships with all innovative and generic / biosimilar

companies (a.o. AbbVie, Amgen, Biogen, EGA, Hospira, Mundipharma,

Roche, Sandoz)

As a co-founder I have a societal – but not financial - interest in the

advocacy of cost-effective treatments via the Generics & Biosimilar Initiative

(GaBI)

My employer – Erasmus University Hospital - receives any honoraria

(advisory boards, speakers honoraria) if they let me speak at scientific or

commercial meetings.

2

Wat wil ik in deze bijdrage bereiken?

Dat U weet wat biosimilars zijn

voor zover u dat nog niet wist, anders wellicht wat

wetenswaardigheden

Hoe ze worden gemaakt en geregistreerd als geneesmiddel

Dat u weet waarom biosimilars interessant zijn voor de samenleving

en voor u

Dat u weet dat we biosimilars kunnen indelen in 3 generaties

Dat u weet dat er discussie is over biosimilars

Wat zijn de discussiepunten en waarom

(geruchten Vs wetenschap)?

Hoe daarmee om te gaan?

3

Agenda deel I

Wat zijn biosimilars (even onder de motorkap)

Waarom hebben we biosimilars: dynamiek in de markt

Hoe worden biosimilars ontwikkeld?

De registratie van biosimilars

Drie generaties biosimilars

4

Wat zijn biosimilars-1?

Biosimilars zijn versies van innovatieve biologische geneesmiddelen,

die zijn gemaakt nadat de marktexclusiviteit van het innovative product

is verlopen (EMA).

Biosimilars worden door het Europese Geneesmiddelenagentschap

(EMA) beoordeeld op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid.

Omdat het biologische producten zijn, zijn zij niet identiek maar sterk

gelijkend (similar)

Zij worden tot de markt toegelaten als vaststaat dat evt. verschillen met

het referentieproduct geen betekenisvolle gevolgen zal hebben voor

patiënten

Wat zijn biosimilars-2 ?

Daarom is de enige echte definitie:

Een biosimilar is een geneesmiddel, dat als zodanig door de

Europese Geneesmiddelenautoriteit (EMA) is geregistreerd.

Dus: allerlei kopie-middelen die elders in de wereld bestaan zijn

GEEN biosimilars, en verwijzing daarnaar is ONJUIST en verwarrend.

6

Generiek middel

Laag molecuulgewicht

Productie chemisch

Zuiver product (>99%)

Identieke batches

Laag immunogeen

Relatief eenvoudige structuur

Goed te karakteriseren

Test: bioequivalentie

Biosimilar

Groot tot zeer groot molecuul

Productie biologisch

Isovormen

Variatie tussen productiegangen

Potentieel immunogeen

Complexe structuur

Moeilijk te karakteriseren

Testen: Comparability excercise

Wat is het verschil met generieke geneesmiddelen?

Hoe worden biosimilars gemaakt?

“Reversed engineering” en “reversed body of evidence”

Bestaand middel (“referentie-product”) wordt uit elkaar gehaald en in detail

gekarakteriseerd.

Het zo gedefinieerde eiwit wordt gecloneerd in een celsysteem

Honderden cellen worden geanalyseerd op beste gelijkenis

De beste cel-molecuul combinaties worden verder uitgewerkt in een

omvangrijke fysisch-chemische testbatterij

Daarna verdere vergelijking in dierproeven en geavanceerde testsystemen

Als gelijkenis > 99,9% zeker is, wordt in een kleine trial de gelijkenis bevestigd.

Een beperkte trial wordt gedaan in een representatieve en gevoelige indicatie

8

Een nieuwe manier van geneesmiddelen ontwikkelen,

waarin de “comparability excercise” centraal staat

9

Clinical trials

PK / PD

Pre-clinical

Analytical

traditioneel biosimilar

(McAmish et al. CPT 2013)

Waarom zijn biosimilars interessant?

De belofte van besparingen en betere toegankelijkheid

Marktexclusiviteit leidt tot (extreem) hoge prijzen voor

innovatieve geneesmiddelen

Na verlopen van exclusiviteit brengen biosimilars

marktwerking op gang

Marktwerking leidt tot lagere prijzen en een betere

toegankelijkheid tot die middelen

Voor generieke geneesmiddelen is dat een eclatant

succes

Voorbeeld temozolomide: generieke besparing in NL

2010: generiek komt op de

markt

Rode lijn: aantal gebruikers

(rechts)

Bauwe stippellijn: kosten (links)

(Dylst, Vulto & Simoens, 2015)

Marktexclusiviteit die vervalt voor 2020

12

Wat is het wezenlijke verschil?

Bij een innovatief middel verkennen we onbekend terrein:

Grote onzekerheid

Onderzoek gericht op verkleinen van onzekerheid

Bij biosimlars vergelijken we voortdurend met een middel dat we

al 10 – 15 jaar kennen

Veel kleinere onzekerheid

Onderzoek gericht op bevestigen gelijkaardigheid

13

Bijna alle grote farmaceutische industrieën

ontwikkelen inmiddels biosimilars

Amgen 8 moleculen, waaronder “big five”

Biogen / Samsung minimaal “big five”

MSD

Merck - Serono

Sandoz “big five”

Sanofi

TEVA “big five”

Hospira / Pfizer: “big five”

Baxalta

Boehringer Ingelheim “big five”

“Big Five”: adalimumab, etanercept, infliximab, (rituximab,) trastuzumab 14

Drie generaties therapeutische eiwitten

15

Generatie 1: substitutie producten, gelijkend op endogeen molekuul

Hormonen zoals groeifactoren, insuline

Effect relatief snel concreet meetbaar bij vrijwel iedereen

Generatie 2: eiwitten met een gedefinieerd farmacologisch effect

Bijv. TNF-alfa remmers

Effect na enige tijd merkbaar, maar niet bij iedereen

Generatie 3: eiwitten met een minder concreet klinisch effect

“Targeted therapies” in de oncologie

Effect is een statistische kans op langere termijn

Biosimilars toegelaten in de EU (1/1/2016)

Wat komt er nog aan? (in registratie bij EMA 11/1/2016)

Etanercept (Benepali® Biogen) toegelaten Jan 2016

Adalimumab (2x)

Etanercept (1x)

Infliximab (1x)

Insuline glargine (1x)

Peg-filgrastim (2x)

Rituximab (1x)

Maar niet alles haalde de eindstreep….

Biosimilar aanvragen afgewezen door de EMA

- Alpheon® (interferon alfa-2a, BioPartners) (June 2006)

- Insulin Human Marvel® (Marvel Life Sciences, 2007)

- Biferonex® (Interferon beta-1a) (Biopartners, February 2009)

- Solumarv® (humane insuline) (Marvel, November 2015)

Vanwege een veelheid van redenen (zie EMA-website)

18

Wat hebben deze biosimilars ons gebracht?

Belangrijke kostendaling van betrokken geneesmiddelen, zowel

biosimilars als innovators, met minstens gelijkblijvende kwaliteit.

Meer patiënten kunnen nu worden behandeld voor lagere kosten

Er is ruimte gekomen voor nieuwe, innoverende middelen.

Kortom: een win-win situatie

19

20

Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF - filgrastim)

in EU (source: IMS 2014)

Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF - filgrastim)

in Australia (source: IMS 2014)

Amgen originator GCSF (Neupogen)

Hospira biosimilar (Nivestim)

Aspen (Teva) (Tevagrastim)

Sandoz (Zarzio)

Over 5 years: 30% market expansion

13% cost reduction

Succesverhalen: Noorwegen, Southampton

Ingrediënten voor een succesvolle biosimilar strategie:

Betrek alle relevante spelers (artsen, apothekers, patiënten,

verpleging)

Zorg voor goede voorlichting en duidelijke informatie vooraf

Besteed aandacht aan twijfels en onzekerheden

Creëer een win-win situatie

Nederland als geheel is hier ver vanaf.

Huidige aanpak van sommige verzekeraars is penny wise…..

Infliximab biosimilar in Noorwegen

23 Steinar Madsen, EGA Biosimilar Meeting 2015

Marktaandeel biosimilar infliximab in Noorwegen (gebaseerd op aantallen verkochte vials)

24

Steinar Madsen, EGA Biosimilar Meeting 2015

Managed switching infliximab in IBD

Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)

Zorgvuldige informatie en overeenstemming betrokken artsen

Voldoende personeel om project uit te voeren

Switch-plan in detail doorgesproken met IBD patiënten-panel

Goede randvoorwaarden (registratie, monitoring)

Besparingen werden deels geïnvesteerd in betere zorg (win-win)

Tijdens uitvoering periodiek overleg met alle betrokkenen

Dus: in goed overleg en niet top-down

NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab

http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

Resultaten:

Januari 2015: 350 IBD patiënten, waarvan 150 op infliximab

April 2015: start Safe Switch Programma

Juli 2015: alle 150 patienten overgezet van originator

biosimilar infliximab. Slechts 2 patienten vroegen om een

herziening

Jaarlijkse besparing (naar NL maatstaven): ca. 1 miljoen €

En een betere kwaliteit van zorg!

Managed switching infliximab in IBD

Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)

NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab

http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

Biosimilar uptake als % van toegankelijke markt (2014)

Toename totaal-gebruik biosimilars in Europa (eenheid: behandeldagen; vergelijking 2006 en 2014)

Verschillende patronen bij de verschillende moleculen

GCSF: + 100% (marktaandeel biosimilars: 20%)

Groeihormoon: + 44% (marktaandeel biosimilar: 9%)

Erythropoetin: + 16% (marktaandeel biosimilars: 15%)

(Bron: IMS Health / EU commissie November 2015)

28

Opname van Biosimilars in Nederland (2014)

Biosimilar

Volume % van

referentie-

product

Biosimilar

Volume % van

produktgroep

Opmerkingen

Epoetine 35% 3% Verschuiving naar

lang-werkend

G-CSF

(filgrastim)

39% 3% Verschuiving naar

lang-werkend

Groeihormoon 28% 14% Geen concurrentie

op switchen

Bron: IMS Health / EU CommissionNovember 2015

Top-10 biologische middelen Nederland naar omzet (2013, bron NZA)

biological Kosten (M€) Exp. jaar biosimilar

1 Adalimumab 208 2018 2018 ?

2 Etanercept 156 2015 2016

3 Infliximab 143 2015 2015

4 Trastuzumab 73 2014 2017 ?

5 Rituximab 60 2013 2017 ?

6 Alglucosidase 51 2014(?) ??

7 Somatropine 48 2005 2006

8 bevacizumab 42 2018/2022 ??

9 Ustekinumab 21 2024 > 2024

10 eculizumab 20 2020 (?) > 2020

Rekenvoorbeeld:

Haalbare besparing met TNF-alfa blokkers

Gezamenlijke kosten 2014: € 507 miljoen

(Remicade, Enbrel, Humira)

Stel: 40% besparing na afloop marktexclusiviteit

Goedkopere biosimilar

Marktwerking: innovator wordt goedkoper

Tegen 2019: structureel € 200 miljoen besparing per jaar

Wat zijn de belangrijkste controversen?

Zijn ze wel veilig?

Extrapolatie van Indicaties

Substitueerbaar of niet?

32

Zijn biosimilars veilig?

Bij registratie moeten ze voldoen aan dezelfde kwaliteit- en

veiligheidseisen als elk ander geneesmiddel.

33

Duidelijk concensus rapport

van de EU commissie

(April 2013)

34

Quote:

“Biosimilars zijn in Europa

in de klinische praktijk

veilig gebruikt sinds 2006”

Wordt er met 2 maten gemeten?

Waarom hebben dokters minder vertrouwen in

geneesmiddelen, die als “biosimilar” zijn geregistreerd?

Voorbeeld 1: Omniptrope® is in de VS een generiek geneesmiddel (ANDA-route;

beperkt PD onderzoek) dat veel wordt voorgeschreven; in de EU is hetzelfde

product als biosimilar geregistreerd (met compleet vergelijkend klinisch pakket), met

in veel landen maar weinig opname.

Voorbeeld 2: De SC vormen van Herceptin® en Mabthera® waarvan de formulering

volledig is veranderd, en die nu een andere toedienroute hebben, zijn geregistreerd

met een biosimilar achtige “abreviated pathway”. Ondanks dat vinden zij gretig

aftrek, zonder vragen of discussie.

35

Conclusie

Er is een verontrustende selectieve acceptatie en vertrouwen

in ons registratiesysteem

Waarom is dat?

“Regulators” hebben voorschrijvers onvoldoende meegenomen

in de ontwikkeling van dit nieuwe geneesmiddelontwikkelmodel.

Daardoor ontstond er ruimte voor twijfel over de juistheid van

ons registratiesysteem: medische professionals hielden vast

aan “oude waarden”

36

Verwarrende terminologie…..

Substitutie = het afleveren van een alternatief (bijv. biosmililar)

door apotheek zonder tussenkomst van de voorschrijver

Interchangeability:

US: onder alle condities uitwisselbaar, en impliceert

substitueerbaar op individueel niveau

EU: bij registratie op populatieniveau vastgesteld

EMA gaat alleen over toelating, niet over uitwisselbaarheid of

substitutie; dat is nationaal beleid.

In Nederland wordt er niet gesubstitueerd

37

Randvoorwaarden gebruik biosimilars

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

Wetenschappelijke Verenigingen

Informeren patient

Terughoudendheid t.a.v. omzetten

Vastleggen product (merk en batchnummer)

Monitoren patient

Gevolg: omzetten naar biosimilars is een last met alleen maar

nadelen

Administratieve randvoorwaarden ontbreken

Verzekeraars zijn wellicht penny wise, maar pound foolish

De praktijk

Voorschrijven biosimilars bij nieuwe patiënten:

weinig bezwaren meer.

Omzetten van bestaande patienten

- afhankelijk van het ziekenhuis en de instelling van de

voorschrijver – nog wel terughoudendheid

Stabiel omzetten is oplosbaar; knelpunt: registratie

Heen en weer switchen lijkt om redenen van farmacovigilantie

niet verstandig (lastig voor “track-en-trace”)

39

Switchen of niet is een kwestie van vertrouwen

Waar zie ik dat marktsituatie niet goed is ingeschat?

Registratieautoriteiten hebben robuuste procedures gebouwd, maar

daarover niet gecommuniceerd met zorgprofessionals en patiënten

Zaten in het defensief t.o.v. innoverende bedrijven

Biosimilar-bedrijven hebben loyaliteit aan merkprodukt onderschat

Ze gingen voor een geregistreerd product tegen een lagere prijs

Er is onvoldoende gedaan om vertrouwen bij artsen en patiënten te

vergroten en onzekerheid te verkleinen

Het is meer een kwestie van communicatie dan van onderzoek

40

Australie investeert 20 M$ “to increase awareness”

41

Extrapolatie van Indicaties

Relevante literatuur:

Weise et al.: Biosimilars, the science of extrapolation. Blood 124(2014)3191

Schellekens et al. Biosimilar monoclonal antibodies: the scientific basis for

extrapolation. Expert Opin Biol Ther 15(2015)1633

Ebbers & Chamberlain: Controversies in Establishing biosimilarity: extrapolation of

indications and global labeling practices. Biodrugs 2016 (online 13/1/2016)

42

Hoe kun je als EMA niet onderzochte indicaties toekennen?

Dit is onderdeel van het “similarity principle”

Als de biosimilar ècht “similar”is, zal het middel ook bij alle indicaties

even goed werken, maar dat moet wel worden beargumenteerd.

Sleutel is inzicht in het werkingsmechanisme bij de diverse indicaties

Is dat mechanisme hetzelfde bij de verschillende indicaties?

En spelen (kleine) vershillen in moleculen mogelijk een rol?

Rol co-medicatie (bijv. MTX)

Voor spelregels:

EMA: richtlijn evaluatie biosimilar antibodies (2010)

Health Canada: Klein et al. GaBI Journal, 2013 43

Extrapolatie indicaties bij infliximab

(bron: EPAR Remsina / Inflectra par. 2.6.3)

Basis: review over werkingsmechanismen van Remicade bij de verschillende

indicaties

Werkingsmechanisme van infliximab is complex en deels onopgehelderd

Hoofdwerking: binding aan soluble / transmembraan TNF

Mogelijke andere mechanismen zoals directe cytotoxiciteit (ADCC)

Bij inflammatoire darmziekten is onbekend welke mix van effecten essentieel

is

CT-P13 is vrijwel identiek aan Remicade

Iets minder fucosylering, wat als klinisch niet relevant is beoordeeld

In een in-vitro IBD model geen verschil CT-P13 en Remicade®

Wordt in post-marketing onderzoek nader vervolgd 44

Positie EMA Vs. Health Canada

EMA is op basis van overlegd onderzoek overtuigd dat verschillen

klinisch niet relevant zijn, en dat dit in komend patientenonderzoek zal

worden bevestigd.

IBD is daarom als geëxtrapoleerde indicatie toegelaten

Health Canada is iets terughoudender

IBD is nu nog niet als geëxtrapoleerde indicatie toegelaten in

afwachting van het post-marketing onderzoek

EMA opereert heel voorzichtig en “science based” 45

Biosimilars creëren onzekerheid bij voorschrijvers

Innovatieve middelen

Bieden een duidelijk (al dan niet vermeend) voordeel

Lossen een therapeutisch probleem op

En daarom is de voorschrijver bereid een zeker risico te nemen

Biosimilars

Bieden voorschrijver en patiënt geen duidelijk voordeel

Ze brengen mogelijk wel een risico met zich mee – hoe klein ook

Dokters en patiënten houden niet van “gedoe” met geneesmiddelen 46

Marktpartijen maken het er niet makkelijker op

Innoverende industrie heeft grote belangen bij het in stand houden van de

verkoop van hun patent-middel

Zaaien direct of indirect twijfel: “je weet maar nooit”

Hebben jarenlang geïnvesteerd in relaties met voorschrijvers

Biosimilar industrie was initieel schaars met gedegen wetenschappelijke

informatie, of het komt laat of het is in de literatuur nauwelijks terug te vinden

Hebben kleinere marketing-budgetten

Hebben in de regel nog geen relatie met voorschrijvers

Het is een ongelijk speelveld

47

Hoe kunnen we vertrouwen in biosimilars vergroten?

Verklein de informatiekloof

Draag kennis over biosimilars actief uit (GaBI, IBN)

De afgelopen 10 jaar is er geen enkel incident van betekenis

geweest met biosimilars

Beoordelingssysteem heeft naar verwachting gewerkt

De gezaaide twijfel was niet terecht en is achterhaald

Voorkom “gedoe” over switchen

Overtuig voorschrijvers van de (financiele) voordelen voor ons

allen zonder inleveren van kwaliteit (eerder tegendeel)

“Registries” kunnen daaraan krachtige bijdrage leveren 48

Samenvatting

49

Biosimilars voldoen aan alle kwaliteitseisen gelijk elk ander geneesmiddel.

Daarom zijn ze zonder terughoudendheid geschikt voor patiëntenzorg

Om voorbereid te zijn op onverwachte situaties is “track and trace” belangrijk

Herhaald niet-gecontroleerd switchen is daarom geen goed idee

- (ofschoon er geen wetenschappelijke argumenten voor zijn)

Op dit moment vindt omzetting alleen plaats na overleg met de voorschrijver

Het besparingspotentieel van biosimilars is momenteel onderbenut

Dank voor uw aandacht

Contact: a.vulto@erasmusmc.nl

50

GaBI steunt kosten-effectief

geneesmiddelengebruik

Steunt U GaBI?

51