« Les médicaments bioadhésifs:

d’un concept académique à la pratique pharmaceutique »

Gilles Ponchel

INSTITUT GALIEN PARIS-SUD

UMR 8612 CNRS - Université Paris-Sud

Voies d’administration, barrières épithéliales et formes bioadhésives

• Augmenter et prolonger des concentrations locales en APIs

• Promouvoir l’absorption systémique d’APIs « à problème(s) »

• Créer des barrières artificielles vis-à-vis des agents infectieux

Pourquoi des formes bioadhésives?

Un exemple de comprimés bioadhésifs pour la voie buccale

Comprimé bioadhésif Loramyc® (miconazole) (AMM 2006): traitement des

candidoses pharyngées

miconazole: 50 mg

protéines de lait (excipient bioadhésif) qsp un comprimé

Performances:

Durée d’adhésion moyenne:15 heures

Un comprimé de Loramyc® 50 mg / jour est équivalent à 4 applications

par jour d’un gel et d’une dose de 500 mg J.M. Aiache et J.M. Cardot et al., 2004

Bioadhesive tablets for buccal delivery in 2011 (Technologie Lauriad®, Bioalliance)

Mécanismes de (bio) mucoadhésion

Polymères hydrophiles

Force

Elongation

Fmax

Wt

T)(R, WWt 0

Gonflent en

présence d’eau

F. Lejoyeux et al., 1989

N. Peppas et al. 1987

• Augmenter et prolonger des concentrations locales en APIs

• Promouvoir l’absorption systémique d’APIs « à problème(s) »

• Créer des barrières artificielles vis-à-vis des agents infectieux

Pourquoi des formes bioadhésives?

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Drug delivery by conventional dosage forms

Solid drug in « classic dosage form » Solution

Dissolution

Absorption

Mucus layer

Basolateral side (B)

Apical side (A)

Intestinal epithelial cells

Transit, Degradation

• Papp: permeability

• C: concentration locale (dose/volume)

• S: surface of contact of the delivery device with intestine

SCPappFlux

Drug flux :

‘

Paracellular transport

Transcellular transport

Tight junctions

Efflux pumps/metabolism

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Mucoadhesive dosage forms for improving the intestinal transport of active molecules

Absorption

Mucus layer

Basolateral side (B)

Apical side (A)

Intestinal epithelial cells

‘

Paracellular transport

Transcellular transport

Tight junctions

Efflux pumps/metabolism

Peristaltism and transit in GI tract

Mucoadhesive formulations should act on each

determinant of the flux and very close to the epithelium,

SCPappFlux

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Mucoadhesive dosage forms for improving the intestinal transport of active molecules

Absorption

Mucus layer

Basolateral side (B)

Apical side (A)

Intestinal epithelial cells

‘

Paracellular transport

Transcellular transport

Tight junctions

Efflux pumps/metabolism

Peristaltism and transit in GI tract

Mucoadhesive formulations should act on each

determinant of the flux and very close to the epithelium,

SCPappFlux

Functionalized PIBCA/chitosan NPs

Improvement of intestinal transport of active drugs

Sajeesh S et al., J Control Release, 2010 Sajeesh S et al., Eur J Pharm Biopharm, 2010

Petit B et al., Pharm Res, 2012 Mazzaferro S et al., Int J Pharm, 2011 Mazzaferro S et al., Drug Discov Today, 2012

Sajeesh S, Sree Chitra Tirunal Institute for Medical Sciences & Technology, India

Polyanhydride/CDs NPs (Gantrez)

Agüeros M et al., Eur J Pharm Biopharm, 2009 Zabaleta V et al., Eur J Pharm Biopharm, 2012

Collaboration Université de Navarre, Espagne. Pr. Juan-Manuel Irache

Intestinal micropatches

Teutonico D & Ponchel., Drug Discov Today, 2011 Teutonico D et al., Int J Pharm, 2011 Teutonico D et al., Expert Opin Drug Delivery, 2012

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

0 50 100 150 200

ng

/ml

minutes

Fenètre terapeutique plus curante

Polymethacrylic acid-polyethylene glycol-chitosan based microgels

Intestinal micropatches

Teutonico D & Ponchel, Drug Discov Today, 2011 Teutonico D et al., Int J Pharm, 2011 Teutonico D et al., Expert Opin Drug Delivery, 2012 D. Teutonico (PhD)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

0 50 100 150 200

ng

/ml

minutes

Fenètre terapeutique plus curante

Leuprolide (e.g. prostate cancer)

0

2

4

6

8

10

12

0 50 100 150 200 250

time (minutes)

leu

pro

lid

e a

mo

un

t (µ

g)

6 patchs 300 µg

leuprolide 300 µg

6 patchs 150 µg

leuprolide 150 µg

Serosal Mucosal

Ussing chambers (rats)

Ex vivo fluxes of leuprolide

In vivo in rats

Common therapeutic window

Prepared by 3D printing technology

backing

chitosan adhesive + drug layer

removable pH sensitive layer

Nanoparticles for oral delivery

< 1 mm

> 1 mm

Mucoadhesion (NPs surface/corona) Preventing local drug recristallization Opening tight junctions Localizing the activity of efflux pumps/metabolism inhibitors, antipeptidase activity, etc

1. Nanoparticles have an ideal size for diffusion and retention into the

mucus layer

2. Nanoparticles properties can be modulated, e.g.:

C. Dürrer et al.

Polyanhydrides - cyclodextrins combined NPs for oral delivery of taxanes

(M. Agüeros and J.M.Irache, Pamplona, Spain, 2007, 2009

Zabaleta V et al., Eur J Pharm Biopharm, 2012)

• Very efficient mucoadhesion

• Efficient encapsulation and controlled release of lipophilic drugs,

e.g. taxanes,...

Opportunity for oral delivery of paclitaxel

and docetaxel

F close to 80 %

Controlled release on daily basis

• Augmenter et prolonger des concentrations locales en APIs

• Promouvoir l’absorption systémique d’APIs « à problème(s) »

• Créer des barrières artificielles vis-à-vis des agents infectieux

Pourquoi des formes bioadhésives?

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Prevention and treatment of mucosal viral infections

Langerhans cell

sub-epithelial

T lymphocyte

Macrophage

T lymphocyte

Mucus layer

Multilayered

squamous

epithelium

Sub-epithelium

Proximal lymph

node

Cell free virus

Cell infected

with viruses

Parasites

Fungi

Bacteria

Justyna FRELICHOWSKA (Post-doc 2009)

Armelle AKA-ANY-GRAH (M2 (2007-2008), PhD (2008-2012))

Bénédicte PRADINES (M2 (2009-2010), PhD student 2011-2014)

Pr. Madeleine DJABOUROV ES-PCI ParisTech and Pr. Philippe LOISEAU BioCis UMR CNRS 8076

Mucus layer

(Viral) nanoparticles mobility into macaque cervico-vaginal mucus

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Mucus mobile Mucus immobile

Water

Polystyrene nanoparticle (170 nm) trajectories in water and macaque CVM

• Videomicroscopy • Multiple particle tracking • 170 nm polystyrene HIV model nanoparticles

Armelle AKA-ANY-GRAH PhD (2008-2012))

x (µm)

y (µ

m)

Dr. Loic MARTIN/Dr. Roger LE GRAND CEA Fontenay

aux roses/ Saclay

Which formulation strategies ?

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Hydrogel layer

Mucus layer

F127 a: 106, b: 70

F68 a: 78, b: 30

Thermosensitive and mucoadhesive Pluronic® hydrogels

Bouchemal et al., J Colloid Interf Sci (2009) 338, 169-176 Bouchemal et al., J Mol Recognit (2009) 22, 232-241 Aka-Any-Grah A et al., Eur J Pharm Biopharm (2010) 76, 269-303 Petit et al., Pharm Res (2012) 29, 943-952

• Rheological, • Physico-chemical, • Mucoadhesive properties

1. Create a physical barrier against viral particles

↑T

↓T ↓T

↑T

(i) F127 unimers

(ii) F127 micelles

(iii) F127 gel

TMCF127 Tc

r ~ 110 Ǻ

a ~ 210 Ǻ

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Model nanoparticles were better immobilized into thermosensitive pluronic hydrogels than in macaque cervico-vaginal mucus

Mucus mobile Mucus immobile HEC F127/F68/HPMC F127/HPMC

0.4 µm

Water

Polystyrene nanoparticle (170 nm) trajectories in water, macaque CVM, HEC 1.5 wt%, F127/F68/HPMC 22.5/2.5/1 wt% and F127/HPMC 20/1 wt%.

Mobility in mucus Mobility in hydrogels

mobile immobilized

CD4 : cell primary target for HIV entry

Interface which interact with gp120

CD4 (59 000 g.mol-1)

CD4 mimic M48 C133H212N38O32S6

Mw = 3 048 g.mol-1

Which formulation strategies ?

2. Create a « pharmacological » barrier against viral particles

HIV envelop

protein gp120

CD4 HIV

receptor

Reverse

transcrip

tase HIV

RNA

D

N

Ac

Host

cell

DNA

Microbicide family that

block HIV binding to

target cells

Degrad

ation of

HIV

RNA

D

N

Ad

s

0

10

20

30

Pe

ptide

(%

)

Citrate buffer, F127/F68, F127, HEC

Citrate buffer

F127/F68 F127

HEC

Peptide M48 release kinetics from tested formulations during 24 hours. Results are expressed as percentages

of applied dose.

• In vivo sHIV challenge test in Cynomolgus macaques demonstrated the activity of M48 formulated HEC hydrogels • N. Derreudre-Bosquet et al. PLoS Pathogens, 2013 Association of M48 to hydrogels

ANR émergence mini CD4 07 EMPB-019-02 Coll. Loïc Martin (CEA Saclay), Roger Legrand (CEA Fontenay)

Control group

Microbicide group

Animal viral load in:

1. L’intérêt d’agir sur les barrières à franchir en assurant la

bioadhésion des formes galéniques est établi

2. Dans les situations complexes, leur efficacité repose sur

notre capacité à « rendre les médicaments intelligents »,

càd à contrôler les interactions (spécifiques vs non

spécifiques) dans des environnements très complexes,

tout en agissant sur tel ou tel mécanisme biologique.

3. ...la quête de l’intelligence reste un combat!

Remarques conclusives

Merci à tous!