{iser¡

À,

oÉ*

! let¡

øoF*

MALARIAPROFYLAXE

BULLETIN

2015

J

M*larlapr*fylaxe buÊfetin ä*1 S

a

VOORWOORD

Het'Malariaprofylaxe bulletin' is een integraal onderdeel van de LCR protocollenklapper overgezondheidsadviezen voor reizigers.

ln 2015 zijn de volgende belangrijke wijzigingen in het 'Malariaprofylaxe bulletin' opgenomen

ln 2014 heeft het College voor de toelating van gewasbeschermingsmiddelen en biociden(Ctgb) vanwege de nieuwe biociden wetgeving (EU 52812013) meerdere middelen opbasis van DEET(diëthyltoluamide) in verschillende concentraties (her)beoordeeld.Het toelatingsbesluit betreft gebruik op de huid voor afweer tegen muggen in Nederland.Deze toepassingen (waaronder de frequentie van smeren en leeftijdsresticties) zijngebaseerd op een afweging van risico's van gebruik en baten voor de humanegezondheid in Nederland. Voor reizigers naar gebieden waar malaria en andere doorinsecten overdraagbare ziekten endemisch voorkomen moet een andere afweginggemaakt worden Omdat het LCR in het Malariaprofylaxe bulletin aljaren een afgewogenen onderbouwd advies over het gebruik van DEET door reizigers onderhoudt, heeft hetCtgb besloten om in het toelatingsbesluit van elk middel (op basis van DEET >20%)aanvullende etiketelementen op te nemen.Op de verpakking van DEET houdendeproducten moet voortaan naar de aparte LCR gebruiksinstructie voor reizigers verwezenworden. ln het SPC van deze middelen is onder'gebruiksaanwijzing' het volgendeopgenomen: 'Het verdient aanbeveling bij het gebruik van DEET door reizigers in hetbuitenland rekening te houden met de richtlijnen van het Landelijk CoördinatiecentrumReizigersadvisering".Voor dit doel (gebruik van DEET door reizigers) is een aparte gebruiksinstructieontwikkeld (via de website beschikbaar) en is hoofdstuk 2 'Bescherming tegenmuggenbeten'uit het Malariabulletin vewijderd en ondergebracht in het LCR protocol'Bescherming tegen insecten en teken die ziekten overbrengen'.Vanaf 2015 volgt het LCR de richtlijn van het Centers for Disease Control and Prevention(CDC) over de toepassing van atovaquon/proguanil als profylaxe bij kinderen vanaf 5 kg(off-label gebruik). De doseringen voor deze groep kinderen zijn in het bulletinopgenomen.Vanaf 1 augustus 2013 zt¡n artsen wettelijk verplicht om bij het voorschrijven vanchloroquine de reden van het voorschrijven ('tegen malaria' of 'als malariaprofylaxe') ophet recept te vermelden. Deze wettelijke bepaling bij het voorschrijven van chloroquine isin het bulletin opgenomen.

Het'Malariaprofylaxe bulletin' is opgesteld door de leden van de LCR Malariawerkgroep:

Mw. W.M.G. Croughs, eindverantwoordelijk arts reizigerszorg, GGD Hart voor Brabant teDen Bosch.Dr. P.J.J. van Genderen, internist, Havenziekenhuis te Rotterdam.Mw. dr, M. Keuter, internist, Radboud UMC te Nijmegen.Mw. dr. G.G.C. van Rijckevorsel, arts lnfectieziektebestrijding, GGD Amsterdam.Dr. G.J.B. Sonder, arts lnfectieziektebestrijding, LCR te Amsterdam.Professor Dr. L.G. Visser, internist, LUMC te Leiden.Mw. dr. M. van Vugt, internist, AMC te Amsterdam.

a

a

CtLænd*iijk #**rd in*tì*centrurn ${*ixiget**dviserirrg lebru*ri 2û'l S

lM*l*¡'ía#r*fvl*xt* *u I tr:tin ?*'l fi

INHOUDSOPGAVE1. INLEIDING....

BESCHERMING TEGEN MUGGENBETEN

cH EMOPROFYLACT tCA (ANTt MALARTAM r DDELEN )...

3.1. Doel van chemoprofylaxe....3.2. Resistentie..

2

3

3.3. Voor de chemoprofylaxe beschikbare middelen3.3.1. Proguanil(P,Paludrine')..............3.3.2- Chloroquine(C)..............3.3.3. Mefloquine(M,Lariam').................3.3.4. Atovaquon/Proguanil (AP, diverse merknamen)"............. ...3.3.5. Doxycycline (D, diverse merknamen)..................3.3.6. Overige chemoprofylactica en middelen met antimalaria-activiteit...

4. INDELING MALARIAGEBIEDEN EN AANBEVOLEN MIDDELEN

4.1 . lndeling naar het voorkomen van resistentie ...............4.2. lndeling naar transmissie-intensiteit, verblijfsduur en verblijfsomstandigheden..4.3. Adviezen voor bijzondere groepen4.3.1 . Zwangeren (of vrouwen met een zwangerschapswens)....4.3.2. Kinderen4.3.3. Personen met een contra-indicatie voor mefloquine.4.3.4. Personen zonder milt of met functionele asplenie4.3.5. Patiënten met een gestoorde immuniteit...4.3.6. Personen met antistolling door vitamine K antagonisten (VKA's).4.3.7. Personen van oorsprong afkomstig uit endemische malariagebieden .......4.3.8. Personen die in endemische malariagebieden gaan wonen ('expatriates')4.3.9. Langdurig gebruikvan malariaprofylactische middelen4.3.10. Bijzondere beroepsgroepen .............4.3.11. Samenvatting..........

5 ADVI EZEN IN GEVAL VAN M414RI4................

5.1. Ziekteverschijnselen bij doorbraak door de profylaxe5.2. Noodbehandeling bij doorbraak door de profylaxe tijdens de reis..

'18

1920202121

2222232425

26

2626262629303030

31

33

34

3435

37

5"2.15.2.25.2.35.2.45.2.5

Doel van de noodbehandeling......Beschikbare middelenWanneer noodbehandeling en welk middelWat te doen met de profylaxe tijdens de noodbehandelingOverige middelen die gebruikt worden bij de behandeling van malaria

7

8

5.3. Malaria na terugkeer in Neder|and......................

6. RICHTLIJNENVOORREIZIGERSADVISEURS

SAMENVATTING CHEMOPROFYLAXE ....

BIJLAGEN..

8.1. Adressen en telefoonnummers voor nader advies en behandeling8.2. lnformatie voor de reizigers 'Wat u moet weten over malaria

REFERENTIES

rQl*rr**iijk {:tsärtlìtsatit:rr¿:'rìrum íTeìziçt r*ar}vis,crirlç lcbrL¡¿¡ri ä* 1 5

I

)

)

J

ll4al*ri;lpr*fylaxe bull*tin 2û"{ S

1. InleidingHet volledig voorkomen van malaria door chemoprofylaxe is niet goed mogelijk. Hetbelangrijkste doel van profylaxe is dan ook een ernstig verlopende malaria tropica tevoorkomen. Door de toenemende resistentie van Plasmodium falciparum is de bescherming diede chemoprofylactica bieden niet altijd afdoende. Plasmodium vivax en Plasmodium ovale zijnwel te onderdrukken tijdens het gebruik van chemoprofylaxe maar een uitgestelde eerste aanvalis niet te voorkomen.

Voor de preventie van malaria wordt een aantal strategieën gebruikt. De te volgen strategie ineen individueel geval hangt af van de volgende factoren. de malaria transmissie-intensiteit in het te bezoeken gebiedo de verblijfsduur in het malariagebied. de kosten. de resistentie ter plaatse. de (potentiele) bijwerkingen van de chemoprofylactica. de therapietrouw met de chemoprofylaxe. de mogelijkheden van diagnostiek en behandeling

Voor gebieden met een beperkte malariatransmissie wordt geadviseerd geen chemoprofylaxe tegebruiken. De bijdrage van de chemoprofylaxe aan de bescherming tegen malaria in dezegebieden staat niet in verhouding tot de kans op bijwerkingen.

De grenzen tussen malariagebieden en gebieden waar geen malaria voorkomt, zijn niet exactaan te geven en kunnen variëren per seizoen of per jaar. Ook kunnen grenzen verband houdenmet bijvoorbeeld hoogte of maatregelen die in een bepaald gebied of land genomen worden ommuggen te bestrijden. Met name voor reizigers naar zulke grensgebieden ontstaat er vaakverwarring en verschil in advies over de noodzaak van het gebruiken van malariaprofylaxe. lnde praktijk is gebleken dat ven¡rarring en onvrede over het gegeven advies voorkómen kunnenworden door vooraf met de reiziger te bespreken dat men naar een grensgebied reist, en uitlegte geven dat het dus kan vóórkomen dat andere reizigers in dit gebied met hun adviseur tot eenander besluit zijn gekomen.

Er kan onderscheid gemaakt worden in. advies voor een gebied waar anti-muggenmaatregelen voldoende bescherming bieden. advies voor een gebied waar naast anti-muggenmaatregelen chemoprofylaxe nodig geacht

wordt voor een goede bescherming tegen malaria

Voor alle gebieden geldt dat uitgelegd moet worden wat men dient te doen bij verschijnselen diekunnen wijzen op malaria, zoals koorts of een grieperig gevoel. Ook moet overwogen worden ofhet meegeven van een noodbehandeling geïndiceerd is (zie 5.2.3).Soms moet aangeraden worden de reis te heroverwegen of een andere bestemming te kiezenals er geen goede (chemo)profylaxe mogelijk is.Bij voorkeur wordt bij elk malaria-advies schriftelijke informatie meegegeven (bijvoorbeeld debijlage uit paragraaf 8.2).

De gouden standaard voor de diagnostiek van malaria blijft het dikke-druppelpreparaat.Sneltesten zijn ondanks goede resultaten in het laboratorium (nog) niet geschikt voorzelfdiagnose door reizigers met koorts.la

Let op: in sommige gevallen kunnen in dit bulletin medicijnen worden geadviseerd die volgensde bijsluiter en het farmacotherapeutisch kompas niet voor de desbetreffende indicatie zijn

{:: 4 {, ai irìl-i,in*clijk #**rcJ!r¡¡ti***nlrurn fì*ì:içl':rsatlv:s*rinçtr lt:ls*.¡*ri 7.{.}1{:'

&Æælariapr*l'våaxe bulÊetin äü'l S

geregistreerd (off-label gebruik). Doxycycline bijvoorbeeld is in Nederland niet geregistreerdvoor malariaprofylaxe. Als deze middelen worden voorgeschreven dient de reiziger hierover teworden geïnformeerd ('informed consent') en moeten de toepassing en dosering schriftelijkworden meegegeven omdat deze niet in de bijsluiter staan.s'6

Middelen die gebruikt kunnen worden voor de profylaxe van malaria maar die daarvoor inNederland niet aanbevolen zijn, worden kort behandeld. Bovendien is informatie opgenomenover middelen die in het buitenland beschikbaar zijn voor de behandeling en profylaxe vanmalaria.

Uit verschillende onderzoeken uitgevoerd in Azië en Afrika is gebleken dat plaatselijk verkochtemalariamiddelen vaak geen of te weinig werkzame bestanddelen bevatten. Het heeft daaromaltijd de voorkeur voldoènde malariamiddelen uit Nederland mee te nemen.T-e

Voorts dient nogmaals benadrukt te worden dat in Nederland geboren kinderen vanimmigranten uit tropisch Afrika, geen enkele immuniteit tegen malaria bezitten. Bovendien looptde'semi-immuniteit'van personen geboren en getogen in malaria-endemisch gebied terug alszij het endemisch gebied verlaten hebben. Aljaren is deze groep migranten de belangrijksterisicogroep in Nederland. Met deze personen moet malariaprofylaxe nadrukkelijk besprokenworden.

2. Bescherming tegen muggenbetenAangezien chemoprofylactica geen 100% bescherming tegen malaria bieden, zijn maatregelenom muggenbeten te voorkomen óók bijgebruik van profylactica geïndiceerd. Omdat demalariamug vooral steekt vanaf zonsondergang tot zonsopgang, moet in deze periodebescherming tegen muggenbeten worden gezocht. Hierdoor wordt de kans op overdracht vande malariaparasiet aanzienlijk gereduceerd. Het belang van een goede bescherming tegenmuggenbeten moet extra benadrukt worden bij. reizigers naar gebieden met P. falciparum die tegen meer dan één middel resistent is (alle

AP/M en AP/D gebieden). reizigers die extra kwetsbaar zijn (o.a. zwangeren en kleine kinderen). personen die reizen onder primitieve omstandigheden. langverblijverso reizigers naar gebieden waar wel malariatransmissie plaatsvindt, maar waar geen

chemoprofylaxe wordt aan bevolen (zie LCR-la nden I ijst). reizigers die < 2 nachten in een malariagebied verblijven met middelmatige transmissie

Voor informatie over het toepassen van insectenwerende maatregelen en middelen zie hetLCR-protocol 'Bescherming tegen insecten en teken die ziekten overbrengen'.o Voor gebruik van DEET (diethyltoluamide) door reizigers is door het LCR een aparte

gebruiksinstructie ontwikkeld die via de website beschikbaar is.r De LCR gebruiksinstructie van DEET wijkt af van de op SPC tekst gebaseerde bijsluiter van

het product en is alleen bedoeld voor toepassing door reizigers naar gebieden waar malariaen andere door insecten overdraagbare ziekten endemisch voorkomen.Op de verpakkingvan DEET houdende producten wordt voortaan naar deze aparte LCR gebruiksinstructievoor reizigers verwezen.

¡ ln het SPC van deze middelen is onder'gebruiksaanwijzing' het volgende opgenomen: 'Hetverdient aanbeveling bij het gebruik van DEET door reizigers in het buitenland rekening tehouden met de richtlijnen van het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering'.

e Alle reizigers naar gebieden waar malaria en andere door insecten overdraagbare ziektenendemisch voorkomen moeten voorgelicht worden over muggenwerende maatregelen en ophet zorgvuldig toepassen van de LCR gebruiksinstructie van DEETworden gewezen.

OL*ri**lijk Ca*xjineliecentru;m R*iziçrlr*advisl:ring f*bruarj 201 $ [1*-1

lV{alaria¡:r*iylax* [:u 1$*tin ä* t S

3. Ghemoprofylactica (antimalariamiddelen)

3.1. DoelvanchemoprofylaxeDe chemoprofylaxe van malaria is primair gericht op het voorkómen van ernstig verlopendemalaria tropica door Plasmodium falciparum. De arts/verpleegkundige en de reiziger moetenzich ervan bewust zijn dat de bescherming die antimalariamiddelen bieden niet altijdafdoende is door de in ernst toenemende en zich verspreidende meervoudige resistentievan P. falciparum tegen chemoprofylactica (zie 3.2). Malaria quartana door P/asmodiummalariae, de minst voorkomende vorm, wordt door chemoprofylaxe geheel voorkomen.Tijdens juist gebruik van chemoprofylaxe krijgt men geen aanval van malaria tertiana doorPlasmodium vivax of Plasmodium ovale. Echter, bij deze twee malariasoorten komenhypnozoiêten (slapende parasieten) voor die zich na infectie in de lever schuil houden, maarop een later tijdstip weer kunnen gaan delen. De hypnozoi'eten worden niet vernietigd doorde chemoprofylactica. Daarom kunnen tot ongeveer vijf jaar na staken van de profylaxealsnog aanvallen van malaria tertiana optreden. Uitgestelde aanvallen komen ook inNederland regelmatig voor.'o

3.2. ResistentieResistentie van malariaparasieten tegen antimalariamiddelen is vooral van belang bij P.

falciparum. Resistentie is waargenomen tegen foliumzuurantagonisten (zoals proguanil),chloroquine en mefloquine. Soms komt resistentie tegen meer dan één van deze middelenvoor (zgn. meervoudige resistentie).11 Zeer sporadisch worden gevallen van resistentietegen atovaquon/proguanil gemeld, zowel bij profylactisch als therapeutisch gebruik.l2Resistentie van P. vivaxtegen verschillende antimalariamiddelen wordt als een steedsbelangrijker probleem gezien.13 Resistentie van P, vivaxtegen foliumzuurantagonisten isbeschreven en sinds 1990 neemt in Zuidoost-Azië (Myanmar, lndonesië en het Maleisischdeel van Borneo (Sabah en Sarawak), Papua-Nieuw Guinea en Vanuatu) ookchloroquineresistentie van P. vivaxloe.la-'u ln bepaalde gebieden in Zuidoost-Azië neemtbovendien de resistentie van P. fatciparum tegen mefloquine toe (zie 4.1).t'Onderzoek laatzien dat de gevoeligheid van P. falciparurn voor chloroquine in Malawiweer is toegenomennadat in 1993 de behandeling van malaria met chloroquine werd gestaakt vanwegeresistentie tegen het middel.18 Dit heeft geen consequenties voor de reizigersadvisering.

3.3. Voor de chemoprofylaxe beschikbare middelenVoor alle chemoprofylactica geldt dat wanneer de reiziger binnen 1 uur na inname van detablet(ten) moet overgeven, een nieuwe dosis moet worden ingenomen.Het kopen van antimalariamiddelen in het land van bestemming moet in het algemeenworden afgeraden; in sommige landen worden vervalste geneesmiddelen verkocht zonderwerkzame bestanddelen en niet alle middelen zijn overal verkrijgbaar.

De verschillende middelen voor profylactisch gebruik kunnen verdeeld worden in causale ensuppressieve chemoprofylactica.Causale chemoprofylactica (o.a. atovaquon/proguanil) hebben invloed op de leverstadia vande parasiet en hoeven daardoor minder lang te worden doorgeslikt na verlaten van hetrisicogebied. Atovaquon/proguanil heeft geen effect op de hypnozoi'eten van P. vivax en P.

ovale.leDe suppressieve profylactica (o.a. proguanil, chloroquine, mefloquine en doxycycline)hebben alleen effect op de bloedstadia van de parasiet. Omdat de ontwikkeling van debloedstadia in de lever na het moment van infectie enkele weken kan duren, moetensuppressieve middelen tot 4 weken na verlaten van een malariagebied worden doorgeslikt.

QLarnrl*lijk *¿¡öniin#Iì*c*ntru.rin iteìziçorsadvir*ríng t*.*rv;sri 2.*15

hdnlariapr*lylarxe hulletin 2*'l $

Tabel dosering antimalariamiddelen

Gewicht inMiddel : Þo.sefing- l' "_ì,_ *..?

Atovaq uon/Tabletten/dag

Mg/week

'¿s f +_o+s I ¡r¿--o_ i* 2r-30 i ii-2-0 I e-ro ¡ s_€ i .s i

i l: "..."""." 1¿ t

Mefloquine# Iablettenà | " 1

250mg/week | ' I

Tablettenà | ,, I

-lQorldCec J ' I

I t"o'*t"o l, *,"oln"o l, *,".?""1 iffi;#*Jt*:(:*lt.

62,s Ì

T%l% % Capsule*

l-

: Mq/daq I : .-29q -J

187,5

2 ddYt 2 ddY2

150

125 5mg/kg

%-'l

: 100 !: --SO I 25

Niet I

geven I

Niet Igqqn I

Niet I

geue_n I

... 25._.J

1dd I

_%)sms/ |

I%¡¡

¡#

Doxycycline

Proguanil Tabletten à100 mg/dag

2dd IrJ i "l': j 1 ddY4

50250

Tabletten à2Y2 1Y2 %100

* Voor kleine kinderen kunnen capsules voorgeschreven worden tot een maximum van 62,5mg. Brj langverblijvers moet de dosering van de kinderen i.v.m. de groei aangepast worden.Mefloquine bijvoorkeur na gebruik van voedsel innemen.

^ Doxycycline zittend of staand met water innemen.# Off-label gebruik: doxycycline als malaria profylaxe, mefloquine bij kinderen vanaf 5 kg tim14 kg (of jonger dan 2 jaar) en atovaquon/proguanil bij kinderen vanaf 5 kg Vm 10 kg.

3.3.1. Proguanil (P, Paludrine@)

Proguanil wordt in de lever omgezet in cycloguanil dat een foliumzuurantagonist is en hetparasitaire enzym dihydrofolaatreductase remt. Dit enzym is noodzakelijk voor hetfoliumzuurmetabolisme van de parasiet. Het middelwordt goed geabsorbeerd. Proguanilis geregistreerd als een suppressief profylacticum.

Contra-indicatiesEr is geen absolute contra-indicatie.Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie kan proguanil een aplastische anemieen/of megaloblastaire anemie veroorzaken. Ernstige nierinsufficiëntie (klaring < 30ml/min) vormt daarom een relatieve contra-indicatie. Bij een milde tot matigenierinsufficiëntie (klaring 30-60 ml/min) moet de dosering gehalveerd worden.

BijwerkingenBij de aanbevolen dosis zijn incidenteel bijwerkingen beschreven als pijnlijke ulceraties(aften) in de mond en haaruitval.

ZwangerschapOok in de zwangerschap en tijdens lactatie kan proguanil worden toegepast. Het middelheeft een veel hogere affiniteit voor het parasitaire dihydrofolaatreductase dan voor hetvergelijkbare enzym bij de mens en heeft daarom geen invloed op het menselijkefoliumzuurmetabolisme. Voor zwangeren en vrouwen met zwangerschapswens volstaatdaarom het algemeen geldend advies dagelijks 0,5 mg foliumzuur te gebruiken vierweken vóór tot acht weken na de conceptie.2o

Chloroquine

Mg base/week 100

OLand*lilk üe.¡*rdi¡'l¡,¡tiecenlru;m R*izig*rsadvis*rir:g fet¡rue¡ri äû'l 5 f:.1* 3

l\{al*ri*¡:r*Ëylnx* b*lt*tin 2il'l *

lnteracties' De werking van orale antistollingsmedicijnen kan versterkt worden bij gelijktijdig

gebruik van proguanil (zie 4.3.6).21¡ Er kunnen interacties optreden met hiv-medicijnen (zie 4.3.5).. Brjgebruik van middelen die CYP2C19 remmen kan de omzetting van proguanil in

cycloguanil vertraagd worden en dus de werking verminderen.22-24. De immuunrespons op oraal buiktyfus vaccin kan verminderd zijn bij gebruik van

proguanil. Zie ook het LCR-protocol 'Buiktyfus'.

Doseringsschema's en voorschriften voor het gebruikProguanil, (Paludrine@) in tabletten van 100 mg proguanilhydrochlorideo Dosering (zie de tabel bij 3.3)

Volwassenen: 100 mg 2 keer per dag.Kinderen: 3 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses; bij kleine kinderen wordt ompraktische reden één maal daags gedoseerd. Proguanil wordt bij voorkeur nagebruik van voedsel ingenomen.

. De profylaxe dient gestart te worden op de dag van aankomst in het malariagebieden moet tenminste 4 weken na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.

o De bijsluiter geeft aan dat proguanil ook in één keer daags genomen kan worden.Bescherming door de proguanil is mogelijk beter door twee keer daags te doseren.2sDit heeft dan ook de voorkeur van het LCR.

3.3.2. Ghloroquine (C)

Chloroquine, een suppressief profylacticum, is beschikbaar als chloroquinesulfaat ofchloroquinedifosfaat. Het middel is een 4-amino-chinoline en is zeer werkzaam (tenzij erresistentie bestaat)tegen de aseksuele en seksuele bloedstadia van alle soortenmalariaparasieten behalve op de seksuele stadia van P. falciparum. De resorptie is snelen compleet. Men kan met een wekelijkse dosis volstaan.¡ Chloroquine 100 mg base is in Nederland beschikbaar onder de naam A-CQ 100 en

is sinds juni 2011 weer geregistreerd in Nederland. De chloroquine in de tablet isaanwezig als fosfaat en heeft hetzelfde oplosprofiel als chloroquinesulfaat inNivaquine@, dat in Nederland nog wel geregistreerd maar niet verkrijgbaar is.

. Wettelrjke bepalingen bij het voorschrijven: vanaf 1 augustus 2013zijn artsenwettelijk verplicht om bij het voorschrijven van chloroquine de reden van hetvoorschrijven ('tegen malaria' of 'als malariaprofylaxe') op het recept te vermelden

Contra-indicaties. psoriasis, porphyria cutanea tarda. ernstige jeuk na toediening van chloroquine. chloroquine-retinopathie. myasthenia gravis. epilepsie. Chloroquine verhoogt de kans op een epileptisch insult en is dan ook

gecontra-indiceerd bij personen die minder dan één jaar geleden een insult hebbendoorgemaakt.

Zwangerschapln de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding kan het middel veilig wordentoegepast.

,)

(.rLtrnrlt'lijk C*ijrti¡r:¿li+¿<l*\rut*l4t:t¿.t)t:i:ll.tdvire;rinç fuihl*llri ?*1;

fu"?*å* rí*pr*l\¡å*xe i:u ål*tin ä*'l 5

Bijwerkingen. accommodatiestoornissen, duizeligheido jeuk (m.n. bij negroide personen)N.B. Bij een dosis van 300 mg base per week is retinopathie niet gerapporteerd

lnteracties¡ hiv-proteaseremmers (zie 4.3.5)r rabiësvaccin mag niet intradermaal gegeven worden tijdens gebruik van chloroquine.

Het rabiësvaccin is in dat geval onvoldoende immunogeen.

Doseringsschema's en voorschriften voor het gebruikChloroquine (in tabletten à 100 mg base) volgens het schema, meestalwordtch loroq uine gecombineerd met prog uan il (Paludrine@).. Dosering (zie de tabel bij 3.3)

Volwassenen: 300 mg base 1 keer per week.Kinderen: 5 mg baseikg 1 keer per week tot maximum 300 mg base 1 keer perweekDe profylaxe dient gestart te worden op de dag van aankomst in hetmalariagebied en moet tenminste vier weken na vertrek uit een malariagebiedvoortgezet worden.Bij aanvang van de profylaxe wordt op twee achtereenvolgende dagen deaangegeven weekdosering chloroquine ingenomen. Vervolgens wordt éénmaalper week de weekdosering ingenomen.Tabletten moeten worden ingenomen tijdens of na gebruik van de maaltijd.

N.B. Chloroquine is in vele tropische landen ook als siroop beschikbaar. Let hierbij goedop de hoeveelheid in mg base per mll

3.3.3. Mefloquine (M, Lariam@)

Het middel is een 4-aminochinoline-methanol en zeer werkzaam tegen de aseksuelevormen van alle soorten malariaparasieten. Het is een suppressief profylacticum.Resistente P. falciparum stammen komen voor in Zuidoost-Azië en incidenteel ookelders in de wereld.11 Mefloquine wordt snel geabsorbeerd, maar zeer traaguitgescheiden, met een gemiddelde halfwaardetijd van 21 (13-37) dagen. Het wordt doorde lever afgebroken en via de gal uitgescheiden. Bij een wekelijkse dosering alsprofylaxe neemt de plasmaspiegel geleidelijk toe, tot na zeven weken een min of meerconstante bloedspiegel wordt bereikt.

Het middel is in Nederlands geregistreerd voor gebruik bij personen > 15 kg enlof > 2jaar. De WHO adviseert mefloquine als profylaxe voor kinderen > 5 kg en de CDCadviseert het voor alle kinderen onafhankelijk van leeftijd of gewicht. Het LCR is dan ookvan mening dat aan personen vanaf 5tlml14 kg of jonger dan2jaar mefloquinevoorgeschreven kan worden voorgeschreven (off-label gebruik). lndien mefloquine wordtvoorgeschreven aan kinderen vanaf Stlm 14 kg of jonger dan2jaar, moet aan deoudersi verzorgers verteld worden dat het middel hiervoor in Nederlands niet isgeregistreerd (informed consent).

Contra-indicatiesr gewicht<5kgo gelijktijdig gebruik van kinine of daaraan verwante stoffen: kinidine, chloroquine,

hydroxychloroq ui nesulfaat (Plaquenil@). epilepsie of epilepsie in de anamnese (een anamnese van typische koortsstuipen of

een eenmalig insult geldt niet als een contra-indicatie)

OL*ndelijlt ***reii¡'lsTi**¡r*lrunr R*i.lÍçarsadvis*ring l*lsruasi 241 b [':ü-5

fuXala*riapr*lylax* hL.¡ 1i*tir¡ þt) i {)

. psychiatrische problemen of een voorgeschiedenis hiervan

. ernstige leverfunctiestoornissen (bij patienten met een matige leverfunctiestoorniskan in overleg met de specialist eventueel mefloquine worden voorgeschreven)

. bekende overgevoeligheid voor mefloquine

Relatieve contra-indicatiesEen relatieve contra-indicatie betekent dat het van belang is om een individuele afwegingte maken over het risicogebied en het gebruik van mefloquine als malariaprofylaxe.. centrale of perifere neurologische aandoeningen anders dan epilepsie. bepaalde beroepsgroepen (zie 4.3.10) en personen met werkzaamheden die een

fijne coördinatie vereisenr pêrsonên met psychische of psychosociale problemen, ernstige stress, psychische

labiliteit of recente koortsstuipen. het 1" trimester van de zwangerschap (zie onder). mefloquinegebruik tijdens het beoefenen van diepzeeduiken wordt vaak afgeraden,

omdat de mogelijke bijwerkingen van mefloquine verward kunnen worden met deverschijnselen van decompressieziekte. Ook is op theoretische gronden het risico opstikstofnarcose groter bij mefloquine gebruik. Hoewel onderzoek naar het gebruikvan mefloquine bij diepzeeduikers ontbreekt, zijn er bij personen die na enige tijd (3weken voorslikken)geen bijwerkingen van mefloquinegebruik ondervinden, geenredenen om diepzeeduiken af te raden.26

Zwangerschap en borstvoedingo Volgens de SPC{ekst is mefloquine tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd,

met name tijdens het eerste trimester, tenzij het malariarisico opweegt tegen hetrisico op mogelijke bijwerkingen. Bovendien wordt afgeraden tot 3 maanden nainname van de laatste tablet mefloquine zwanger te worden. Uit de beperktbeschikbare gegevens over het gebruik van mefloquine tijdens het eerste trimestervan de zwangerschap blijkt er echter geen verhoogde kans te zijn opgeboorteafwijkingen of spontane abortus in vergelijking met andere malaria-profylactica. 2/'28

r Het LCR is van mening dat het voor zwangere vrouwen af te raden is om naarmultiresistente malariagebieden te reizen. ln het geval dat een zwangere ondankshet negatieve reisadvies tóch wil reizen naar een gebied met multiresistente malaria,wordt - ongeacht het trimester - door het LCR wel mefloquineprofylaxe geadviseerd.Dit omdat het risico van het doormaken van malaria tropica voor de zwangere en devrucht zwaarder weegt dan het mogelijke risico op negatieve effecten voor de foetusdoor mefloquinegebruik.2s'34 Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar heteffect van de behandeling van zwangere vrouwen met mefloquine.2e Op basis vandeze onderzoeken is het LCR van mening dat er bij zwangere vrouwen gedurendede hele zwangerschap geen contra-indicatie bestaat voor een 'loading dose' (zieverder).

¡ Mefloquine wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden en is nietschadelijk voor de zuigeling. De in de moedermelk uitgescheiden mefloquine isechter onvoldoende om de zuigeling te beschermen tegen malaria. Aan de zuigelingmoet dus apart malariaprofylaxe gegeven worden. Bij de dosering hoeft geenrekening te worden gehouden met de kleine hoeveelheden mefloquine die dezuigeling via de moedermelk binnen krijgt.

BijwerkingenDeze zijn in het algemeen mild van aard en kunnen afnemen bij voortgezet gebruik,ondanks een toename van de plasmaspiegel

L IU Tj €ÌL*nd*iiji< ll*arrii¡'r;:ïi***rslutn i4.r:.iz"ig*rsarlvi**rirrg lt:.'*r'.l:,rt 2*15

fl¡t*lariaûr*l'vå*x* bt¡åletin 2* 1 S

o missehjkheid, braken en duizeligheid. slaapstoornissen (slapeloosheid, abnormale dromen)o nêuropsychiatrische bijwerkingen

lndien bijwerkingen van mefloquine optreden is het LCR van mening dat kan wordengeadviseerd om de weekdosering in twee giften verdeeld over de week in te nemen(bijvoorbeeld een volwassene gebruikt T"tablet op dag 0,3,7, 10 etc., in plaats van 1

tablet op dag 0, 7 etc.). Hierdoor worden de piekconcentraties in het plasma iets lager,waardoor mogelijk de bijwerkingen kunnen verminderen. De werkzaamheid vanmefloquine wordt hierdoor niet nadelig beïnvloed.

Verhoogde kans op bijwerkingen. Brj een 'loading dose' (zie verder) is er een verhoogd risico op bijwerkingen.to. Brj therapeutisch gebruik worden veel vaker ernstige neuropsychiatrische

bijwerkingen gezien (paranoia,hallucinaties en gestoorde coördinatie), reden waaromdit middel niet voor de noodbehandeling (zie 5.2) wordt aanbevolen.

¡ Personen met een body mass index (BMl) < 20 kglm2 die mefloquine als profylaxegebruiken hebben vaker last van stemmingsveranderingen. Dit is mogelijk toe teschrijven aan de hogere piekconcentraties van mefloquine.3s-3e

. Vrouwen hebben een hogere kans op bijwerkingen dan mannen.ao'4l

lnteracties. lnteracties tussen middelen die, net als mefloquine, door CYP3A gemetaboliseerd

worden kunnen niet worden uitgesloten, raadpleeg bijtwijfel de volgende website:http://www. h iv-d ru g interactions. org/

. Brj gebruik van hiv-proteaseremmers (zie 4.3.5).

. Brj gelUktUdig gebruik van kinine, kinidine en chloroquine is er een verhoogd risico opECG-afwijkingen en convulsies.a2

. GelijktUdig gebruik met valproïnezuur, fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine kanaanleiding geven tot convulsies.a2

. Door een hoge binding aan plasma eiwitten kan mefloquine de werking van oraleantistol li n g smed icij nen ve rsterken (zie 4 .3.6).43

. Er is niet voldoende onderzoek gedaan naar het effect van mefloquineprofylaxe opde effectiviteit van intradermale rabiesvaccinatie.aa Op basis van onderzoek naarintradermale rabiësvaccinatie en chloroquineprofylaxe wordt geadviseerdrabiësvaccin niet intradermaalte geven tijdens gebruik van mefloquine. Hetrabiësvaccin kan in dat geval onvoldoende immunogeenziln.as'46

Doseringsschema's en voorschriften voor het gebruikMefloquine (Lariam@), in tabletten à250 mg mefloquine-baseo Dosering (zie de tabel bij 3.3)

Volwassene: 250 mg één keer per weekKinderen > 5 kg tlm 45 kg: 5 mg/kg één keer per week

¡ Normaal schema (bij reizigersgeneeskundig consult > 3 weken voor aankomst)De profylaxe dient gestart te worden drie weken voor aankomst in endemischmalariagebied (de 4u tablet wordt op de dag van aankomst in het gebiedingenomen). Tot tenminste vier weken na vertrek uit het gebied moet deprofylaxe zeer consequent voortgezet worden.De aanvang drie weken voor aankomst is van belang om een beschermendemefloquine spiegel op te bouwen. Eén week voor aankomst beginnen met 1

dosis per week, geeft onvoldoende bescherming. Daarnaast is bekend dat

täLalnd*lijk il*çrrdinsti*ccnlru*i l{eìzig*rsadvis*ring fct¡ru** 2û J 5

h4*lari*pr*fylæxe bulletin ü* t S

eventuele bijwerkingen in de meeste gevallen (80%) in de eerste 3 weken aanhet licht komen.lndien een reiziger nooit eerder mefloquine gebruikt heeft en tijdens de reis pasna enige tijd in een malariagebied aankomt, is het aan te bevelen om vóór vertrekuit Nederland drie tabletten (één tablet per week gedurende drie weken op proef)te slikken. Dit om eventuele ernstige bijwerkingen vóór vertrek op het spoor tekomen.Als een reiziger eerder mefloquine zonder problemen gebruikt heeft, is deverwachting dat dit bij een tweede keer ook goed zal gaan. Het is echter nietuitgesloten dat bij een tweede gebruik toch bijwerkingen optreden. De reizigermoet wel 3 weken voor aankomst in het malariagebied beginnen met demefloquine om een beschermende spiegel op te bouwen.

. Afwijkende schema'slndien de reiziger niet 3 weken voor aankomst in het malariagebied kan beginnenmet profylaxe gelden andere schema's. Voor alle schema's geldt dat 4 weken moetworden doorgeslikt na vertrek uit het risicogebied.

Versneld schema bij reizigersgeneeskundig consult < 3 weken en à 1 week vooraankomst.Als de reiziger meer dan één week maar minder dan 3 weken voor aankomst terbeschikking heeft, is het mogelijk om 4 tabletten over de resterende dagenvoorafgaande aan de reis te verdelen. Hierbij geldt dat de 4" tablet op de dag vanaankomst genomen wordt.Oplaaddosis bij reizigersgeneeskundig consult <1 week voor aankomst.Voorafgaand aan vertrek moet zo snel mogelijk met een 'loading dose'gestartworden: één tablet op 3 opeenvolgende dagen, één tablet een week na de 3e envervolgens elke week één tablet (dag 0,1 ,2,9, enz.) Het LCR wijkt hiermee af vande tijdõintervallen van de loading dose in de SPC van Lariamt (0,1 ,2,7, enz.).

Het versnelde schema en de loading dose geven meer kans op bijwerkingen (zie ookonder bijwerkingen van mefloquine).

3.3.4. Atovaquon/Proguanil (AP; generieke AP Tabletten [diverse fabrikanten],Malarone@ tGSKI)

Atovaquon, een hydroxynaphtoquinon, remt het mitochondriale elektronentransport enheeft hierdoor een krachtig dodende werking tegen bloed- en leverstadia van allesoorten malariaparasieten, m.u.v. de hypnozoiêten van Plasmodium vivax of ovale. Decombinatie van atovaquon en proguanil heeft in vitro een synergistische activiteit tegende bloedstadia van P. falciparum.o' Dif effect werd ook aangetoond bij de behandelingvan ongecompliceerde malaria tropica in zowel immune alsniet-immune patiënten.a8. Atovaquon/proguanil (AP) kan worden toegepast als een causaal profylacticum op

voorwaarde dat de inname gestart wordt voor mogelijke besmetting (een dag vooraankomst in het malariagebied) en inname t/m 7 dagen na vertrek uit hetmalariagebied wordt voortgezet.

o Het middel is in Nederland voor bovenstaande toepassing geregistreerd bij personen> 11 kg. ln verschillende onderzoeken is de veiligheid van AP bij kinderen > 11 kg

aangetoond. Het betreft onderzoeken naar het gebruik van het middel voor debehãndeling en voor de profylaxe van malaria.l2'ae Sinds 2007 wordt AP als profylaxevoor kinderen door het CDC als veilig beschouwd vanaf 5 kg.t' Dit advies isgeformuleerd op basis van onderzoek naar de behandeling van kinderen met AP.Vanaf 2015 volgt het LCR de richtlijn van het Centers for Disease Control andPrevention (CDC) over de toepassing van atovaquon/proguanil als profylaxe bij

kinderen vanaf 5 kg (off-label gebruik). De doseringen voor deze groep zijn in hetbulletin opgenomen (zie 3.3). lndien AP wordt voorgeschreven aan kinderen van 5

ell*ndciijk #t¡ðtd¡n*tit;c*trlrurn í{eizig*rsadvi**ri*ç lç*runrt 2*1*

a

a

fi4*!*ri* *x* å:ulêeåi¡':2*'l$

t/m 10 kg, moet aan de ouders/ verzorgers verteld worden dat het middel hiervoor inNederlands niet is geregistreerd (informed consent).Bij korte reizen in gebieden waar proguanil als profylacticum wordt aanbevolen kanAP ook worden voorgeschreven. De kortere naslikperiode van AP ten opzichte vanproguanil kan een reden zijn om het middelte adviseren, bijvoorbeeld bij eenvenvachte slechte compliantie bij het gebruik van proguanil.l2De SPC-registratietekst kan per fabrikant verschillen voor wat betreft desamenstelling (hulpstoffen), houdbaarheid, bewaarcondities en maximalevoorschrijvingsduur (> of < 28 dagen). lndien generieke AP wordt voorgeschrevenvoor meer dan 28 dagen moet aan de reiziger verteld worden dat sommige middelenhiervoor in Nederland niet zijn geregistreerd ('informed consent').Atovaquon is weinig wateroplosbaar waardoor het in beperkte en wisselende matewordt opgenomen vanuit de darm. De opname kan verder afnemen in geval vanbraken of diarree. De biologische beschikbaarheid neemt toe door inname met eenvetrijke maaltijd.

Contra-indicaties¡ Gewicht < 5 kg (bij profylactisch gebruik)o Zwangêrschap. Volgens de SPC-tekst moet zwangerschap worden voorkomen tot 2

maanden na inname van de laatste tablet AP en dient het middel niet te wordengebruikt door vrouwen die borstvoeding geven. Het LCR is van mening dat het,gezien de halfwaardetijd van AP, veilig is om na inname van de laatste tablet éénmenstruatie af te wachten alvorens zwanger te worden (zie ook 4.3.1).

. Borstvoeding. Proguanilwordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in demoedermelk en in dierproeven wordt atovaquon ook gevonden in moedermelk. HetLCR is van mening dat het middel kan worden gebruikt door vrouwen dieborstvoeding geven aan kinderen > 5 kg.12

o Overgevoeligheid of intolerantie voor atovaquon, proguanil of hulpstoffen. Bij lactoseintolerantie van de reiziger kan zonder problemen een geneesmiddel met lactoseworden gegeven; de hoeveelheid lactose is te klein om klachten te veroorzaken.50

Relatieve contra-indicatieEen relatieve contra-indicatie betekent dat het van belang is om een individuele afwegingte maken over het risicogebied en het gebruik van AP als malariaprofylaxe.¡ Ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min) vormt een relatieve contra-indicatie.

Bijwerkingen. buikprjn, hoofdpijn, anorexia, misselijkheid, braken, diarree en hoesten zijn de meest

algemeen gemelde bijwerkingen. aften

lnteractiesZie ook interacties proguanil. Gelijktrjdige behandeling met metoclopramide en mogelijk tetracyclines is in verband

gebracht met significante afname in plasmaconcentraties van atovaquon.¡ Van gelijktijdige toediening van rifampicine en rifabutine is bekend dat hierdoor de

plasmaspiegels van atovaquon met ongeveer 5Oo/o respeclievelijk 34% wordengereduceerd.

¡ Er kunnen interacties optreden met hiv-medicijnen (zie 4.3.5).. De werking van orale antistollingsmedicijnen kan versterkt worden bij gelijktijdig

gebruik van proguanil.2l Volgens de SPC van proguanil kan de werking van oraleanticoagulantia versterkt worden. Voor atovaquon/proguanil zijn nog geen gegevens

a

OLarndeii3k C*cirdinati**e*trum R*izigers*dvisvring iebruæri 2Ð1 S

It{al*ri*pr*iylaxc *ull*tin ?fi 1 5

beschikbaar. Op theoretische gronden wordt aangeraden ook b'tj dit middel rekeningte houden met een verhoogde bloedingsneiging (zie 4.3.6).

Doseringsschema's en voorschriften voor het gebruik als profylaxeatovaquon/proguaniltabletten à250 mg atovaquon en 100 mg proguanil (generiekeatovaquon/proguanil Tabletten, Malarone@), of à 62,5 mg atovaquon en 25 mg proguanil(generieke atovaq uon/prog uan il ki ndertabletten, Malarone J u nior@)

. Dosering profylaxe (zie de tabel br1 3.3)Volwassenen > 40 kg: 'ldd 1 tablet atovaquon/proguanil 250/100m9Kinderen en volwassenen < 40 kg en > 11 kg: afhankelijk van het gewicht 1 ddyr,

"/o, één, 2 of 3 kindertabletten atovaquon/proguanil 62,51 25mg (zie de tabel bij3.3)

. De profylaxe dient gestart te worden één dag voor aankomst in het malariagebied enmoet 7 dagen na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.

. De dagelijkse dosering moet iedere dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen metvetrijk voedsel of een zuiveldrank.

¡ Aangezien het onduidelijk is in hoeverre het overslaan van enkele tabletten (zoals 1-2 dagen niet slikken) reeds tot doorbraakinfecties kan leiden moet benadrukt wordendat er geen tabletten mogen worden overgeslagen.

3.3.5. Doxycycline (D, diverse fabrikanten en merknamen)Doxycycline is een antibioticum en is werkzaam tegen de aseksuele vormen van allesoorten malariaparasieten. Het werkt tegen de bloedstadia van de parasiet en behoortdus tot de groep suppressieve chemoprofylactica.o Doxycycline kan aan personen worden voorgeschreven bij wie mefloquine en

atovaq uon/proguan i I gecontra-indiceerd zijn.¡ Resistentie is niet of nauwelijks beschreven.o Het middelwordt vaak minder goed verdragen dan andere chemoprofylactica, reden

waarom het in het algemeen niet het eerste keuzemiddel is.51'52

r Doxycycline is in Nederland voor deze toepassing niet geregistreerd. Bij hetvoorschrijven van doxycycline als chemoprofylaxe tegen malaria moet de cliënt hieraltijd op gewezen worden.

Contra-indicaties. zwangerschap, borstvoeding. kinderen<8jaar. overgevoeligheid voortetracyclines. ernstigeleverfunctiestoornissen

Bijwerkingeno maag-darmklachten. allergische reacties, fotosensibiliteit en foto-onycholysis (nagelloslating)r vaginale candidiasis. Eventueel kunnen antimycotica meegegeven worden

(clotrimazol tablet voor vaginaal gebruik 500 mg).

lnteracties. gelijktijdig gebruik van doxycycline en barbituraten, carbamazepine en/of fenytoTne

kunnen de plasmaconcentratie en effectiviteit van doxycycline verminderen. De matevan vermindering in plasmaconcentratie is persoonsafhankelijk en niet goed tevoorspellen. Afhankelijk van het risico kan besloten worden de dosering van

t;1rl-t *

h4*åærå*pr*fvlnxe buNleåin 2û't S

a

a

a

doxycycline te verdubbelen. Er is dan wel meer kans op bijwerkingen. De dubbeledosering kan eventueel in 2 doses worden ingenomen.gelijktijdig gebruik van antacida of ijzerbevattende preparaten kan de resorptie eneffectiviteit van doxycycline verminderenbij gelijktijdig gebruik met didanosine (ddl) bij de behandeling van hiv, moetdoxycycline 2 uur voor de ddl ingenomen wordenhet effect van orale anticoagulantia wordt versterkt door doxycycline.53-55 Overleg metde trombosedienst voor een eventuele aanpassing van de antistollings-dosering. (zieook 4.3,6).

Doseringsschema's en voorschriften voor het gebruikDoxycycline hyclaat tabletten à 100 mg, of doxycycline monohydraat dispergeerbaretabletten à 100 mg,. Dosering (zie de tabel bij 3.3)

Volwassenen: 100 mg 1 keer per dagKinderen 2 8 jaar: 2 mglkg 1 keer per dag tot een maximum van 100 mg.

o Sommige doxycycline monohydraat dispergeerbare tabletten hebben een beperktehoud- en bruikbaarheid in tropische gebieden (sommige dispergeerbare tablettenmogen niet boven de 25oC bewaard worden). Er zt¡n tabletten in blisterverpakkingverkrijgbaar die wel houdbaar zijn boven de 25oC. De keuze tussen hyclaat en disperis een taak van de apotheker.

r Doxycycline ruim voor het slapen gaan in zittende of staande houding met een ruimehoeveelheid water of melk of met voldoende voedsel innemen.

r De profylaxe dient gestart te worden op de dag van aankomst in het malariagebieden moet tenminste vier weken na vertrek uit een malariagebied voortgezet worden.

3.3.6. Overige chemoprofylactica en middelen met antimalaria- activiteitDe hieronder besproken middelen kunnen in speciale gevallen gebruikt worden voormalariaprofylaxe. Meestal gaat het dan om reizigers die deze middelen al gebruikenvanwege een bestaande aandoening. ln sommige gevallen zal er gekozen worden vooréén van deze middelen, omdat de normaalgeadviseerde chemoprofylactica niet inaanmerking komen. Het gaat in deze gevallen om niet geregistreerd gebruik (metuitzondering van hydroxychloroqu ine).

Van homeopathische preparaten is niet aangetoond dat ze werkzaam zijn alsantimalariamiddel. Het gebruik van andere dan de in dit protocol genoemde middelenvoor de profylaxe van malaria wordt afgeraden en kan een ernstig gezondheidsrisicovoor de reiziger vormen.

Minocycline (Aknemin@) is verwant aan doxycycline. Het is in Nederland o.a.geregistreerd voor de behandeling van acne, echter niet voor gebruik alsmalariaprofylaxe. Het middel heeft in een dosering van 100 mg per dag of hogerwaarschijnlijk een goede antimalaria activiteit. Er is vergelijkend onderzoek naar debijwerkingen van doxycycline en minocycline gedaan bij gebruik voor de behandelingvan acne. Fotosensibiliteit werd weinig gemeld maar bij gebruik van doxycyclinevaker gezien dan bij minocycline. Over het algemeen werden echter meerbijwerÈingen (o.a. gastro-intestinaal, neurologisch) gemeld bij minocyclinegebruik.5sEr is onvoldoende onderzoek gedaan om het middel standaard aan te bevelen alsmalariaprofylaxe. Reizigers die het middel gebruiken in een dosering van minimaal100 mg per dag hebben geen aanvullende chemoprofylaxe nodig.

a

OLerndr:lijk ü*r:rdinsTiçcenirrim R*izigersadvisering f*hruæri ?û 1 $ il1t 11

M*le*riapr*fylax* bxlle¡tin äü1 $

a

a

a

a

a

Hydroxychloroquinesulfaat (Plaquenil@) is een 4-aminochinoline en wordt gebruiktvoor de behandeling van reumatoide artritis, fotodermatosen en SLE. Het middelheeft dezelfde suppressieve antimalariawerking als chloroquinesulfaat en is ook inNederland geregistreerd voor de profylaxe van malaria. Voor aanbevolen doseringenen contra-indicaties en bijwerkingen zie de SPC-tekst. lndienhydroxychloroquinesulfaat al gebruikt wordt geven doseringen van 135 mg per dag ofhoger (voor een volwassene) een goede bescherming tegen malaria, mits er geenresistentie is. Hydroxychloroquine mag niet gecombineerd worden met mefloquine.

Reizigers die hydroxychloroquine in voldoende hoge dosering gebruiken, kunnen hetvolgende schema aanhouden

bij reizen naar P gebieden is geen aanvullende profylaxe nodigbij reizigers die C+P geadviseerd zouden krijgen, aanvullend 100 mg proguanil 2keer per dag gevenbij reizen naar AP/M gebieden, atovaquon/proguanil of doxycycline erbij gevenals malariaprofylaxe

Kinidine is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van ritmestoornissen ineen dosering van 400 - 1000 mg per dag. Het middel heeft antimalaria-activiteitvergelijkbaar met kinine en er is weinig resistentie beschreven. Het middelwordtuitsluitend toegepast als therapeuticum.

Maloprim@ en Deltaprimt 112,5 mg pyrimethamine en 100 mg dapson) zijn geschiktvoor de chemoprofylaxe van malaria in gebieden waar geen of beperkte resistentievoorkomt tegen foliumzuurantagonisten. ln Nederland is de combinatie nietgeregistreerd. Het middel Deltaprim@ wordt in Zimbabwe gemaakt. De dosering is 1

tablet per week. Een oplaaddosis is niet nodig; geadviseerd wordt om na vertrek uitmalariagebied 4 weken na te slikken.

Atovaquon (Wellvone@) is geregistreerd in Nederland voor de behandeling vanPneumocystis carinii pneumonie (PCP) bij hiv infectie. Atovaquon 250 mg per dag incombinatie met proguanil 100 mg is geschikt voor de profylaxe van malaria in alledelen van de wereld. Er worden tegen de combinatie sporadisch gevallen vanresistentie gemeld. Zie atovaquon/proguanil.

Primaquine wordt toegepast voor de nabehandeling van P. vivax en P. ovaleinfecties ter preventie van recidieven. Het middel is niet geregistreerd in Nederland.Dosering gebeurt in mg base eenheden. ln een dosering van 0,5 mg base/kg per dagtot een maximum van 30 mg base/dag, is het geschikt voor malariaprofylaxe in demeeste gebieden. Het middel heeft een causale profylactische activiteit en hoeftmaar tot 7 dagen na terugkeer ingenomen te worden. Primaquine lijkt bijprofylactisch gebruik ook de vorming van hypnozoìêten van P. vivax en P. ovaletegen te gaan.56 Personen met een G6PD-deficiëntie mogen primaquine nietgebruiken en dit moet dan ook uitgesloten worden alvorens het voor te schrijven.Verder geeft het middel methemoglobinemie waardoor de zuurstoftransportcapaciteitafneemf wat vooral op hoogte problemen kan geven.56 Er is te weinig onderzoek naardit middel gedaan om het op grote schaal te adviseren.

Chloroquine (Avloclor@, Aralen@, Resochin@, Quineryl@ etc.). ln veel landen wordenandere handelsnamen voor chloroquine gebruikt. Het middelwordt in mg basegedoseerd. lndien de tablet 150 mg base bevat, moet men 2 tabletten per weekinnemen in plaats van 3.

a

)

i*L*r'rd*lijk #**r*in*fì+**nlr*æ Ëeìzi.çors*dvis+ri*ç f**ru*ri 2.{s1'.*

hdalæri*pr*f,ylnx* bulÊeti* 2*1 S

100 mg chloroquine base

150 mg chloroquine base

= 130 mg chloroquinesulfaat= 150 mg chloroquinefosfaat /difosfaat= 2OO mg chloroquinesulfaat= 250 mg chloroquinefosfaat /difosfaat

a Azitromyci ne (Zith romax@, Azacleus@, N ucazat¡Een dagelijkse dosering van 250 mg azitromycine is onderzocht als malariaprofylaxeHet moet na vertrek uit malariagebied nog 4 weken gebruikt worden. Azitromycinegeeft in deze dosering weinig bijwerkingen.5THet middel geeft slechts tussen de 70 en 80% bescherming tegen P. falciparummalaria in semi-immune groepen en is daarom voor gebruik als malariaprofylaxe nietgeregistreer6.ss'ss ln gebieden waar alleen risico op besmetting met P. vivax bestaatzou het middelwel gebruikt kunnen worden als andere malariamiddelen gecontra-indiceerd zijn; uit onãerzoek blijkt dat de bescherming tegen P. vivax > 98% ¡t.58'60

ln verband met de matige werkzaamheid tegen P. falciparum wordt azitromycinedoor het LCR niet als profylaxe aanbevolen.

6iLænd*lijk il**r*linmti**c*lrum Ë*ìzigersndvis*ri*g fi*fu ru* ri 2*'l 5 Ê10-13

il,,ãet lariapr*:lylaxe å:u lletin ä* 1 #

4. lndeling malariagebieden en aanbevolen middelenOnderstaande adviezen gelden niet voor reizigers die tot een bijzondere groep behoren, zoalszwangeren, kleine kinderen e.a. Voor deze groepen: zie 4.3.

Bij de keuze van een chemoprofylacticum is de belangrijkste overweging een zo goed mogelijkebescherming te bewerkstelligen tegen een infectie met P. falciparum omdat, deze integenstelling tot de drie andere en minder ernstige vormen van malaria, verantwoordelijk kanzijn voor een dodelijk verloop. Overigens zijn de hier aanbevolen profylactica eveneenswerkzaam tegen malaria bij infecties met P. vivax, P. ovale of P. malariae (zie ook 3.1). Eentweede overweging bij de keuze wordt gevormd door de geografische verspreiding en hetvóórkomen van resistente stammen van P. falciparum. Tevens speelt jarenlange Nederlandseervaring met bepaalde middelen bij reizigers naar de diverse malariagebieden een belangrijkerol.

4.1. lndeling naar het voorkomen van resistentieEr kunnen drie gebieden worden onderscheiden naar gelang het vóórkomen van resistentestammen. Zie ook de malariakaarten en de LCR-landenlijst.

P gebieden zijn gebieden waar proguanil nog werkzaam is tegen P. falciparum.Bovendien komt in deze gebieden voornamelijk P. vivax voor. Het betreft vooral Midden-Amerika, het Midden-Oosten en delen van Azië (zie kaarten). Voor P gebieden ismeegeven van een noodbehandeling naast profylaxe niet geïndiceerd.AP/M gebieden zijn gebieden waar meervoudige resistentie van P. falciparum tegenantimalariamiddelen veel voorkomt. Voor deze gebieden wordt mefloquine ofatovaquon/proguanil als profylacticum geadviseerd. Het betreft het Amazonegebied inZuid-Amerika, grote delen van Zuidoost-Azië en Afrika ten zuiden van de Sahara (ziekaarten).

Er kan worden gekozen tussen atovaquon/proguanil en mefloquine alschemoprofylaxe voor gezonde reizigers; beide middelen bieden waarschijnlijkevenveel bescherming. Atovaquoniproguanil is vooral geschikt voor korte verblijven:door de causaal profylactische werking hoeft het maar kort te worden nageslikt. Dekeuze wordt dan ook in overleg met de reiziger bepaald op basis van effectiviteit vanhet middel, bijwerkingen, contra-indicaties, eerdere ervaring, kosten engebruiksgemak.I ndien atovaq uon/prog uan il en mefloqui ne gecontra-ind iceerd zijn, kan doxycyclineworden toegepast als tweede keus. lndien een tweede keuzemiddel niet kan wordenvoorgeschreven, kan de combinatie van chloroquine + proguanilworden toegepast.ln dit laatste geval wordt geadviseerd een noodbehandeling mee te geven.

AP/D gebieden zijn gebieden waar resistentie van P. falciparum tegen mefloquinevoorkomt waardoor het minder goed werkzaam kan zijn. Voor deze gebieden wordtatovaq uon/prog ua n i I of doxycycl ine voorgesch reve n.

a

a

a

P gebiedenAP/M gebiedenAP/D gebieden

proguanil gebiedenatovaquon/proguanil of mefloquine gebiedenatovaquon/proguanil of doxycycline gebieden

T:.14-1Å' Ol-andelijk ***rdin;*Ti*cenlrur': Reìziç* r:;a',Jvi**ri*ç T*lsrunri 2*1 *

l\4æåariaepr*fylæxe bulã*ti* 2*'l S

4.2. Indeling naar transmissie-intensiteit, verblijfsduur en verblijfsomstandighedenAfgezien van de resistentie van malariaparasieten in een bepaald gebied zijn ook anderefactoren van belang bij het maken van een keuze voor een bepaald antimalariamiddel. Erwordt in dit hoofdstuk een richtlijn gegeven aan de hand van de transmissie-intensiteit, deverblijfsduur, en de mate van resistentie in een gebied. De gezondheid en het eventuelemedicijngebruik van de reiziger en de verblijfsomstandigheden kunnen ook invloed hebbenop het uiteindelijke advies.

Aan de hand van de volgende schema's kan per land of per deel van een land in combinatiemet de verblijfsduur worden aangegeven welke malariaprofylaxe als eerste keus moetworden voorgeschreven (zie ook de landenlijst).ln het algemeen geldt dat wanneer tijdens een reis gebieden met verschillenderesistentiepatronen en/of transmissie-intensiteit worden bezocht, het de voorkeur verdientom één antimalariamiddel voor de gehele reis te adviseren.

ln de buitenwijken (sloppenwijken, shanty towns) van de steden gelegen in malariagebiedenin Azië en Zuid-Amerika is er veelal een malariarisico. De centra van deze steden zijn echterin het algemeen nog malariavrij. ln Afrika zijn de grote steden in het algemeen nietmalariavrij. Zie hiervoor de LCR-landenlijst.

GEBIED MET HOGE TRANSMISSIE

Afrika ten zuiden van de Sahara (met uitzondering van de Republiek Zuid-Afrika)

l" keus: AP of M2u keus: D

M = mefloquineAP = atovaquoniproguanilD = doxycycline

OLaridelijk C*r¡rdi¡'l*ti*centn:m $Tcìziç*r*a#visærinç I*lsruar ?ûX *

lVl*lariapr*fyiaxe L:ulletån Ë* 1 5

GEBIED MET HOGE OF MIDDELMATIGE TRANSMISSIE EN MEFLOQUINE.RESISTENTIE

Papua (lndonesie), Papua Nieuw-Guinea (PNG), Cambodja (grensgebied met Thailand),China (grensgebied met Myanmar), Laos (grensgebied met Myanmar), Myanmar(grensgebied met China, Laos en Thailand) en delen van Vietnam (zie LCR-landenlijst).

( 2 nachten risico(in delen van Laos, Cambodja, Myanmar,Vietnam, Ghina; zie kaart en LGR-landenlijst)

Nee.t

> 2 nachten risico:AP/D gebied

Alleen preventie muggenbeten

l" keus: AP of D2" keus: M (eventueelgecombineerd met eennoodbehandeling, zie 4. I )

Ja+

Ja+

M = mefloquineAP = atovaquon/proguanilD = doxycycline

Toelichting. Brj verblijf van maximaal twee nachten in delen van Laos, Cambodja, Myanmar, Vietnam,

China (zie kaarf en LCR- landenlijst) wordt geen chemoprofylaxe aanbevolen maar welgoede preventie van muggenbeten.

. ln deze gebieden is mefloquine verminderd werkzaam. Daarom wordt atovaquon/proguanilof doxycycline als eerste keus geadviseerd. lndien beide middelen vanwege contra-indicaties niet gegeven kunnen worden, wordt toch mefloquine geadviseerd, waarbij aanreizigers die langer dan 4 weken in het gebied verblijven EN die niet binnen 2 dagen eenziekenhuis kunnen bereiken een noodbehandeling wordt meegegeven.

OL*nd*iijk #r¡*teli¡Ti¡{i**e rúruln V,r:izi;çt+rsarivis*ri*ç t*lsrui;ri 2ts1b

fulnla¡"iapr*fylaxe huååeÉin 2*l $

GEBIED MET M¡DDELMAT¡GE TRANSMISSIE

Tijdens het transmr'ssreser2oen in de AP/M- of P- gebieden van Zuid-Amerika, Midden-Amerika, het Midden Oosten, Azië en Oceanië.

l2 nachten risico: Alleen preventie muggenbeten

l" keus: Pf keus: C of AP

lu keus: AP of M2" keus: D

NeeJ

Ja -+

Ja+

Ja+

P gebied

Nee

AP/M gebied

J

PcMDAP

= proguanil= chloroquine= mefloquine= doxycycline= atovaquoniproguanil

Toelichting. Brj verblijf van maximaal twee nachten in een gebied met een middelmatige

malariatransmissie wordt geen chemoprofylaxe aanbevolen maar wel goede preventie vanmuggenbeten.

Ë)Lænd*lijk #*rlrçiin;lli*ccnlrura R*iziEera*dvisering fcbruari 2û'1 S

lVl* I * rra pr*fu lu x* Ittslt*|tn ?.* 1 5

GEBIED MET LAGE TRANSMISSIE

Thailand (grensgebieden met Cambodja, Laos, Myanmar en het zuidelijke binnenland),Maleisië (grensgebied met Thailand), delen van Vietnam\ lndonesië (Java)\Suriname\China\ Costa Rica \ Armenië; etc. (zie LCR-landenlijst)

Asplenie ofzwangerschap Ja+

NeeJ

Uitsluitendmuggenwerendemaatreqelen.

Afhankelijk van gebied, verblijfsduur en verdere reisroute moetin individuele gevallen in overleg met een deskundigechemoprofylaxe gegeven worden (zie ook 4.3.1 en 4.3.4).

.)

4.3. Adviezen voor bijzondere groepenSpeciale adviezen zijn nodig voor bepaalde personen en onder bijzondere omstandigheden

4.3.1. Zwangeren (of vrouwen met een zwangerschapswens)Alle zwangeren en vrouwen die tijdens de reis zwanger willen worden, moeten hetbelang van een reis naar een malaria-endemisch gebied goed in overweging nemen.Een acute aanval van malaria (m.n. malaria tropica) in de zwangerschap vormt namelijkeen ernstige bedreiging voor moeder en kind. Een reis naar een (multi-resistent)malariagebied kan daarom beter ontraden worden.ln gebieden waarvoor alleen anti-muggenmaatregelen gelden, zoals in delen vanVietnam, Thailand en Maleisië kan in sommige gevallen chemoprofylaxe geadviseerdworden. De keuze hiervoor is o.a. afhankelijk van gebied, verblijfsduur enverblijfsomstandigheden. Overleg in deze gevallen altijd met een deskundige of het risicovan chemoprofylaxe opweegt tegen het risico van malaria voor de zwangere.Tijdens de zwangerschap is in elk geval zorgvuldige advisering vereist.r Het gebruik van een geïmpregneerd muskietennet wordt sterk aangeraden.. Voor muggenwering met DEET (diëthyltoluamide) zie LCR-protocol 'Bescherming

tegen insecten en teken die ziekten overbrengen'. Het gebruik van DEET houdendeproducten tlm 30% wordt aanbevolen, ook tijdens het 1" trimester.

o Chloroquine en proguanil kunnen tijdens de gehele zwangerschap veilig wordentoegepast.

r Mefloquine is niet geregistreerd voor gebruik in de eerste 12 weken van dezwangerschap of in de 3 maanden voorafgaand aan de zwangerschap.

. Op basis van analyse van post-marketinggegevens over het gebruik van mefloquinetijdens het eerste trimester van de zwangerschap blijkt er geen verhoogde kans tezijn op geboorteafwijkingen of spontane abortus i.v.m. andere malaria-profylactica .27'28 Het LCR is van mening dat het voor zwangere vrouwen af te radenis om naar multiresistente malariagebieden te reizen. Echter, omdat in dezegebieden het risico van het doormaken van malaria tropica voor de zwangere en devrucht zwaarder weegt dan het mogelijke risico op negatieve effecten voor de foetusdoor mefloquinegebruik, wordt dit middel geadviseerd aan alle zwangere vrouwen,

I:.1tJ.'1l*, SìL*i"reJ*iijk **l:tciir:¡¡liríç ràrwn ï4.tttz\1St:r*arivis*rßvs t*lstt:;¡rí 2.{s1'*

lita!ari*profyl*xe bu ål*åin 2* 1 &

a

a

ongeacht het trimester, die ondanks het negatieve reisadvies toch willen reizen naargebieden met multiresistente malaria.2s-33 Mefloquinegebruik is nooit een reden voorzwa n g e rsch a psaf b re k i n g.Doxycycline en atovaquon/proguanil mogen niet tijdens de zwangerschap wordengebruikt. Gezien de halfwaardetijd is zwangerschap mogelijk wel veilig minimaal eenweek na het gebruik van doxycycline en één menstruatie na het gebruik vanatovaquon/proguanil. Hierover zijn geen specifieke gegevens beschikbaar.Zwangeren die al langer in een malariatransmissiegebied wonen en daar de gehelezwangerschap doorbrengen, moeten zich op de hoogte stellen van de lokalemedisch-hygiënische situatie. Verder moeten zij gewaarschuwd worden dat het hogerisico op een ernstig verlopende malaria-aanval ook voor pasgeborenen en kleinekinderen geldt.

NoodbehandelingVrouwen moeten voor een reis gewaarschuwd worden dat ze als ze zwanger zijn eenhoger risico op een ernstig verloop van malaria hebben met een hoger risico op eenproblematische zwangerschap (miskraam). Om een malaria-aanvalte voorkomen, wordtaan zwangere vrouwen met klem aangeraden chemoprofylaxe te gebruiken en niet tevertrouwen op een noodbehandeling. De enige (nood)behandeling die in aanmerkingkomt gedurende de zwangerschap is kinine in combinatie met clindamycine (zieoverzichttabel 5.2.3).

Borstvoeding. Op basis van beschikbaar onderzoek ziet het LCR geen bezwaar tegen het gebruik

van DEET-bevattende middelen door moeders die borstvoeding geven.. TUdens het geven van borstvoeding is het gebruik van doxycycline gecontra-

indiceerd.r Atovaquon/proguanil kan gebruikt worden door moeders tijdens borstvoeding aan

kinderen t 5 kg."o Mefloquine, proguanil en chloroquine kunnen zonder problemen gebruikt worden

tijdens het geven van borstvoeding.12

4.3.2. Kindereno Ook voor kleine kinderen moet een reis naar een malariagebied sterk afgeraden

worden. Ze lopen groot gevaar bij reizen naar gebieden met (multi-)resistentie van Pfalciparum, omdat malaria tropica bij hen in korte tijd fulminant kan verlopen. Mochthet noodzakelijk zijn kleine kinderen mee te nemen dan gelden in principe dezelfderegels als voor volwassenen, maar met nog meer nadruk. Voor kinderen is in elkgeval zorgvuldige advisering vereist.

. Muggenbeten moet men voorkómen door de wieg of het bedje af te dekken met eengeÏmpregneerd muskietennet dan wel binnen een muskietennet te plaatsen

o Voor muggenwering met DEET (diëthyltoluamide) zie LCR-protocol 'Beschermingtegen insecten en teken die ziekten overbrengen'. Het gebruik van een middel met>30Vo DEET bij kinderen <2jaar afgeraden. Sommige andere muggenwerendemiddelen kunnen ook bij kinderen worden gebruikt.

o Voor alle antimalariamiddelen geldt een aangepaste dosering, vaak op basis vangewicht. Zie 3.3 voor de juiste dosering van de verschillende middelen bij kinderenen houdt rekening met een aanpassing van de dosering aan het gewicht bijjongekinderen die voor langere tijd malariaprofylaxe gaan gebruiken.

Mefloquine als profylaxe kan gegeven worden aan kinderen > 5 kg (off-labelgebruik). Omdat bij kinderen de dosering wordt aangepast aan het

ûLand*lijk Cc*rdìn;¡Ii*c*ntrurc R*ie!gersadvis*ring feþruari 2*'l fi t4* 4*

l\dal*rÍ;x g:r*fyf æxe bu ll¿¡tin äü 1 S

a

lichaamsgewicht, is het LCR van mening dat een loading dose of versneldschema ook aan kinderen gegeven kan worden.Vanaf 2015 volgt het LCR de richtlijn van het Centers for Disease Control andPrevention (CDC) over de toepassing van atovaquon/proguanil als profylaxe bijkinderen vanaf 5 kg (off-label gebruik): De doseringen voor deze groep kinderenzijn in het bulletin opgenomen (zie 3.3).Atovaquon/proguanil 62,5125m9 mag bij profylactisch gebruik pas gegevenworden aan kinderen > 5 kg.Doxycycline is geregistreerd voor kinderen > I jaar.Proguanil en chloroquine zijn geregistreerd voor kinderen ongeacht de leeftijd envormen een profylaxemogelijkheid in AP/M gebieden voor kinderen < 5 kg of voorkinderen die om een andere reden geen atovaquon/proguanil of mefloquinekunnen gebruiken.

Kinderen van expatriates die in een multiresistent malariagebied worden geboren,kunnen vanaf de geboorte alleen veilig chloroquine gecombineerd met proguanilgebruiken. Zodra het kind een gewicht van 5 kilogram heeft bereikt, wordtgeadviseerd te stoppen met het geven van chloroquine en 7 dagen daarna tebeginnen met mefloquine of atovaquoniproguanil. Op dat moment kan ook gestoptworden met proguanil. Hierbij moet worden benadrukt dat het kind de eerste 2 à 3weken na het beginnen met mefloquine niet optimaal beschermd is. Strikte anti-muggenmaatregelen zijn dan extra belangrijk.

4.3.3. Personen met een contra-indicatie voor mefloquineAan personen die mefloquine niet verdragen of bijwie mefloquine is gecontra-indiceerd(zie 3.3.3), wordt als malariaprofylaxe atovaquon/proguanil of doxycycline aanbevolen.Als geen van deze middelen gebruikt kan worden, wordt de combinatie chloroquine-proguanil aanbevolen (zie hoofdstuk 3). Hierbijvindt steeds de afweging plaats tussenenerzijds het risico van gezondheidsschade bij gebruik van mefloquine met eengelijktijdig bestaande (relatieve) contra-indicatie en anderzijds de kans op een doorbraakvan malaria tropica bij gebruik van de combinatie chloroquine + proguanil in een'mefloquinegebied', de bijwerkingen van doxycycline en de kosten vanatovaquoniproguanil. Factoren die hierbij een rol spelen zijn onder meer het gebiedwaarheen gereisd wordt, de duur van het verblijf en de indicaties voor degeneesmiddelen die men gebruikt. Zo nodig kan hierover één van de gespecialiseerdecentra (zie 8.1) worden geraadpleegd (zie ook paragraaf 4.2.).

4.3.4. Personen zonder milt of met functionele aspleniePersonen met een (functionele) hypo- of asplenie hebben een verhoogde kans op eenfatale afloop als zij malaria oplopen. Als deze personen naar een multiresistentmalariagebied reizen, wordt overleg met een deskundige aangeraden. Zie ook paragraaf4.2 en 8.1 en het LCR-protocol 'Afweerstoornissen'. Bij deze groep moet altijd de meesteffectieve profylaxe worden gegeven.r ln een P gebied moet P, of als alternatief C of AP, gegeven worden. ln gebieden

waar veel chloroquineresistentie is gemeld kan C niet dienen als alternatief voor P;als alternatief kunnen dan atovaquon/proguanil, mefloquine of doxycycline gegevenworden.

. ln een AP/M gebied moet atovaquon/proguanil, mefloquine of doxycycline gegevenworden.

. ln een AP/D gebied moet atovaquon/proguanil of doxycycline worden gegeven.

. ln gebieden waar normaal alleen anti-muggenmaatregelen gelden moet dezelfdeprofylaxe gegeven worden als in de buurlanden.

. ln sommige gevallen kan ook een noodbehandeling worden meegegeven (zie 5.2.3).

t lL)^¿\j fll*nd*lijk #*r:rdin*li**e nlrum Rr*izig*rxatlvi*erinç Tç:;*nti¿ri 2,{}ili

Mælariapr*fyl*xe b*.¡ ileåi¡": 2* "1 5

4.3.5. Patiënten met een gestoorde immuniteitMalaria tropica verloopt mogelijk ernstiger bij hiv-geïnfecteerde personen uit malariaendemische gebieden.6l Dit geldt zeker voor hiv-geïnfecteerde zwangeren uitendemische gebieden.62 B¡ hiv-positieve reizigers is blijkens een Franse publicatie deernst van het beloop van een P. falciparum infectie mogelijk gerelateerd aan het aantalCD4 cellen. Het opvolgen van de gebruikelijke profylaxe adviezen moet voor personenmet een hiv-infectie extra worden benadrukt.63Wel moet soms rekening worden gehouden met interacties tussen hiv-medicijnen enandere medicijnen. Omdat veel hiv-medicijnen nog niet lang worden gebruikt, zr¡n dezeinteracties niet altijd bekend. Bij twijfel dient altijd met de behandelaar te wordenoverlegd. Voor interacties met hiv-medicatie zie ook: http://www.druginteractions.org.o Atovaquon (in therapeutische dosering van 750 mg per dag) kan de spiegel van

zidovudine (AZT) verhogen met een kans op toegenomen beenmergtoxiciteit. Omdatde dosering atovaquon in atovaquon/proguanil combinatietabletten lager is, kan ditmiddel waarschijnlijk veilig in combinatie met zidovudine worden gebruikt. Sommigeantiretrovirale middelen kunnen op theoretische gronden de spiegels van atovaquonverlagen.

¡ Hiv-proteaseremmersCase reports suggereren dat er geen interacties zijn tussen hiv-proteaseremmersen mefloquine.6aOp theoretische gronden zijn interacties tussen hiv-proteaseremmers enproguanil en chloroquine mogelijk.- Chloroquine wordt voor ongeveer 5}o/o gemetaboliseerd door het cytochroom

P45O-systeem; waarschijnlijk zijn CYP3A en CYP2D6 hierbij betrokken.lnteracties met hiv-proteaseremmers kunnen dus niet worden uitgesloten.

- Proguanil is zelf inactief. Het wordt in de lever voornamelijk door CYP2C19,maar ook door CYP3A, omgezet in het actieve cycloguanil. lnhibitie van beideiso-enzymen door ritonavir en van CYP3A door de andere hiv-proteaseremmers is mogelijk en kan een negatieve invloed hebben op deprofylactische werking van proguanil (en atovaquon/proguanil).

- Tijdens een onderzoek naar het effect van atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir (Kaletra@) en efavirenz op de spiegels van atovaquon/proguanilwerdeen significante daling van de plasmaconcentratie van zowel atovaquon alsproguanil gevonden, waarschijnlijk op basis van inductie van het iso-enzymCYP3A in de lever. Een advies voor een dosisaanpassing is nog niet tegeven.uu Het LCR is van mening dat deze interactie geen therapeutischeconsequenties heeft. Atovaquoniproguanil kan worden voorgeschreven aanpersonen die proteaseremmers gebruiken. Om de opname te optimaliserenmoet benadrukt worden dat de dagelijkse dosering iedere dag op hetzelfdetijdstip ingenomen moet worden met vetrijk voedsel of een zuiveldrank.

4.3.6. Personen met antistolling door vitamine K antagonisten (VKA's)

Het gelijktijdig gebruik van vitamine K antagonisten (cumarinederivaten) en middelenvoor malariaprofylaxe kan leiden tot een versterkte werking van deantistollingsmedicijnen en dus een versterkte bloedingsneiging. Door.een hoge bindingaan plasma eiwitten kan mefloquine het effect van VKA's versterken.ot Volgens de SPCvan proguanil kan de werking van VKA's versterkt worden. Voor atovaquon/proguanil zijnnog geen gegevens beschikbaar. Op theoretische gronden wordt aangeraden ook bij ditmiddel rekening te houden met een verhoogde bloedingsneiging.

Oi-a::T delijk û**rcii natiecenirum fficiziçersadvisering fsbruari 2S 1 5 Ë'x*-p'1

fulalariaprofylaxe Ê:xllstln ä* 1 #

Er is geen reden om het gebruik van malariaprofylaxe af te raden bij het gebruik vanantistollingsmiddelen. Het is echter wel van belang om het effect van de combinatie vanmedicijnen zo goed mogelijk te reguleren, zodat een adequate antistolling wordtbehouden. ln het algemeen is het niet nodig om frequentere INR controles te adviserenbij het gebruik van de reguliere malaria middelen mefloquine, proguanil ofatovaquon/proguanil.

Het langdurig gebruik van doxycycline voor profylaxe van malaria vormt hierop echtereen uitzondering. De meeste antibiotica versterken de antistollende werking vancumarines door interactie. ln mindere mate spelen eliminatie van vitamine K-producerende darmflora en ziekteverschijnselen zoals koorts ook een rol.53'54 Detoename van het risico op bloedingen verschilt nogal per antibioticum. Doxycycline geeftin combinatie met VKA's een 3-5 keer zo hoge kans op bloedingen. Het advies bijgebruik van VKA's is om doxycycline zo mogelijk enkele weken voor vertrek te startenzodat er voldoende tijd is om de dosis van de vitamine K antagonisten aan te passenaan een veranderd antistollingsniveau. lndien dit niet mogelijk is moet het risico vangelijktijdig gebruik van de middelen worden uitgelegd aan de reiziger en dient deze teworden aangeraden om zijn stolling op reis regelmatig te (laten) controleren en dedosering van de VKA's zo nodig aan te passen.

4.3.7. Personen van oorsprong afkomstig uit endemische malariagebiedenDeze personen zijn zich vaak niet bewust van het feit dat de opgebouwde semi-immuniteit snel verloren gaat in een niet-endemisch malariagebied. Personen afkomstiguit een endemisch malariagebied die langer dan één jaar onafgebroken in een gebiedzonder malariatransmissie hebben gewoond, moeten bij een bezoek aan endemischemalariagebieden dezelfde voorzorgen nemen als niet-immunen. Hun in Nederlandgeboren kinderen hebben geen immuniteit en moeten altijd beschermd worden.

4.3.8. Personen die in endemische malariagebieden gaan wonen ('expatriates')Een malariaprofylaxe-advies voor expatriates is afhankelijk van verblijfplaats,verblijfsduur en verblijfsomstandigheden. Daarnaast spelen zaken als de aanwezigheiden kwaliteit van medische voorzieningen, de persoonlijke houding en het gedrag tenaanzien van preventieve maatregelen van de expatriate een rol.Zo nodig kan hierover één van de gespecialiseerde centra (zie 8.1) of de eigenarbodienst worden geraadpleegd. Bt¡ het adviseren aan langverblijvers is het belangrijkde voor- en nadelen van de verschillende preventiestrategieën door te spreken omvervolgens te komen tot een individueel advies, rekening houdend met de houding enhet gedrag van de langverblijver.

ChemoprofylaxeOok in gebieden met een middelmatige transmissie-intensiteit wordt het gebruik vanchemoprofylaxe aanbevolen. Uit diverse studies blijkt echter dat de therapietrouw bijchemoprofylaxe voor malaria onder expatriates laag is. Als meest genoemde redenenvoor het stoppen met profylaxe worden genoemd:. Brjwerkingen of angst voor bijwerkingen. tegenstrijdigeadviezen. ingewikkeldeinnameschema's¡ 'doorbraakmalaria', waarbij personen na een vermeende malaria-aanval het gebruik

van chemoprofylaxe staken omdat men denkt dat het niet werkzaam is.26

Dit laatste komt vooral voor in Afrika, waar patiënten met koorts vaak wordt verteld datze malaria hebben en zodanig behandeld worden, terwijl na terugkomst de diagnose nietserologisch bevestigd kan worden en het waarschijnlijk dus geen malaria was.6u-u8

ç3t ?2 OL*niì*iijk **crrçJin¿¡ti*ccrtrurc Reìziçersadvirering lr.rbr*æti ?*1 S

M*lariapn*fvl¿xxe bulletin äü'f $

Overige maatregelenlndien de 'expatriate' niet overtuigd kan worden van de noodzaak voor langdurigprofylaxe gebruik (zie 4.3.9), moet gezocht worden naar een alternatieve benadering,zoals alleen profylaxe te geven tijdens het transmissieseizoen en een noodbehandelingmee te geven, of geen profylaxe te geven en uitsluitend een noodbehandeling mee tegeven. Bij koorts moet bij voorkeur eerst diagnostiek worden verricht alvorens tebesluiten een noodbehandeling in te nemen: ook in malaria-endemische gebiedenhebben de meeste gevallen van koorts een andere oorzaak dan malaria.

Sneltests en noodbehandelingHet gebruik van sneltests wordt in het algemeen niet aangeraden (zie ook 5.1). De testszijn beperkt houdbaar, gevoelig voor hoge temperaturenun en de interpretatie van de testkan venryarrend zijn voor ongetrainde reizigers.3 ln een onderzoek was g% van demalariapatiënten niet in staat de test uit te voeren.o' Lokale epidemiologische gegevensen klinische presentatie dienen in de interpretatie te worden meegenomen.to Despecificiteit en de sensitiviteit voor de detectie van P. falciparum liggen rond de 95o/o.71

Een negatieve test sluit (ernstige) malaria dus niet uit. Ook kan er sprake zijn van eenmenginfectie die met een sneltest niet gevonden wordt. lndien toch een sneltest wordtmeegegeven is een goede training in het gebruik ervan van essentieel belang .3'72'73 1n

Nederland zijn de sneltests niet of moeilijk verkrijgbaar.

Het nadeel van het meegeven van een noodbehandeling is dat als er geen adequatediagnose aan het gebruik voorafgaat, deze vaak onnodig gebruikt wordt.4eAls desymptomen door een andere ziekte dan malaria worden veroorzaakt, kan een diagnoseworden gemist. Ook bestaat het gevaar dat patiënten met malaria de medicijnenuitbraken waardoor geen of niet voldoende bloedspiegel wordt verkregen en het medicijndus niet werkzaam is; bij uitbraken binnen een uur na inname moet altijd een nieuwedosis worden ingenomen.

4.3.9. Langdurig gebruikvan malariaprofylactische middelenVoor gebieden met een hoge transmissie-intensiteit wordt langdurige profylaxeaanbevolen. lndien de expatriate niet is te overtuigen langdurig profylactische middelente gebruiken, dient in ieder geval voor tenminste de eerste 3 maanden profylaxe mee teworden gegeven. De expatriate heeft dan de gelegenheid om na overleg met een arts terplaatse te bepalen wat voor hem of haar de meest adequate vorm van malariapreventieis. Als de expatriate zijn vertrouwde omgeving verlaat en op reis gaat in het land of eennaburig malaria-endemisch land, is volwaardige malaria profylaxe geïndiceerd.

a

a

Chloroquinei proguanilOver deze combinatie bestaat veel ervaring met langdurig gebruik. De kans op de inde literatuur beschreven retinatoxiciteit als gevolg van het gebruik van chloroquinegeldt voor de dosering bij reumatische klachten en is verwaarloosbaar bij devoorgeschreven doses voor chemoprofylaxe.Ta'7s Proguanilwordt bij langduriggebruik goed verdragen, zonder ernstige bijwerkingen. Enkel milde bijwerkingen alsgastro-intestinale klachten en aften komen iets vaker voor bij gebruik in combinatiemet chloroquine.Ta'76 Er z¡n geen gegevens die wijzen op ernstig nadelige effectenvan gebruik van chloroquineiproguanil bij langdurig gebruik.Ta

MefloquineMilde tot matig ernstige bijwerkingen komen bij langdurig mefloquinege_bruik in depraktijk even vaak voòr als bij langdurig chloroquine/proguanil gebruik.TT Bij ernstigebijwerkingen die vroeg optreden zal het gebruik van mefloquine worden gestaakt.

ü)Land*l i.!k ***rciì r'¡stiec*ntrum Reizi gera*dviser! *ç lebruæ ri 2û i 5 ç.4{1..r2

l\,'T*i*ria bL:lt*tin ä*1$

Een groot gedeelte van de bijwerkingen openbaart zich al in de eerste 3 weken van

het gébruili.ot Bi; personen die gedurende meer dan 1 iaar als chemoprofylaxemefloquine gebruikten, bleek de frequentie.Yqlt-^de milde bijwerkingen af te nemen

naarmate de duur van het gebruik toenam.a3't8'7s Er zijn geen gegevens beschikbaar

over gebruik langer dan 2jaar. Vooralsnog is er geen bewijs voor cumulatieve

toxiciteit. Waarsch ij n lijk is gebru ik tot 2%jaar veili g.''

o Atovaquon/proguanilZowel atovaquon als proguanil zijn apart reeds lange tijd in gebruik. ln Nederland is

de combinatie geregistreérd voor zowel een verblijf in een risicogebied van maximaal

28 dagen als vóor een verblijf in een risicogebied van langer dan 28 dagen- (zie

3.3.4). Op basis van verschillende onderzoeken blijkt atovaquon/proguanil in ieder

gevaíeffectief bij gebruik tussen 4,5 week tot 6 maanden. Ook wordt het middel bij

ãeze duur goed ïãrOragen en treedt geen toename van bijwerkingen op.uo-u'

r DoxycyclineLangdurig gebruik van doxycycline, zoals bij de behandeling van acné, is voor een

perióde van Zjaar veilig gebleken. B¡j 900 soldaten uitgezonden naar Somaliëgedurende 4 maanden en bij 600 soldaten in Cambo{ia trad gedurende een gebruik

van 12 maanden geen toename van bijwerkingen op.83

4.3.10. Bijzondere beroepsgroepen

Vliegend personeelDooi de betreffende arbodienst worden aangepaste malariaprofylaxe-richtlijnenuitgegeven. Functioneren en alertheid van vliegpersoneelworden niet beïnvloed doorgeÉrùk van mefloquinesa of atovaquon/proguanil.B5

a

a

a

Zeevarend personeelDe Medisch Adviseur Scheepvaart geeft aparte richtlijnen uit voor de profylaxe en

behandeling van malaria. ln de standaard medische uitrusting van Nederlandse

zeeschepeñ zijn de volgende middelen aanwezig: proguanil, chloroquine, kinine,

doxycycline en atovaquon/proguanil. Reders kunnen ook besluiten andere

antimalariamiddelen in de uitrusting op te nemen'Meer informatie en de contactgegevens van de Medisch Adviseur Scheepvaart zijn

te vinden op de website van de lnspectie Leefomgeving en Transport(http://www. i lent. nl/),

Militair personeelBij uitzending kunnen voor militairen speciale, afiruijkende malariaprofylaxe-adviezengélden. Deze adviezen worden opgesteld door het Ministerie van Defensie.

i,.)l-and<.riijk *r:rirctin*1.ì*+ç:nlrurn P.cìzigr:rsariví*+11ng ft*rti;: ri 2Ð1'j

&4*Nani;rpr*fyl*xe b¿.¡ låetin 2* I 5

4.3.11. SamenvattingHieronder volgt een ovezicht van de adviezen die gelden voor personen uit bijzonderegroepen in het geval deze AP/M-gebieden bezoeken.

_e*[z..gndgre groep " j; Zyvangetqn f l_2__W_K I

NB: M niet istreerd zie 3.3.3 en 4.3.1

ebied zie 4.3.4

://www.d nteractions.

i Profulaxe

M of C+P

> 12wk M of C+P

Kind < 5 C+P

Kind > APof C+P

Contra-indicatie M ,AP D of C+P

i (Functionele) aspleñie I Afhankel k van

Hiv medicatie ebruik

PcMDAP

=proguanil=chloroquine=mefloquine=doxycycline=atovaquon/proguanil

Voor keuze noodbehandeling zie 5.2.3.

tOLa:ndelijk t**rdi¡l*Ti*ce*trum Ë*iziçcr*irdvis*ring lebrue¡ ri 2*'t 5

L4;:l¿'¡ri* bul{s{i* í¡*1$

5. Adviezen in geval van malaria

5.1. Ziekteverschijnselen bij doorbraak door de profylaxe

De klassieke symptomen van malaria kunnen ontbreken bij een malaria-aanvaltijdens of

kort na het staken van de profylaxe. Algemene ziekteverschijnselen, die ervaren worden als

'griep', al dan niet gepaarO gaánOe mei koorts, staan op de voorgrond' Als de klachten

tãngêr dan twee Oãgen aanñouden of progressief zijn, moet direct medisch advies gezocht

*oten. Dit geldt zowel in het geval dat men geen noodbehandeling bij zich heeft als

wanneer dit wel het geval is.Hoewel er inmiddels ni"t-ri"roscopische diagnostische technieken commercieel

beschikbaar zijn, is de betrouwbaarheid onvoldoende gebleken indien uitgevoerd door

reizigers met lioorts. Het gebruik van de niet-microscopische diagnostische technieken

wordt door het LCR (nogfniet voor algemeen gebruik geadviseerd, tenzij op zeer strikte

indicatie en na zorgvuldige instructie.

5.2. Noodbehandeling bij doorbraak door de profylaxe tijdens de reis

5.2.1. Doelvan de noodbehandeling

ln het algemeen blijkt het meegeven van een noodbehandeling vrijwel nooit nodig.86 Bij

ziekteveischijnseleh, die op malaria kunnen wijzen en langer dan twee dagen

aanhouden, moet de reiziger direct een plaatselijke arts consulteren' Alleen als dit niet

mogelijk is, moet men zelide beslissing nemen met een noodbehandeling te beginnen.

Als noodbehandeling wordt nooit hetzelfde middel gegeven dat als profylaxe wordt

gebruikt.Theoretisch is atovaquon/proguanil hierop een uitzondering, omdat het falen van

atovaguon/proguanil ats piotyaxe tot nu toe niet wordt veroorzaakt door resistentie maar

door een te lage biologische beschikbaarheid.

5.2.2, BeschikbaremiddelenDe volgende middelen kunnen als een noodbehandeling geadviseerd worden

. atovaquon en proguanil¡ kinine, alleen of in combinatie met doxycycline of clindamycineo artemether en lumefantrine (Riamet@)

Een keuze wordt gemaakt op basis van de indicatie (zie 5.2.3) en de geadviseerde

profylaxe (zie 5.2.4).

o Atovaquon/proguanil (AP)Een combinatieprepaiaai: tabletten met 250 mg atovaquon en 100 mg proguanil; of

als kindertablet bestaande uit 62,5 mg atovaquon en 25 mg proguanil'

Contra-indicatieszwangerschapborstvoeding van een kind < 5 kg lichaamsgewicht:de borstvoeding zal gestopt of

onderbroken moeten worden door bijvoorbeeld afkolven

kinderen < 5 kg

bekende overgevoeligheid voor één of beide middelen

niet gebruiken tegelijk met rifampicine of metoclopramide, i.v.m. onbetrouwbare

bloedspiegels.

l:4 I \ "jl,:. {tli** r} t¡iii.k i)tsi)ttl¡t',2¡1i+ rr:i:t ru ru i?c ì: 1 gr: r*a* vi :,:,rt rir:ç T*lxt*ri 2* j'*

Malariapr*fyl*x* b*ii*ti* ä*'l S

Bijwerkingen (in het algemeen mild)hoofdpijnmisselijkheid, soms braken

DoseringEenmaal per dag gedurende 3 dagen, zie onderstaande tabel

Tabel voor behandelin met uon + uanil

Dose d

: 2 kindertabletten atovaquon/proguanil I

3 kindertabletten atovaquon/proguanil ¡

+ cli

Gewicht in5-99-11

Bijzonderheden

Voor alles geldt:gedurende 3

dagen

i 11 -20kg I 1 tablet atovaouon/nroo uanil2SOll OOmo I

I 21 - 90 kg l: 2 tab_letten a_tgvaquonlpro__guanil25__0/100m_g _l

a

131 .-aokg .l 3 tabletten uo uanil250/100:>40 ' 4 tabletten atovaquon/proguanil 250/100mg

å

De dagelijkse dosis wordt in een keer met voedsel (bij voorkeur een vetrijke maaltijd) ofeen zuiveldrank ingenomen, steeds op dezelfde tijd.

Kinine (K)Kininesulfaat. De apotheek kan de grondstof bestellen en hier capsules vanmaken in de gewenste dosering.Kinine wordt altijd in combinatie met een ander middel (clindamycine ofdoxycycline) gebruikt.

Contra-indicatieovergevoeligheid voor kinine

Bijwerkingencinchonisme (duizeligheid, oorsu izen, reversibele gehoorstoornissen)bloedsuikerverlagend effect, met name bij kinderen en zwangeren

lnteractieritmestoornissen in combinatie met digoxine of mefloquinebij gelijkt¡jdig gebruik met mefloquine is er een vergote kans op convulsies

Dosering3 maal per dag gedurende 7 dagen, zie onderstaande tabel

Tabel voor behandel met kinine + clinda ne of rne

Doserin B edenKind < 8 r 10 mg/kg (max 600 mS) Ir

; King :._8_jaar_ l: :t_o- Ug{|lg (Ta¡ O_9-0_ng 11 + doxycycline __ __"jVolwassene 600 = 3 tabletten :.t {o.¡y_cycline i

overleg met een specialistisch centrum voor de dosering bijzwangeren (zie 8.1)de tabletten na de maaltijd innemenvoor een kinderdosering moet men kininecapsules of kinine plusclindamycinecapsules door de apotheek laten maken

0)Ler ndelijk #r:*rdinnti*centrum Reìziç*rsadviserinç f*bruari 2û 1 5

hdar lari;l¡:r*lyÍa x* [:u llctis t ] * 1 \

o

a

Doxycycline (D)Voor contra-indicaties, bijwerkingen en interacties zie 1.3.5.

Doseringaltijd in combinatie met kininevolwassenen 100 mg eenmaal per dag gedurende 7 dagenkinderen > B jaar 2 mglkg eenmaal per dag gedurende 7 dagen

Clindamycine (CL)Clindamycine kan aan kinderen < I jaar worden voorgeschreven, altijd in combinatiemet kinine.

Contra-indicatiesovergevoeligheid voor lincomycines

Bijwerkingenmaag-darmklachtenpseudomembraneuze colitis (dit is zeldzaam)

Doseringkinderen < B jaar: 16 mg/kg per dag in 3-4 maal, gedurende 7 dagen; in

combinatie met kinine is het praktisch om capsules voor 3 maal daags gebruik telaten maken met kinine 10 mg/kg en clindamycine 5,3 mg/kgOverleg met een specialistisch centrum voor de dosering bij zwangeren (zie 8.1)

Artemether & lu mefantri ne ( Ria met@/Coa rtem@)

De vaste combinatie 20 mg artemether en 120 mg lumefantrine is sinds juli 2002geregistreerd. De meeste apotheken hebben het niet in voorraad en moeten hetbestellen,

lndicatiesBehandeling van ongecompliceerde P. falciparum malaria. Het middel is voor debehandeling van malaria gelijkwaardig aan atovaquon/proguanil; hetdoseringsschema is echter ingewikkelder.

Contra-indicatiesZwangerschap 1 " trimesterZwangerschap 2" en 3" trimester op strikte indicatieborstvoeding van een kind . 5 kg lichaamsgewicht:de borstvoeding zalgestopt ofonderbroken moeten worden door bijvoorbeeld afkolven. Zeven dagen na laatstedosis mag de borstvoeding worden hervat.kinderen kind < 5 kg lichaamsgewichtbekende overgevoeligheid voor één van beide middelenpatiënten met een familiegeschiedenis van plotselinge dood of met eenaangeboren verlenging van het QTc-interval op het ECG, of met een klinischeconditie die een QTc-interval- verlenging kan veroorzakenpatiënten met symptomatische aritmieën of congestief hartfalenpatiënten met een verstoorde elektrolytenbalanspatiënten die geneesmiddelen gebruiken die het CYP3A4 remmen, die via hetCYP2D6 worden afgebroken of die het QTc-interval verlengen (zie bijsluiter)patiënten die macroliden, fluorochinolonen, imidazol, triazolen (anti-schimmelpreparaten), terfenadine, astemizol of cisapride gebruiken.

a

SlLrrrrJ*ilji< ücörciin;¡f i*tr* *t"tt¡n¡ ll.r¡ìz^i¡:]rtr*ad"-Írr:rinç ft*¡uatí 2Û 1 ".'

h4alariaprofvl*xe bu{Êetin äû1 S

a

Bijwerkingenhoofdpijn, duizeligheid, slaapstoornissenbuikpijn, anorexie, diarree, braken, misselijkheid, palpitaties, huiduitslag, jeuk,hoestartralgie, myalgie

DoseringPatiënten > 12 jaar en 2 35 kg: 6 doses van 4 tabletten. De 1" dosis van 4tabletten wordt gevolgd door vijf opvolgende doses van 4 tabletten 8, 24, 36, 48en 60 uur daarna.Voor kinderen tussen 5 kg en 35 kg zie SPC tekst.

5.2.3, Wanneer noodbehandeling en welk middelNoodbehandeling hoeft slechts te worden aanbevolen bij de hieronder genoemdereizigers

Reizigers uit bijzondere groepenAlleen aanbevolen bij verblijf > 4 weken in AP/M gebieden met slechte of niet binnen2 dagen bereikbare medische voorzieningen. De keuze tussen de middelen wordtbepaald door het land van bestemming en specifieke indicaties en contra-indicaties(zie de afzonderlijke middelen).

Tabel noodbehandeling bij bijzondere groepen

i Büzondere.groepen . I Noodbehandelin

: Reizigers die C+P gebruiken in een AP/M ge-bie9 I AP

Zwa 1u trimester K+ CL

Zwa 2u en 3" trimester .ALKind < 5 K+CL

Kind > 5 : AP of AL*

lenie AP of AL** AL wordt alleen als noodbehandeling geadviseerd bij het gebruik van AP alsmalariaprofylaxeP =proguanilC =chloroquineM =mefloquineK =kinineD =doxycyclineCL =clindamycineAP = atovaquon/proguanilAL =arthemeter-lu mefantrine

Reizigers naar AP/D gebieden (zie 4.1)Omdat in deze gebieden mefloquine resistentie is beschreven, wordt aan reizigersdie > 1 maand in de genoemde malaria gebieden verblijven en > 2 dagen reizen vaneen ziekenhuis verblijven en die mefloquine als profylaxe gebruiken, geadviseerdeen noodbehandeling mee te nemen. Hoewel in Thailand meervoudige resistentievoorkomt wordt noodbehandeling niet meegegeven, omdat in 'malariaklinieken' inThailand diagnostiek en behandeling van malaria goed mogelijk zijn.

a

Ç)L*ndt*li.lk **arqiinnti**entr*m $t*izigersiuÌvis*ri ng fe*ruari 2û'l 5 ä1*-?g

Malirr"ía¡:rcfylaxe [:1"¡ llctí* 2* 1 5

Tabel noodbehandeling bij mefloquine resistentie (voor de dosering zie 5.2.2.)

" -9-eþruills--ptgrvj-axs - I Gewicht Noodbehandelin

. tr¡"lloqgirlç_ ^"__ - _j;_z5tg*_ Iatovaquon/proquanil

, Çnsrqg,eb-è:frqgvsrLL 1, ":9*fs - -l-rr¡ns-**c-liN-qnvsinq sepe -"1ne Niet eïndiceerd

uanil Niet eïndiceerd

5.2.4. Wat te doen met de profylaxe tijdens de noodbehandeling. Noodbehandeling met AP

tijdens de noodbehandeling wordt profylaxe gecontinueerd. Noodbehandeling met kinine + antibioticum

Prog uan ilprofylaxe kan tijdens de noodbehandelin g gecontinueerd wordenChloroquineprofylaxe moet tijdens de noodbehandeling opgeschort worden enkan vanaf twaalf uur na de laatste kinine dosis hervat wordenMefloquineprofylaxe moet tijdens de noodbehandeling gestaakt worden en kanvanaf twaalf uur na de laatste kinine dosis hervat worden

. Noodbehandeling met ALMefloquineprofylaxe moet tijdens de noodbehandeling tijdelijk worden gestaakt.Logischerwijs betekent dit dat eenmalig een dosis profylaxe overgeslagen moetworden tijdens de behandelingsweek.Doxycyclineprofylaxe moet tijdens de noodbehandeling worden voortgezet.Atovaquon/prog uan il kan tijdens de nood behandeling gecontinueerd worden.

5.2.5. Overige middelen die gebruikt worden bij de behandeling van malaria

Deze informatie is voor de arts die chemoprofylaxe voorschrijft. De onderstaandemiddelen worden niet voor behandeling aanbevolen. Uitsluitend in overleg met eengespecialiseerd centrum kan aan een reiziger aanbevolen worden om in het land vanbestemming een alternatieve noodbehandeling aan te schaffen.

Overige middelen die soms in het buitenland beschikbaar zijn:. Sulfadoxine/pyrimethamine (SP, Fansidar@¡, Sulfalene/pyrimethamine (Metakelfin@)

Fansidar@ is uit commerciële overwegingen in Nederland van de markt gehaald. lnverband met de veel voorkomende resistentie wordt het in het algemeen nietaanbevolen als noodbehandeling. ln veel landen in Afrika ten zuiden van de Saharawordt sulfadoxine/pyrimethamine of een vergelijkbaar middel gebruikt voor debehandeling van ongecompliceerde malaria. Aangezien er in veel landen resistentievoorkomt tegen sulfadoxine/pyrimethamine wordt het eventueel in combinatie metkinine gedurende 3 dagen gegeven.

¡ Amodiaquine (Camoquine@¡ is een 4-aminochinoline-derivaat net als chloroquine.Het wordt gebruikt voor de behandeling van ongecompliceerde malaria in een aantalAfrikaanse landen. Er bestaat kruisresistentie met chloroquine.

. Artemisinine-derivaten (Artemether, Artenamt, Cotecxin@, Artecef@, etc.) lnNederland is uitsluitend een intramusculair toe te dienen preparaat geregistreerdartemotil (Artecef@). ln veel landen zijn orale preparaten, suppositoria en intraveneustoe te dienen preparaten ook verkrijgbaar. Deze middelen zijn allemaal bruikbaarvoor de behandeling van gecompliceerde en ongecompliceerde malaria tropica. Er isweinig resistentie beschreven. Bijwerkingen - met name neurologische - komen voor,maar zrln in het algemeen mild. Deze middelen zijn niet geschikt als profylacticum.

{i,l'"znú*tíjk #**¡ili¡'i¡¡li**r:r1lrurrr i{.rtiäj$*rxietJvit*ri*ç fehrui:ti 2Û'Ì li

&r!alariapr*fylaxe bulåeååsr 2* I $

Ze zijn gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Om de parasieten volledig teelimineren, moet de behandeling met een artemisinine-derivaat gevolgd worden dooreen ander middel met antimalariawerking, zoals mefloquine, amodiaquine,su lfadoxine/pyrimethamine of doxycycline.

. Mefloquine (Lariam@, Mephaquin@¡ Het middelwordt in Nederland niet alsnoodbehandeling aanbevolen in verband met de frequent optredende bijwerkingen intherapeutische doseringen.

. Quinimax. Dit is een vaste combinatie van kinine, kinidine, cinchonine encinchonidine. Het is beschikbaar in een orale en een injecteerbare vorm. Het wordt inWest-Afrikaanse landen vaak gebruikt in plaats van kinine.

¡ Artequin@'Dit is een vaste combinatie van artesunaat en mefloquine.. Chloroquine Dit wordt in veel landen nog gebruikt bij de behandeling van malaria. Er

is in de meeste gebieden resistentie van P. falciparum tegen chloroquine en daaromzelden geschikt voor de behandeling van malaria tropica bij reizigers. Voor debehandeling van de overige malariasoorten kan het middel meestalwel gebruiktworden.

5.3. Malaria na terugkeer in Nederlandln Nederland moet men erop bedacht zijn dat voortzetting van de malariaprofylaxegedurende de voorgeschreven tijd na terugkeer een malaria-aanval niet altijd voorkomt. Bijinfectie met een resistente stam van P. falciparum kan de aanval zich nog tijdens detoepassing van de profylaxe of binnen 2 maanden na beëindiging ervan voordoen. Bij eenzogenaamde 'uitgestelde 1" aanval' bij P. vivax of P. ovale infectie kan dit nog maanden totmaximaal 5 jaar na terugkeer gebeuren. De arts in Nederland moet dan ook altijd rekeninghouden met een P. falciparum-infectie bij een patiënt met koorts of 'griep', binnen eentermijn van 2 maanden na het staken van de malariaprofylaxe, d.w.z. 3 maanden naterugkeer in Nederland.

De diagnose malaria is uitsluitend te stellen door adequaat bloedonderzoek d.m.v. eendikkedruppelpreparaat en een uitstrijkje. Dit bloedonderzoek moet verricht worden door eenervaren medewerk(st)er van een laboratorium dat ruime ervaring en deskundigheid heeft inde beoordeling van malariapreparaten. Het dikkedruppelpreparaat dient goed vervaardigd tezijn en er dient 20 minuten gezocht te worden in tenminste 100 gezichtsvelden, alvorens hetkan worden afgegeven met de mededeling: geen parasieten gevonden. Als er malaria-parasieten zijn gezien, moet de juiste Plasmodiumsoort worden vastgesteld. Zodra dediagnose P. falciparum is gesteld, moet het infectiepercentage worden bepaald, dat is hetpercentage met aseksuele parasieten beladen erytrocyten. De aanwezigheid van P.falciparum gametocyten en/of schizonten moet altijd apart vermeld worden. De uitslag moetbinnen enkele uren bekend zijn en worden doorgebeld aan de behandelend arts. Bijblijvende klinische verdenking op malaria, met name gedurende de 1" twee maanden nastaken van de malariaprofylaxe, moet het dikkedruppelonderzoek herhaald worden na 12-24uur. Dit hoeft niet noodzakelijk tijdens een koortspiek te gebeuren. Eén en ander houdt indat de kwaliteit in het laboratorium dat niet aan bovenstaande vereisten voldoet, alsonvoldoende moet worden beschouwd. Malariapreparaten kunnen altijd met spoed - natelefonisch overleg - in een specialistisch centrum worden aangeboden (zie bijlage 1)-Diagnostiek kan eventueel worden aangevuld met andere tests zoals sneltests of deQuantitative Buffy Coat (QBC).

Gezien het potentieel ernstige beloop van malaria tropica kan iedere vertraging in dediagnostiek ernstige consequenties hebben voor de patiënt, met mogelijk dodelijke afloop.

OLand*lijk **eir*inati*centrum Reizlgers*dvisering l**ruari 2*1 r¿

It"4* laria6:r*fyl*x* [:L¡ lletin ä* 1 1:

Voor de behandeling van malaria in Nederland kunnen de richtlijnen van de StichtingWerkgroep Antibioticabeleid worden gevolgd. håtp_:llsw*bid.nHtherapieltro-p_isch*-e¡r-pêræ ¡"kge-¡nfeÇtipç

6. Richtlijnen voor reizigersadviseursOm een concreet advies te kunnen geven moet de arts zich een aantalvragen stellen. Eenstapsgewijze aanpak is de volgende:

Stap 1. Ga na of de reiziger tot een van de bijzondere groepen behoort (zie 4.3)..Zo ja: geef het daar aangegeven advies en zie verder bij stap 3 - 6.

Stap 2. Behoort de reiziger niet tot een bijzondere groep, zoek dan de juiste antimalaria-maatregelen op in de landenlijst. Raadpleeg zo nodig de landenkaarten voor detailsover bezochte gebieden.

Stap 3. Ga na of chemoprofylaxe en een noodbehandeling moeten worden voorgeschreven

Stap 4. Controleer of er geen contra-indicaties bestaan tegen een van de voor te schrijvenmiddelen. Pas zo nodig het advies aan.

Stap 5. Schrijf een recept voor P, M, D of C+P voor de duur van de reis plus vier weken (envoor M drie doses extra en voor C één dosis extra) of AP voor de duur van de reis pluséén tablet van tevoren en één week extra.Schrijf zo nodig een noodbehandeling voor.

Stap 6. Geef de 'lnformatie voor de reiziger' mee (kopie van bijlage 8.2). Benadruk hieruit metname het volgende: het belang van bescherming tegen muggenbeten, deverschijnselen van malaria en wat te doen bij een doorbraak op reis of na terugkeer.Benadruk het belang van deze maatregelen bij reizigers die geen profylaxe slikken ennaar malariagebieden reizen (bijvoorbeeld reizigers die 1-2 nachten in een middelmatigtransmissiegebied verblijven of personen die reizen naar een laag transmissiegebied).

* Verpleegkundigen die malaria-adviezen geven, dienen bij personen die tot een bijzonderegroep behoren (zie paragraaf 4.3) steeds met een arts te overleggen.

Tussentijdse veranderingen in de advisering na het gereedkomen van dit bulletin en vóór devolgende editie zijn mogelijk, omdat de malariasituatie snel kan veranderen. Dezeveranderingen worden door het LCR aan de bij het LCR aangesloten artsen in Nederlanddoorgegeven. Raadpleeg zo nodig een GGD of gespecialiseerd centrum. Zie 8.1.

l:.1t) 32 rl}LrnrJeiijk toç:"rirn;¡1.iç:*urlrurrn l{ei:iç*rsarf vir*rin1¡ t**ru*ri ?.{si h

M*laniapr*fyiaxe bulÍ*fin 2#1 S

(Þ

co.9,.Do

.(Dtt

.9.ËocEl-

INDELING GEBIEDEN

NACHTEN RISICO

ALTERNATIEF1-2 3tl^29 >28

Standaardvoorreizigers

(voorkinderenzie")

!f

o,ooI

Tropisch Afrika AP/M" AP/M' AP/M" D', evt. nood-APPapua-Nieuw Guinea enPapua

AP/D" AP/D" AP/D' M'evt. nood-AP

Delen van Laos, Cambodja,Myanmar, Vietnam, China (ziekaart)

AP/D' AP/D' M'evt. nood-AP

oEp

Amazone, deel Azië, Oceanië& Z. Afrika, deel Filippijnen,delen van Laos, Cambodja,Myanmar, Vietnam, China (ziekaart)

AP/M' AP/M' D, evt. nood-AP

coooMidden-Amerika, deel Zuid-Amerika, West-Azië

P" P" CofAP

Zwangeren*

=5

o,ooI

Tropisch Afrika M* M* M* C+P, evt. nood-K+ClPapua-Nieuw Guinea enPapua, delen van Laos,Cambodja, Myanmar,Vietnam, China (zie kaart)

M*evt. nood-K+Cl

oÞp

Amazone, deel Azië, Oceanië& Z. Afrika, deel Filippijnen,delen van Laos, Cambodja,Myanmar, Vietnam, China (ziekaart)

M* M* C+P, evt. nood-K+Cl

coq)(,

M. Amerika, deelZ. Amerika,WestAzië P P c

Miltlozen Afhankeliik van bestemming. Zie 4.3.4. Overleq zn. met qespecialiseerd centrumlmmuunoestoorden Let oo mediciininteracties. Zie 4.3.5. Overleo zn. met qesoecialiseerd centrum

7. Samenvatting chemoprofylaxe

C= chloroquine; P= proguanil; M= mefloquine; D= doxycycline;AP= atovaquon/proguanilK= kinine; Ci = clindamycineNoodbehandeling bij verblijf > 4 weken in gebieden met slechte of niet binnen 48 uur bereikbaremedische voorzieningen

C + P geregistreerd voor kinderen ongeacht de leeftijdM geregistreerd voor kinderen vanaf 15 kg, > 2 jaar (off label > 5-14 kg, < 2 jaar)AP geregistreerd voor kinderen vanaf 11 kg (off label > 5 kg)D geregistreerd voor kinderen vanaf I jaar (gebruik van D als profylaxe is off-label)Het is zwangere vrouwen af te raden om te reizen naar (multiresistente) malaria-gebieden.Hoewel mefloquine niet geregistreerd is voor gebruik in de 1" 12 weken van dezwangerschap, kan dit middel geadviseerd worden aan zwangeren die toch naar eenmultiresistent malariagebied reizen het risico van het doormaken van malaria tropica voorde zwangere en de vrucht weegt zwaarder dan het mogelijke ris¡co op negatievebijwerkingen van mefloquine.

o

*

S)Lend*tijh #*r:rtlìn*Ti*ce*trum R*ixiçtlrs*dvis*rir:g februari 2*1 S

Ma ionaprofylax* t¡uite*t: ?,* i 5

8. Bijlagen

Ll. Adressen en telefoonnummers voor nader advies en behandeling¡ Voor nadere informatie over malariaprofylaxe kunnen reizigers zich wenden tot alle

GGD- en in Nederland. Op de website van het LCR (www.lcr.nl) is informatie overvaccinaties en malariaprofylaxe te vinden

Voor meer informatie over profylaxe bij personen die tot bijzondere groepen behoren enover epidemiologie van malaria kunnen artsen zich wenden tot:

Landelij k Coörd i natiecentrum Reizigersadvisering (LCR)Postbus 1008, 1000 BA Amsterdam

Telefoon tijdens kantooruren:020- 620 1829

Voor meer informatie over profylaxe bij personen die tot bijzondere groepen behoren énover diagnostiek en therapie kunnen artsen zich wenden tot

. AmsterdamTropencentrum AMC (www=å¡"opçnçgnltçm"nl)Onderafdeling lnfectieziekten, Tropische geneeskunde en AIDSAMC (Academisch Medisch Centrum)Meibergdreef 9, 1105 M Amsterdam

Preventieve adviezen tijdens werkuren: 020- 566 3800 of 020- 566 3330Curatieve adviezen (dag en nacht): 020- 566 9111 (vragen naar de dienstdoendetropenarts) ook tijdens kantooruren: 020- 5663800 of 020- 5663330,

r LeidenAfdeling lnfectieziekten(htlns:/l"tgwx.l**c,nl/crcliîf,pstiç"ti*jfìçrllPatient p-rå Zprçlvq"ç-çin*tiepqliKìintp"Kl)LUMC (Leids Universitair Medisch Centrum)Gebouw 1, Albinusdreef 2,2333ZA Leiden

Preventieve adviezen: 071- 526 3636Curatieve adviezen: 071- 526 3588,Buiten kantooruren: 071- 5269111 (vragen naardienstdoende internist-infectioloog)

. NljmegenRad boud Travel Cl i n ic hllp :#WWw^. fn,# þ+udtr+vq"lpi i n iç, n È/

Radboud UMCGeert Grooteplein Zuid 8,6525 GA Nijmegen

Telefoon overdag 024- 361 6504 voor afspraak (infectielijn 06-2024 2519 overleginfectioloog)Buiten kantooruren: 024- 361 1 1 1 1 (vragen naar de dienstdoende internist-infectioloog)

o RotterdamHavenziekenhuis en lnstituut voor Tropische Ziekten B.V.Haringvliet 2,3011 TD RotterdamTravel Clinic (Www.lr*vçlçliilic-çqm)Haringvliet 72,3011 TG Rotterdam

Preventieve adviezen tijdens kantooruren:0900- 503 4090 (€ 0,15 per minuut).Curatieve adviezen: via de dienstdoende internist van de afdeling lnterne enTropische Geneeskunde (dag en nacht):010- 404 3300

a

€)L;rndciijk #*önlin¿¡tisre *irwn F,.+ìziEttrcarjvis*rinç l*,*t:u¡¿ri 2.ts1*

l\d*åaniapr*fyl*xe bulÊeåå* ä*l S

8.2. Informatie voor de reizigers 'Wat u moet weten over malaria'

Wat is malaria?Malaria is een infectieziekte die wordt veroozaakt door malariaparasieten, die na eenmuggenbeet in het lichaam komen. De malariaparasieten vermenigvuldigen zich eerst in delever, daarna in de rode bloedcellen. Daarbijtreden ziekteverschijnselen op, zoals kouderillingen, koorts of een grieperig gevoel.

Hoe voorkomt u dat u malaria krijgt?Dit kan door bescherming tegen muggenbeten en het gebruik van antimalariamiddelen(chemoprofylaxe).

Hoe beschermt u zich tegen muggenbeten?Muggen die malaria overbrengen zijn actief tussen zonsondergang en zonsopgang. U kunt zichtegen muggenbeten beschermen door de volgende maatregelen te nemen:. Slaap in een muggenvrije ruimte: bijvoorbeeld in een afgesloten kamer met airconditioning

of een kamer die afgeschermd is met horren. De ruimte moet muggenvrij gemaakt zijnbijvoorbeeld met een spuitbus met insecticide. Lees goed de instructies op de spuitbus envoorkom het inademen van insecticide.

o Als de slaapruimte niet muggenvrij te maken is, gebruik dan een muskietennet, liefst eengeïmpregneerd net. Dit wordt speciaal aanbevolen bij

bezoek aan gebieden met resistente malariakwetsbare reizigers (zwangeren, kinderen, e.a.)personen die reizen onder primitieve omstandighedenpersonen die in een malariagebied verblijven en geen antimalariamiddelen slikkenlangverblijvers

Het net moet tenminste elk half jaar, of na wassen, opnieuw geïmpregneerd worden.. Draag na zonsondergang en voor zonsopgang bedekkende kleding (lange mouwen, een

lange broek, schoenen en sokken).. Bescherm onbedekte lichaamsdelen (gelaat, handen en enkels) met insectenwerende

middelen. Er zijn diverse middelen in de handel. Voor gebruik op de huid zijn middelen met30-40% DEET (diëthyltoluamide) het meest geschikt.

Adviezen bij gebruik van DEETVoor gebruik van DEET op reis is een aparte gebruiksinstructie ontwikkeld die via de websitebesch i k baa r is ( hlttg/J*/ww, l*f-nll )

Waarom antimalariamiddelen (chemoprofylaxe) gebruiken?Goede profylaxe voorkomto Malaria tropica, behalve bij resistentie. Dit betekent dat de parasiet ongevoelig is voor een

middel. Dit komt in toenemende mate voor. Zwangeren en ouders die reizen met kleinekinderen wordt daarom geadviseerd de noodzaak van de reis te heroverwegen.

o Derdedaagse koorts (malaria tertiana), gedurende de inname van de profylaxe. Enigemaanden tot zelfs enkele jaren nadat de profylaxe wordt beëindigd, kan zich een 'uitgesteldeeerste aanval'voordoen. Dit komt geregeld voor. Bijna alle gevallen van malaria tertiana inons land zijn 'uitgestelde eerste aanvallen'.

r Vierdedaagse koorts. Deze minst frequent voorkomende vorm wordt momenteel door goedeprofylaxe volledig voorkomen.

Ol-a*delijk Coörsjìnatic**ntrum R*izlgersadvis*ring februari äû1 S Ë1ç-3$

Mi:l*riapr*Íylax* buåletin äû1 S

Hoe neemt u de antimalariamiddelen in?o Chloroquine, Paludrine@ (proguanil) of doxycycline beginnen op de dag van aankomst en

voortzetten tot vier weken na verlaten van het malariagebied. lnnemen na de maaltijd.. Lariam@ (mefloquine) beginnen 3 weken voor aankomst en voortzetten tot vier weken na

verlaten van het malariagebied. lnnemen na de maaltijd.o Atovaquon/proguanil beginnen op de dag vóór aankomst en voortzetten tot zeven dagen na

verlaten van het malariagebied. lnnemen met een vette maaltijd of zuiveldrank.r NB, De situatie met betrekking tot resistentie van malaria verandert snel. Het is van belang u

voor elke reis hiervan op de hoogte te stellen bij een vaccinatiebureau.

Hoe merkt u dat u malaria heeft?Wanneer u in gebieden met resistente malariaparasieten reist, moet u erop bedacht zijn dat u

malaria kunt krijgen, ook als u trouw uw malariatabletten slikt. Malaria kan zich voordoen alsheftige aanvallen van koude rillingen en koorts, maar ook als een grieperig gevoel met hoofdpijnzonder duidelijke koorts. Omdat malaria tropica zeer ernstig kan verlopen, moet u het zekerevoor het onzekere nemen. Koorts of "griep", langer dan twee dagen moet beschouwd wordenals malaria tot het tegendeel (door een bloedonderzoek) bewezen is. Ook als u denkt alleenmaar griep te hebben, kan het ook een ernstige malaria-aanval zijn!

Wat moet u doen bij een malaria-aanval?r Tijdens verblijf in de tropen

Als u malaria vermoedt, moet u zo snel mogelijk uw bloed op malariaparasieten latenonderzoeken door de dichtstbijzijnde arts of ziekenhuis, zodat de juiste behandeling kanvolgen.Als geen arts of ziekenhuis bereikbaar is, dan kunt u wanneer de'griep' met koorts tweedagen aanhoudt, een noodbehandeling nemen volgens voorschrift. Het is raadzaam naeen noodbehandeling toch een (plaatselijke) arts te raadplegen, zeker als u ook hieropniet adequaat reageert, of de koorts niet binnen 48 uur verdwijnt.

. Na terugkeer in NederlandOok na terugkeer in Nederland kunt u, óf nog tijdens de toepassing, óf na beëindiging vande profylaxe, gedurende de daarop volgende twee maanden 'griepachtige'verschijnselenkrijgen, al dan niet gepaard gaande met koorts, die op een beginnende malaria tropicakunnen duiden. Raadpleeg in een dergelijk geval uw huisarts. Vermeld daarbij dat u onlangsin een malariagebied bent geweest.

Derdedaagse koorts, de belangrijkste andere vorm van malaria, kan maanden totongeveer vier jaar na beëindiging van de malariaprofylaxe nog aanvallen veroorzaken.Deze gaan gepaard met koortsaanvallen en hevige koude rillingen die heel kenmerkendom de dag terugkomen. Men spreekt van een goedaardige vorm van malaria, omdatdeze zelden tot de dood leidt.

Ç)L*nd*lijk C¿;*r*in¡¡tiç*elrlrum åteizigr;r*atlviwrirtç T*:*ruçari 281'*

Malariapr*ivlax* br*{Ê*tån 2ü'1 5

Referenties*SPC{eksten (Summaries of Product Characteristics) zijn de volledige registratieteksten vaneen medicijn of vaccin, waarvan de bijsluiter een uittreksel is. Ze zr¡n te vinden ophttp ://www. cb g -meb. n li

'l Behrens RH, Whitty CJ. Self-use of rapid tests for malaria diagnosis by tourists. Lancet2000 Jan 1; 355(9199):237.Jelinek T, Grobusch MP, Nothdurft HD. Use of dipstick tests for the rapid diagnosis ofmalaria in nonimmune travellers. J Travel Med 2000 Aug 1 ;7(4):175-9.Jelinek T. Malaria self{esting by travellers: opportunities and limitations. Travel Med lnfectDis 2004 Aug-Nov;2(3-4):143-8 2004 Nov 1;2(3-4):143-8.Jelinek T, Amsler L, Grobusch MP, Nothdurft HD. Self-use of rapid tests for malariadiagnosis by tourists. Lancet 1999 Jan 1; 354(9190):1609.Nijrolder l. Buiten het boekje. 58 ed. 2003.Hekster YA, Lisman JA, Heijmenberg GM, Koopmans PP, Loenhout JWA. Hetvoorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie. 34 ed.2000:139-47.Atemnkeng MA, De Cock K, Plaizier-Vercammen J. Quality control of active ingredients in

artemisinin-derivative antimalarials within Kenya and DR Congo. Trop Med lnt Health 2007Jan 1; 12(1):68-74.Hall KA, Newton PN, Green MD, et al. Characterization of counterfeit artesunateantimalarial tablets from southeast Asia. Am J Trop Med Hyg 2006 Nov 1; 75(5):804-11.Bate R, Coticelli P, Tren R, Attaran A. Antimalarial drug quality in the most severelymalarious parts of Africa - a six country study. PLoS One 2008 May 1 ;3(5):e2132.Sonder GJB, van der Plas SM. Namens de Malariawerkgroep: Malaria meldingen in 2005:Evaluatie van de LCR-richtlijnen voor malaria profylaxe. 17 ed. 2006:249-52.Wongsrichanalai C, PicKard AL, Wernsdorfer WH, Meshnick SR. Epidemiology of drug-resistant malaria. Lancet lnfect Dis 2002 Apr;2(4):209-18.Boggild AK, Parise ME, Lewis LS, Kain KC. Atovaquone-proguanil: report from the CDCexpert meeting on malaria chemoprophylaxis (ll). Am J Trop Med Hyg 2007 Feb;76(2):208-23.Mueller l, Galinski MR, Baird JK, et al. Key gaps in the knowledge of Plasmodium vivax, aneglected human malaria parasite. Lancet lnfect Dis 2009 Sep; 9(9):555-66.Price RN, Douglas NM, Anstey NM. New developments in Plasmodium vivax malaria:severe disease and the rise of chloroquine resistance. Curr Opin lnfect Dis 2009 Oct;22(5):430-5.Baird JK. Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax. Clin Microbiol Rev2009 Ju l; 22(3):508-34.Baird JK. Chloroquine resistance in Plasmodium vivax. Antimicrob Agents Chemother2004 Nov; 48(1 1):4075-83.ChaijaroenkulW, Bangchang KN, Mungthin M, Ward SA. ln vitro antimalarialdrugsusceptibility in Thai border areas from 1998-2003. Malar J 2OO5; 4:37.Laufer MK, Thesing PC, Eddington ND, et al. Return of chloroquine antimalarial efficacy inMalawi. N Engl J Med 2006 Nov 9; 355(19):1959-66.Freedman DO. Clinical practice. Malaria prevention in short-term travelers. N Engl J Med2008 Aug 7; 359(6):603-12.Yeo AE, Seymour KK, Rieckmann KH, Christopherson Rl. Effects of folic and folinic acidsin the activities of cycloguanil and WR99210 against Plasmodium falciparum in erythrocyticculture. Ann Trop Med Parasitol 1997 Jan 1;91(1):17-23.Ringwald J, Strobel J, Eckstein R. Travel and oral anticoagulation. J Travel Med 2009 Jul;16@):276-83.

2.

3.

4.

5.6.

7

I

I

10

11

12

13

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21

üLændt:lljk #*çlrdi¡l*Ti**cntrurn R*ixi6*rs*dvis*r! r:g febr*æri 2û'? $ ä10-37

Mæ âaráa¡:rofyl;lx* hL"¡llntir t ?"* 1 5

22. Rasmussen BB, Nielsen TL, Brosen K. Fluvoxamine inhibits the CYP2C19-catalysedmetabolism of proguanil in vitro. Eur J Clin Pharmacol 1998 Nov; 54(9-10):735-40.

23. McKeage K, Scott L. Atovaquone/proguanil: a review of its use for the prophylaxis ofPlasmodium falciparum malaria. Drugs 2003; 63(6):597-623.

24. Kerb R, Fux R, Morike K, et al. Pharmacogenetics of antimalarial drugs: effect onmetabolism and transport. Lancet lnfect Dis 2009 Dec; 9(12):760-74.

25. Jamaludin A, Mohamad M, Navaratnam V, Yeoh PY, Wernsdorfer WH, Multiple-dosepharmacokinetic study of proguanil and cycloguanil following 12-hourly ad-ministration of100 mg proguanil hydrochloride. Trop Med Parasitol 1990 Jan 1; 41(3):268-72.

26. Chen LH, Wilson ME, Schlagenhauf P. Controversies and misconceptions in malariachemoprophylaxis for travelers. JAMA 2007 May 1;297(20).2251-63.

27. Phillips-Howard PA, Steffen R, Kerr L, et al. Safety of mefloquine and other antimalarialagents in the first trimester of pregnancy. J Travel Med 1998 Oct 10; 5(3):121-6.

28. Schlagenhauf P, Blumentals WA, Suter P, et al. Clinical practice. Pregnancy and fetaloutcomes after exposure to mefloquine in the pre- and periconception period and duringpregnancy. Clin lnf Dis 2012 Jun;54(1 1):124-31.

29. Nosten F, McGready R, D'Alessandro U, et al. Antimalarial drugs in pregnancy: a review.Curr Drug Saf 2006 Jan; 1 (1 ):1-15.

30. Shanks GD, Edstein MD. Modern malaria chemoprophylaxis. Drugs 2OO5;65(15):2091-1 10.

31. Taylor WR, White NJ. Antimalarial drug toxicity: a review. Drug Saf 2OO4; 27(1):25-61.32. Schlagenhauf P, Petersen E. Malaria chemoprophylaxis: strategies for risk groups. Clin

Microbiol Rev 2008 Jul; 21 (3):466-7 2.33. Wiltz SA, Crawford P, Nichols W, Hayes M. Clinical inquiries. What is the most effective

and safe malaria prophylaxis during pregnancy? J Fam Pract 2008 Jan;57(1):51-3.34. Schlagenhauf P. Mefloquine for malaria chemoprophylaxis 1992-1998: a review. J Travel

Med 1999 Jun; 6(2):122-33.35. van Riemsdijk MM, Sturkenboom M, Ditters JM. Risk factors for neuropsychiatric adverse

events and concentration impairment during the prophylactic use of mefloquine.Neuropsychiatric effects of antimalarial drugs.Rotterdam: Erasmus Universiteit, 2001:99-1 10.

36. van Riemsd¡jk MM, Ditters JM, Sturkenboom M. Neuropsychiatric changes andconcentration impairment during prophylactic use of mefloquine. Neuro-psychiatric effectsof antimalarial d rugs. Rotterdam : Erasm us U n iversiteit, 2001 : 85-98.

37. van Riemsd[k MM, Ditters JM, Sturkenboom M. Neuropsychiatric adverse events areassociated with increased serum levels of mefloquine. Neuropsychiatric effects ofantimalarial d rugs. Rotterdam : Erasmus U niversiteit, 200 1 : 1 1 1 -26.

38. Toovey S. Mefloquine neurotoxicity: a literature review. Travel Med lnfect Dis 2009 Jan;7(1):2-6.

39. van Riemsd¡jk MM, Sturkenboom MC, Ditters JM, et al. Low body mass index is associatedwith an increased risk of neuropsychiatric adverse events and concentration impairment inwomen on mefloquine. Br J Clin Pharmacol 2004 Apr; 57(4):506-12.

40. Schlagenhauf P, Tschopp A, Johnson R, et al. Tolerability of malaria chemoprophylaxis innon-immune travellers to sub-Saharan Africa: multicentre, randomised, double blind, fourarm study. BMJ 2003 Nov B; 327(7423):1078.

41. Schlagenhauf P, Steffen R, Lobel H, et al. Mefloquine tolerability during chemoprophylaxis:focus on adverse event assessments, stereochemistry and compliance. Trop Med lntHealth 1996 Aug; 1(4):485-94.

42. Mefloquine. Farmacotherapeutisch Kompas 2010 October 1

43. Loefler l. Mefloquine and anticoagulant interaction. J Travel Med 2003 May; 10(3):194-5.44. Lau SC. lntradermal rabies vaccination and concurrent use of mefloquine. J Travel Med

1999 Jun; 6(2):140-1.

itlt-e r:**lijk i'j**rrlin*tì*r;e *T.Ttttri lt*ìzi{_}{*ráìíxjvi$ûri{rlJ le brr.¡¡¡ti 2Û1$

Maå;*ria*pnmlylaxe hulf*tisl ä*1 S

45. Taylor DN, Wasi C, Bernard K. Chloroquine prophylaxis associated with a poor antibodyresponse to human diploid cell rabies vaccine. Lancet 1984 Jun 23; 1(8391):1405.

46. Pappaioanou M, Fishbein DB, Dreesen DW, et al. Antibody response to preexposurehuman diploid-cell rabies vaccine given concurrently with chloroquine. N Engl J Med 1986Jan 30; 314(5):280-4.

47. Canfield CJ, Pudney M, Gutteridge WE. lnteractions of atovaquone with other antimalarialdrugs against Plasmodium falciparum in vitro. Exp Parasitol 1995 May; 80(3):373-81.

48. Looareesuwan S, Chulay JD, Canfield CJ, Hutchinson DB. Malarone (atovaquone andproguanil hydrochloride): a review of its clinical development for treatment of malaria.Malarone Clinical Trials Study Group. Am J Trop Med Hyg 1999 Apr; 60(4):533-41.

49. van Genderen PJ, Koene HR, Spong K, Overbosch D. The safety and tolerance ofatovaquone/proguanil for the long-term prophylaxis of plasmodium falciparum malaria in

non-immune travelers and expatriates. J Travel Med 2007; 14(2):92-5.50. Handleiding Geneesmiddelsubstitutie Uitgave KNMP Geneesmiddel lnformatie Centrum

versie juni 20l3qe{lçe$-{niddelsubst elat dawnlsad/Í¡le_l-.

51. Pages F, Boutin JP, Meynard JB, et al. Tolerability of doxycycline monohydrate salt vs.chloroquine-proguanil in malaria chemoprophylaxis. Trop Med lnt Health 2002 Nov;7(11):919-24.

52. Jong EC, Nothdurft HD. Current drugs for antimalarial chemoprophylaxis: a review ofefficacy and safety. J Travel Med 2001 Dec; 8(Suppl 3):548-556.

53. Penning-van Beest FJ, Koerselman J, Herings RM. Risk of major bleeding duringconcomitant use of antibiotic drugs and coumarin anticoagulants. J Thromb Haemost 2008Feb; 6(2):284-90.

54. Visser LE, Penning-van Bees FJ, Kasbergen AA, et al. Overanticoagulation associatedwith combined use of antibacterial drugs and acenocoumarol or phenprocoumonanticoagulants. Thromb Haemost 2002 Nov; 88(5):705-10.

55. Smith K, Leyden JJ. Safety of doxycycline and minocycline: a systematic review. Clin Ther2005 Sep; 27 (9):1329-42.

56. Hill DR, Baird JK, Parise ME, Lewis LS, Ryan ET, MagillAJ. Primaquine: report from CDCexpert meeting on malaria chemoprophylaxis l. Am J Trop Med Hyg 2006 Sep; 75(3):402-15.

57. Taylor WR, Richie TL, Fryauff DJ, et al. Tolerability of azithromycin as malaria prophylaxisin adults in northeast papua, indonesia. Antimicrob Agents Chemother 2003 Jul;47(7):2199-203.

58. Taylor WR, Richie TL, Fryauff DJ, et al. Malaria prophylaxis using azithromycin: a double-blind, placebo-controlled trial in lrian Jaya, lndonesia. Clin lnfect Dis 1999 Jan;28(1):74-81.

59. Andersen SL, Oloo AJ, Gordon DM, et al. Successful double-blinded, randomized,placebo-controlled field trial of azithromycin and doxycycline as prophylaxis for malaria inwestern Kenya. Clin lnfect Dis 1998 Jan;26(1):146-50.

60. Heppner DG, Jr., Walsh DS, Uthaimongkol N, et al. Randomized, controlled, double-blindtrial of daily oral azithromycin in adults for the prophylaxis of Plasmodium vivax malaria inWestern Thailand. Am J Trop Med Hyg 2005 Nov; 73(5):842-9.

61. Whitworth J, Morgan D, Quigley M, et al. Effect of HIV-1 and increasingimmunosuppression on malaria parasitaemia and clinical episodes in adults in ruralUganda: a cohort study. Lancet 2000 Jan 1;356(9235).1051-6.

62. Francesconi P, Fabiani M, Dente MG, et al. HlV, malaria parasites, and acute febrileepisodes in Ugandan adults: a case-control study. AIDS 2001 Jan 1; 15(18):2445-50.

63. Mouala C, Houzé S, Guiguet M, et al. lmported malaria in hiv-infected patients enrolled inthe ANRS CO4 FHDH study. AIDS 2008 Sep 1; 49(1):55-60.

tÇilæn*elijk #r:trrcf in$tiscentnrm Rei:igersadvis*rinç fchruæri 2ü1 S il't*-3s

Mal*riapr*lyi;¡x* bull*tin äti S

64. Khaliq Y, Gallicano K, Tisdale C, Carignan G, Cooper C, McCarthy A. Pharmacokineticinteraction between mefloquine and ritonavir in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol2001 Jun 1; 51(6):591-600.

65. van Luin M, Van der Ende ME, Richter C, et al. Lower atovaquone/proguanilconcentrations in patients taking efavirenz, lopinaviriritonavir or atazanavir/ritonavir. AIDS20 1 0 May I 5; 24(8):1223-6.

66. Polage CR, Bedu-Addo G, Owusu-OforiA, et al. Laboratory use in Ghana: physicianperception and practice. Am J Trop Med Hyg 2006 Sep 1;75(3):526-31.

67. Causer LM, Filler S, Wilson M, Papagiotas S, Newman RD. Evaluation of reported malariachemoprophylactic failure among travelers in a US University Exchange Program, 2002.Clin lnfect Dis 2004 Dec 1;39(11):1583-8.

68. Cobelens FG, Verhave JP, Leentvaar-Kuijpers A, Kager PA. Testing for anti-circumsporozoite and anti-blood-stage antibodies for epidemiologic assessment ofPlasmodium falciparum infection in travelers. Am J Trop Med Hyg 1998 Jan 1;58(1):75-80.

69. Chiodini PL, Bowers K, Jorgensen P, et al. The heat stability of Plasmodium lactatedehydrogenase-based and histidine-rich protein 2-based malaria rapid diagnostic tests.Trans R Soc Trop Med Hyg 2OO7 Apr; 101$):331-7.

70. Sturenburg E, Junker R. Point-of-care testing in microbiology: the advantages anddisadvantages of immunochromatographic test strips. Dtsch Arztebl lnt 2009 Jan;106(4):48-54.

71. Ashley EA, Touabi M, Ahrer M, et al. Evaluation of three parasite lactate dehydrogenase-based rapid diagnostic tests for the diagnosis of falciparum and vivax malaria. Malar J2009; 8:241.

72. Roukens AH, Berg J, Barbey A, Visser LG. Performance of self-diagnosis and standbytreatment of malaria in international oilfield service employees in the field. Malar J 2008;7:128.

73. Maltha J, Gillet P, Jacobs J. Malaria rapid diagnostic tests in travel medicine. Clin MicrobiolI nfect. 20 1 3 May;19(5):408- 1 5.

74. Luzzi GA, Peto TEA. Adverse Effects of Antimalarials. An update. Drug Saf 1993 Jan 1;

8(4):295-31 1.75. Hill DR. lssues for long term and expatriate travellers. ln: Cook GC, ed. Travel Associated

Disease. Royal College of Physicians of London, 1995:101.76. Drysdale SF, Phillips-Howard PA, Behrens RH. Proguanil, chloroquine and mouth ulcers.

Lancet 1990 Jan 1;335(8682):164.77. Lobel HO, Miani M, Eng T, Bernard l(ff, Hightower AW, Campbell CC. Long term malaria

profylaxis with weekly mefloquine. Lancet 1993 Jan 1;341(8849):848-51.78, Lobel HO, Bernard KW, Williams SL, Hightower AW, Patchen LC, Campbell CC.

Effectiveness and tolerance of long term malaria profylaxis with mefloquine. Need forbetter dosing regimen. J Am Med Assoc 1991 Jan 1; 265(3):361-4.

79. Hopperus Buma A, van Thiel P, Lobel HO, et al. Long term malaria chemoprophylaxis withmefloquine in Dutch marines in Cambodia. J lnfect Dis 1996 Jan 1; 173(6):1506-9.

80. Petersen E. The Safety of Atovaquone/Proguanil in Long-Term Malaria profylaxis of Non-immune Adults. J Travel Med 2003 Jan 1; 10(1):S13-S15.

81. Overbosch D. Post-Marketing surveillance: Adverse events during Long-Term Use ofAtovaquone/Proguanil for Travelers to Malaria-Endemic Countries. J Travel Med 2003 Jan1; 10(1):S16-520.

82. Andersson H, Askling HH, Falck B, Rombo L. Well{olerated chemoprophylaxis uniformlyprevented Swedish soldiers from Plasmodium falciparum malaria in Liberia, 2004-2006. M¡l

Med 2008 Dec; 173(12):1194-8.83. Shanks GD, Roessler P, Edstein MD, Rieckmann KH. Doxycycline for malaria profylaxis in

Australian soldiers deployed to United nations missions in Somalia and Cambodia. Mil Med1995 Jan 1; 160(9):443-5,

QL:*ntJ*iijr. #¿:r:rc.irn¡¡fi*çm:rrurn ltr;ìziger*ildvisvring fcbru;:ti 201S

lV'taNariaprofylaxe bulf etir"r ä# 1 $

84. Schlagenhauf P, Lobel H, Steffen R, et al. Tolerance of mefloquine by SwissAir traineepilots. Am J Trop Med Hyg 1997 Feb; 56(2):235-40.

85. Simons R, Valk PJ, Krul AJ. Malaria prophylaxis for aircrew: safety ofatovaquone/proguanil in healthy volunteers under aircraft cabin pressure conditions. JTravel Med 2005 Aug 1;12(4):210-6.

86. Nothdurft HD, Jelinek T, Pechel SM, et al. Stand-by treatment of suspected malaria intravellers. Trop Med Parasitol 1995 Jan 1;46(3):161-3.

CILandelijk ***rdÌnmti*:***trLrm $l.r*izigcrsadvístlrinç f*bruari 2*''l S * ¿u-{+ ¡

J