Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at

Therapie von invasiven

Schimmelpilzinfektionen

Univ.Prof.Dr. Robert Krause

Sektion Infektiologie und Tropenmedizin

Universitätsklinik f. Innere Medizin

Medizinische Universität Graz

Invasive Schimmelpilzinfektion

Agenda

• Antimykotika

• Therapiestrategien

• Empfehlungen und Guidelines

• Therapie bei Mischinfektionen o. unklarer Ätiologie

• Nebenwirkungen

• „therapeutic drug monitoring“

Antimykotika

• Polyen – Lip. Ampho B

• Echinocandine – Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin

• Azole – Voriconazol

– Posaconazol

– Isavuconazol

– Fluconazol

Antimykotische Therapie

• 3 Linien

– Echinocandine

• Candida, Aspergillus

– Azole

• Aspergillus, Candida

– Lip Ampho B

• Toxisch

• Schlechtere Performance als Voriconazol bei Aspergillus

• Mucor, Candida, Aspergillus

Kategorien Pilzinfektionen nach EORTC

• Gesichert (proven)

– Mikroskopischer Nachweis in Gewebe (z.B. Biopsie)

– Kultureller Nachweis aus Blut oder sonst sterilem Gewebe

• Wahrscheinlich (probable)

– Klinische und radiologische und mykologische Kriterien (z.B. Galaktomannan Test oder Kultur aus sonst nicht-sterilem Material)

• Möglich (possible)

– Klinische und radiologische Kriterien, kein mykologisches Kriterium De Pauw. CID 2008;46:1813–21

Barnes. J Antimicrob Chemother. 2013;68(11):2431-4

Invasive Pilzinfektionen

• (empirische) Kalkulierte Therapie

– Epidemiologie, Risikofaktoren

• Präemptive Therapie

– Biomarker (z.B. Galaktomannan, 1,3-ß-D-Glukan)

• Gezielte Therapie

– Definitiver Pilz-Nachweis

Barnes. J Antimicrob Chemother. 2013;68(11):2431-4

Therapiestrategien für invasive fungal infection Definitionen

• (Prophylaxe)

• Empirische, kalkulierte Therapie – „possible IFI“

• Klinik, Epidemiologie, Risikofaktoren

• Gezielte Therapie

– „probable“ und „proven IFI“

• Präemptive Therapie

– Biomarker positiv, fehlendes klinisches Kriterium nach EORTC

– auch gezielte Therapie

IDSA Invasive Aspergillose Gezielte Therapie (proven, probable)

• Primärtherapie

– Voriconazole

– Alternative

• Isavuconazole

• Lipid-assoz. Amphotericin B – Wenn Azole nicht möglich sind oder nicht vertragen werden

• Salvage („Rettungs“-) Therapie

– Echinocandine

• Wenn Azole nicht möglich sind oder nicht vertragen werden

– Posaconazole Patterson. CID 2016;63(4):e1–60

Voriconazol vs Ampho B bei invasiver Aspergillose Überleben Woche 12; 2002

Herbrecht NEJM 2002;347:408-15

71%

58 % (p=0.02)

Voriconazol vs Ampho B bei invasiver Aspergillose

Herbrecht. CID 2015;60(5):713–20

2015

Voriconazol vs Ampho B bei invasiver Aspergillose

Herbrecht. CID 2015;60(5):713–20

2015

proven

possible

proven probable

proven probable possible

Invasive Aspergillose Gezielte Therapie (ECIL-6)

• First line Therapie

– Voriconazole (A1 grading)

– Isavuconazole (A1 grading)

– Lip. Amphotericin B (B1 grading)

– Caspo (C2 grading)

• Salvage („Rettungs“-) Therapie

– Lip. Ampho B, Posaconazole, Caspofungin (alle B2 grading)

Tissot. Haematologica. 2017 Mar;102(3):433-444

Mucormykose

Mucormykose

Mucormykose Gezielte Therapie

• Erste Mucor Beschreibung 1885 in Graz

• Chirurgische Sanierung

• Liposomales Amphotericin B 5(-10)mg/kg KG

• Posaconazol 800mg pro Tag (4x200 od 2x400 plus Nahrung)

• Isavuconazole 3x200mg iv für 48h, dann 1x200mg iv od. po

Paltauf. Archiv für pathologische Anatomie 1885; 102: 543–564 Cornely. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 3): 5–26 Marty. Lancet Infect Dis. 2016;16:828-837

Isavuconazole bei Mucor-Infektionen

• Case control study Isavuconazol versus „Ampho B“

– gematchte Kontrollen aus Fungiscope • Schwere Infektion (ZNS oder Dissemination) • Hämatolog maligne Grunderkrankung • Operative Sanierung innerhalb von 7 Tagen

• Isavuconazole 3x200mg f 48h, dann 1x200mg bis Heilung/Besserung, Versagen, ≥ 180Tage, 21 Pat

• Versus Amphotericin B, 33 Pat – konv. Ampho B 21% – Lip Ampho B 67% – Ampho B lipid complex 21% Marty. Lancet Infect Dis. 2016 Mar 8. pii: S1473-3099(16)00071-2

Ampho B vs lip Ampho B bei Mucor

• Überleben mit konventionellem Amphotericin B 39%

vs.

• Überleben mit liposomalem Ampho B 67% (p=0.02)

Gleissner. Leuk Lymphoma. 2004 Jul;45(7):1351-60. Spellberg. Clinical Infectious Diseases 2009;48:1743–51

Überleben Mucor Isavuconazol versus Amphotericin B

Marty Lancet Infect Dis. 2016 Mar 8. pii: S1473-3099(16)00071-2

Problem Mischinfektionen oder unklare Ätiologie

• Wahrscheinliche (probable) Pilzinfektion

– Mischinfektion?

• Mögliche (possible) Pilzinfektion

– Unklare Ätiologie

• Aspergillus oder andere Schimmelpilze möglich

Secure Studie (Isavuconazol versus Voriconazole) bei Schimmelpilzinfektionen

Diagnosen (festgestellt vom data review committee)

Isavuconazole Voriconazole

Gesicherte Pilzinfektion 29 (11%) 36 (14%)

Wahrscheinliche Pilzinfektion 114 (44%) 93 (36%)

Mögliche Pilzinfektion 88 (34%) 108 (42%)

Keine Pilzinfektion 27 (10%) 21 (8%)

Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9

Ergebnisse Secure Studie gesicherte und wahrscheinliche Schimmelpilz Infektion

• Isavuconazole Gruppe

– Rund 50% mit direktem Erregernachweis – Aspergillus spp 34% (A fumigatus > A flavus > A niger > A terreus)

• Aspergillus plus andere 2%

• Non Aspergillus Schimmelpilze (Mucor, Fusarium etc) 3%

• Schimmelpilz ohne Identifikation 10%

– 50% „nur“ Galaktomannan positiv • 2 Serum Galaktomannan Tests ≥0·5

• Oder 1 Serum Galaktomannan Test ≥0·7

Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9

15% non-Aspergillus oder unklar

Nebenwirkungen bei antimykotischer Therapie von Schimmelpilzinfektionen

• Voriconazol

• Isavuconazol

• Posaconazol

• Liposomales Amphotericin B

Nebenwirkungen Isavuconazol und Voriconazol bei Therapie von Schimmelpilzinfektionen

• Nebenwirkungen insgesamt

– 96% Isavuconazole

– 98% Voriconazole (p=0·122)

• Ähnliche Nebenwirkungen mit 3 Ausnahmen

• Isavuconazole hat weniger Nebenwirkungen (p=0.002-0.037)

– der Haut

– der Augen

– des hepatobiliäres System

Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9

Nebenwirkungen Isavuconazol und Voriconazol bei Therapie von Schimmelpilzinfektionen

• „Drug related“ – Isavuconazole 109 [42%] Patienten – Voriconazole 155 [60%] Patienten – p<0·001

• Therapieabbruch wg „treatment emergent adverse event“ – Isavuconazole 37 [14%] Patienten – Voriconazole 59 [23%] Patienten – p<0·05*

• Therapieabbruch wg „drug related adverse event“ – Isavuconazole 21 [8%] Patienten – Voriconazole 35 [14%] Patienten – P<0.05*

– Isavuconazol hat weniger NW als Voriconazol

Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9 *Regarding P-values: Personal Communication Basilea

„Therapeutic drug monitoring (TDM)“

• Voriconazol

• Posaconazol

• Itraconazol

• Isavuconazol

– Bedeutung von TDM dzt noch unklar

Patterson. CID 2016;63(4):e1–60

TDM Voriconazol

• Talspiegel: >1mg/l bei Prophylaxe und Therapie (A2)

– >2mg/l bei hoher MHK oder schweren Infektionen (schwer zugänglichen Kompartimenten)

• Obere Grenze: < 5.0‐6.0 mg/L (A2)

• Patienten ohne Toxizität können auch über der oberen Grenze belassen werden (Nutzen Risiko Abwägung)

ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf

TDM Voriconazol

• Erste Talspiegelkontrolle: Tag 2-5

• Zweite Talspiegelkontrolle: nach Tag 7 (2. Woche) (Ziel 1-6mg/L)

• Neue Talspiegelkontrolle bei:

– Dosisänderung

– Iv zu po switch

– Änderung der klinischen Situation (z.B. vermutete Toxizität, Auftreten einer invasiven Pilzinfektion)

– Andere Substanz mit potent. Interaktionen wird begonnen oder beendet

ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf

TDM Posaconazol Prophylaxe u. Therapie

• Talspiegel Prophylaxe: > 0.7 mg/L (BII)

• Talspiegel Therapie: > 1 mg/L (AII) (definiert für invasive Aspergillose)

• Obere Grenze: ?

ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf

TDM Posaconazol Prophylaxe u. Therapie

• TDM auch bei Tablette oder iv?

– Unklar, zusätzliche Daten notwendig

– Schwache Empfehlung für TDM auch bei

• Jedem Patienten mit Posa Tablette oder iv (C3)

• Therapie von invasiven Pilzinfektionen (C3)

• Durchbruchsinfektionen (C3)

• Bei möglichen Interaktionen (C3)

• Pilzen mit hoher Posa MHK (C3)

ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf

TDM Isavuconazole

• TDM indiziert?

– Unklar, zusätzliche Daten notwendig

– Talspiegel?

Ergebnisse Secure Studie (Isavuconazol versus Voriconazol bei Schimmelpilzinfektionen)

• Talspiegel Isavuconazole Tag 14

– 813,1 ng/mL bis 9952,5 ng/mL

– Mittel 3354 ng/mL (SD 1816 ng/mL)

Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9

TDM Isavuconazole

• TDM indiziert?

– Unklar, zusätzliche Daten notwendig

– Talspiegel?

– Schwache Empfehlung für TDM auch bei

• Therapie von invasiven Pilzinfektionen (C3)

• Durchbruchsinfektionen (C3)

• Bei möglichen Interaktionen (C3)

• Pilzen mit hoher Isavuconazol MHK (C3)

Zusammenfassung Therapie invasiver Schimmelpilzinfektionen

• Aspergillus

• Mucorales

• Mischinfektion

• Selten andere (Fusarium etc)

• Voriconazol, Isavuconazol

• Lip. Ampho B

• Posaconazole, Caspofungin

• TDM (Voriconazol, unklar Isavuconazol)