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8/18/2019 Laura Del Carmen Gonzalez Lopez
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UNIVERSIDAD DE COLIMA
EFICACIA DE CICLOFOSFAMIDA EN PACIENTES CONHIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR ENLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Tesis
Para obtener el grado deDoctor en Ciencias Medicas
Presenta
M en C. Laura del Carmen González López
Asesores de Tesis:
Dr. en Ciencias. Ernesto Germán Cardona MuñozDr. en Epidemiología. Alfredo Celis de la Rosa
Dr. en Ciencias. Benjamín Trujillo Hernández
Colima, Col. Febrero del 2002
Este trabajo ha sido apoyado por CONACYT-SIMORELOS 19980302030
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Universidad de Colima
Facultad de MedicinaCentro Universitario de Investigaciones Biomédicas
26 de febrero del 2002
Carta de Aceptación
Por medio de la presente hacemos constar que se autorizó a la C. M. en C.
Laura del Carmen González López, para que realice la impresión definitiva de la
Tesis cuyo nombre es “Eficacia de Ciclofosfamida en pacientes con
Hipertensión Arterial Pulmonar en Lupus Eritematoso Sistémico”
Atentamente
Dr. en E.
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AGRADECIMIENTOS:
A mis padres por su apoyo y cariño, así como por su ejemplo de trabajo yconstancia.
A mis hermanos por su ayuda en los momentos difíciles.
A la Universidad de Colima en la cual se llevo a cabo mi formación académica.
Al Instituto Mexicano del Seguro Social, ya que me ha brindado la oportunidad y
el apoyo para seguir desarrollándome profesionalmente.
A mis pacientes que son el verdadero libro de mis conocimientos, en quienes se
encuentra el objetivo de mi existencia como médico.
A mis tutores, El Dr. Ernesto Germán Cardona Muñoz, El Dr. Celis de la Rosa y
el Dr. Benjamín Trujillo Hernández, por su apoyo y ayuda durante mi formación
en el doctorado, así como su insustituible labor para la realización de esta tesis
A mis maestros: El Dr. Gregorio Mintz, Dr. Francisco Fierro Velasco, y la Dra.
Maria Suárez Almazor, por su ejemplo, de constancia y superación ya que han
formado parte de mi quehacer como médico y han sido un ejemplo a seguir en el
ámbito de la investigación en Reumatología.
A Jorge Iván por su motivación, cari™o y apoyo insustituible en el campoprofesional y personal que hacen que las metas sean más fáciles de alcanzar.
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INDICE PAGINAS
RESUMEN……………………………….. 1
INTRODUCCION…………………………7
JUSTIFICACION…………………………19
HIPOTESIS Y OBJETIVOS……………20
MATERIAL Y METODOS………………22
ANALISIS ESTADISTICO………………28
RESULTADOS……………………………30
DISCUSION………………………………41
CONCLUSIONES………………………..48
BIBLIOGRAFIA………………………….49
APENDICES……………………………..53
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RESUMEN:
Introducción: Algunos reportes sugieren que ciclofosfamida (CFAiv) es efectiva enhipertensión pulmonar (HAP) del lupus eritematoso (LES), pero no existen estudios
controlados que lo comprueben.
Objetivo: Evaluar en un ensayo clínico-controlado, la eficacia de CFAiv comparada con
enalapril en HAP del LES.
Pacientes y métodos: Se aleatorizaron 34 pacientes. 16 recibieron CFAiv
(0.5g/mt2/mensual), y 18 enalapril (10 mg/día/vo), durante 6-meses. Se evaluaron
cambios en presión pulmonar sistólica (PAPS) y capacidad cardiovascular (CFC).
Resultados: CFAiv redujo PAPS (medianas) de 41 a 28mmHg (p35mmHg, CFAiv descendió PAPS de 43 a 27mmHg (p=0.003), pero enalapril no
tuvo significancia (p=0.14). Solo CFAiv mejoro la CFC (p=0.04). Efectos secundarios de
CFAiv incluyeron gastrointestinales (RR=14.6) e infecciones (RR=1.6).
Conclusión: CFAiv fue más eficaz que enalapril en HAP. Futuras investigaciones son
necesarias para evaluar eficacia a largo plazo.
Este trabajo ha sido apoyado por CONACYT-SIMORELOS 19980302030
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INTRODUCCION:
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, multisistémica,
autoinmune, causada por el depósito de autoanticuerpos e inmuno-complejos en los
tejidos llevando al desarrollo de un proceso inflamatorio con lesión de los órganos
afectados (1).
El LES afecta a individuos de todas las razas, su prevalencia ha sido reportada
en alrededor de 4 casos por 1,000 habitantes y la edad de presentación generalmente
se encuentra entre los 15 a los 44 años, siendo el sexo femenino mas frecuentemente
afectado con una relación de 9:1 (2).
La etiología permanece desconocida, aunque se han postulado a múltiples factores
en el desarrollo de la enfermedad incluyendo:A) Factor genético: Ha sido asociado a algunos antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA), de estos principalmente el HLA-DRw3. Además de ser
asociado con deficiencias hereditarias de varias de las proteínas del complemento,
entre las cuales la mas comúnmente asociada es con C2.
B) Factores ambientales: incluyendo medicamentos, toxinas, factores dietéticos
(como la L-canavanina), metales, y agentes químicos, radiación (una historia de
exposición a la luz solar se encuentra al inicio en un 36% de los pacientes con LES).
C) Agentes infecciosos: han sido también propuestos como desencadenantes de la
enfermedad tanto agentes virales (Ebstein-Barr, rubéola, mixovirus, parainfluenza
entre otros), así como bacterias (lipopolisacárido bacteriano, dado que pueden
inducir anticuerpos contra el DNA-nativo y por otro lado es un activador de las
células B).
D) Factor hormonal: se ha demostrado en estudios de pacientes masculinos y
femeninos con LES un aumento de la hidroxilación de estrógenos a un metabolito
16 alfa en la orina que es una potente hormona estrogénica, además el LES
aparece mas frecuentemente durante la menarca, el embarazo o el período de
posparto inmediato, así como, con el uso de anticonceptivos orales que contienen
estrógenos. Figura 1.
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Figura 1.- FACTORES QUE INFLUYEN EN LA PA
LUPUS ERITEMATODO SISTEMICO
GENETICO
AMBIENTAL
NEUROLOGICO
INFECCIOSOS
ENDOCRINO
HORMONAL
ALT
INMDISR
- CE
- LIN- AU
- DEIN
EN
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Los mecanismos mediante los cuales los estrógenos pueden inducir una alteración
en la respuesta inmune incluyen: la activación policlonal de linfocitos B, el aumento de
la expresión de autoantígenos, la alteración de la composición de las membranas
celulares especialmente de los linfocitos y la alteración de la modulación de la
respuesta inmune (3).
Criterios de Clasificación:
Estudios epidemiológicos en lupus eritematoso sistémico se han enfocado en el
desarrollo y validación de criterios para clasificación de la enfermedad. En 1971 la
asociación Americana de reumatismo (ARA), publicó los criterios preliminares para la
clasificación del LES, los cuales fueron revisados y modificados posteriormente en 1982
y son los más utilizados de manera Internacional hasta el momento. Estos criteriosaceptan que un paciente tiene LES cuando se suman 4 o más criterios de diagnóstico
(4,5), Apéndice 1.
Manifestaciones Clínicas:
Las manifestaciones clínicas del LES son múltiples y variadas, entre éstos se
encuentran síntomas generales como astenia, adinamia, fiebre, perdida de peso que
ocurre en el 85% de los pacientes, así como afección específica a órganos incluyendo
manifestaciones leves como son articular y cutánea, hasta la afección a órganos vitales
como sistema nervioso, hematológico, pulmón, riñón y corazón (6).
Manifestaciones articulares:
Son las mas frecuentes, éstas se presentan en el 95% de los pacientes, y
pueden incluir desde artralgias o artritis de grandes y pequeñas articulaciones (6).
Alteraciones dermatológicas:
Son la segunda manifestación más común, pueden afectar tanto la piel, las
mucosas y el cabello. Estas aparecen en el 85% de los pacientes, incluyendo el clásico
exantema en alas de (6).
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Manifestaciones renales:
La afección renal se encuentra en alrededor de un 50% de los pacientes. Cada
día hay mas conocimientos acerca de los mecanismos patogénicos de daño
glomerular. Los cambios observados en la biopsia renal y su correlación con la clínica
han ayudado a modificar los esquemas terapéuticos y a mejorar la sobrevida de los
pacientes con afección renal. La gran variedad de patrones de presentación de la
nefritis lúpica, ha llevado a la clasificación de la nefritis lúpica con base a los hallazgos
de la biopsia renal por la Organización Mundial de la Salud de la siguiente manera: (7).
Inmunofluoresencia Microscopia electrónica
Patrón Mesangial Periférico Mesangial Subendotelial Subepitelial
I normal 0 0 0 0 0IIA mesangial + 0 + 0 0
IIB Mesangial
hipercelular
+ 0 + 0 0
III Focal ++ + ++ + +
IV Difusa ++ ++ ++ ++ +
V Membranosa + ++ + + ++
Afección de sistema nervioso:
Es también frecuente con figuras de prevalencia que van desde un 24 a un 65%
de los pacientes con diversas formas de presentación que van desde leve a severa.
Las manifestaciones clínicas son muy variadas desde cefalea, convulsiones, afección a
pares craneales, alteraciones de la conducta (depresión, psicosis), meningitis aséptica,
infarto, hemorragia y coma (6).
Afección cardiaca: Es muy variable y puede incluir desde afección al pericardio, miocardio,
endocardio, así como a las arterias coronarias. La enfermedad miocárdica usualmente
acompaña a la pericarditis, se ha informado la muerte a consecuencia de infarto al
miocardio secundario a arteritis al comienzo de la enfermedad en pacientes jóvenes. Se
ha descrito la insuficiencia mitral y aórtica debida a cicatriz de las valvas y a
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engrosamiento o rotura de las cuerdas tendinosas. La endocarditis verrugosa esta
presente en la autopsia en una importante frecuencia de los pacientes (6).
Afección hematológica:
Una o más anormalidades están presentes en casi todos los pacientes con LES,
la más común es una anemia normocítica, normocrómica, debido a retardo de la
hematopoyesis, por otro lado puede presentarse anemia hemolítica con reticulocitosis y
Coombs positivo hasta en el 10% de los pacientes. Puede haber leucopenia de menos
de 4000 células por mm3 presente en el 17%. La linfopenia se observa usualmente
durante los episodios de recaídas de la enfermedad. Las plaquetas también pueden
verse afectadas, esto puede presentarse en 1/3 de los pacientes, pero la
trombocitopenia severa con púrpura solo ocurre en alrededor del 5% de los pacientescon LES (6).
Afección pulmonar:
La afección pulmonar tiene variaciones en su presentación, esta puede incluir
afección a la pleura o al parénquima pulmonar pudiendo presentarse desde una
pleuritis, afección diafragmática, derrames pleurales, hasta formas más severa como es
la neumonitis intersticial y la hemorragia pulmonar (6).
La más frecuente afección es la inflamación pleural, que puede encontrarse
hasta en un 45% de los pacientes durante algún momento de la evolución de la
enfermedad, esta se manifiesta como dolor en el tórax, ya sea en forma unilateral o
bilateral y puede ir acompañado de derrame pleural leve a moderado (6).
La neumonitis lúpica es una manifestación muy severa, ésta se presenta con
fiebre, disnea, tos productiva que puede llegar a ser hemoptoica, así como con
taquipnea y dolor pleurítico, la radiografía de tórax generalmente revela infiltrados
difusos hacinares con predilección por las bases pulmonares y acompañándose
usualmente de derrame pleural en un 50% de los pacientes. Otra de las
manifestaciones pulmonares severas y frecuentemente fatal es la hemorragia
pulmonar, las manifestaciones son muy similares a las de la neumonitis lúpica, con
fiebre, disnea, tos con expectoración hemoptoica, de curso rápidamente progresivo con
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un incremento rápido de la taquipnea, hipoxemia en la determinación de los gases
arteriales, taquicardia, francos hemoptoicos y alteraciones de la función respiratoria. La
hemoglobina usualmente desciende rápidamente y las radiografías de tórax muestran
infiltrados pulmonares que se modifican para progresar en horas, el paciente
usualmente presenta afección multisistémica así como anticuerpos anti-DNA nativo
positivos e hipocomplementemia (6).
HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR:
Una complicación importante por su severidad es la hipertensión arterial
pulmonar, la cual pone en riesgo la vida del paciente. Para definir la hipertensión
pulmonar es necesario conocer los fundamentos fisiológicos de la circulación pulmonar
(8).En la circulación arterial pulmonar normal la resistencia al flujo sanguíneo es
baja representando aproximadamente una doceava parte de la resistencia arterial
sistémica. En sujetos normales el promedio de presión arterial pulmonar es de 12 + 2
mm Hg en tanto que la presión de la aurícula izquierda es de 6 + 2 mm Hg, por lo que
el gradiente de presión entre la circulación pulmonar es de 6 mm Hg. La hipertensión
pulmonar aparece si la resistencia al flujo a través del lecho pulmonar se incrementa.
Las causas de la hipertensión arterial pulmonar pueden ser clasificadas en:
hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar capilar y postcapilar (8,9,10)
La hipertensión precapilar puede ser causada por el incremento de flujo
sanguíneo o el incremento de la resistencia a este flujo. La hipertensión pulmonar
precapilar incluye a las enfermedades difusas del tejido conectivo entre las cuales
destaca el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la
esclerosis sistémica progresiva, también incluye a la hipertensión arterial pulmonar
primaria y al tromboembolismo pulmonar.
La hipertensión capilar es causada por la destrucción del alveolo, distorsión del
lecho capilar alveolar o hipoxia crónica. Entre las causas de este tipo de hipertensión
pulmonar se incluyen las enfermedades pulmonares difusas como el enfisema, la
fibrosis intersticial y la neumoconiosis.
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La hipertensión postcapilar, es ocasionada por congestión pasiva de las paredes
alveolares. Esta incluye a la hipertensión generada por falla del ventrículo izquierdo, la
enfermedad valvular mitral, y a la obstrucción de las venas pulmonares mayores (8, 9).
CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA HIPERTENSION PULMONAR:
La hipertensión arterial pulmonar es asintomática en las fases tempranas, sin
embargo, de manera progresiva aparece disnea al ejercicio, inicialmente sin ortopnea,
esta sin embargo puede aparecer tardíamente. Síntomas comunes son el malestar
toráxico, la fatiga y la debilidad, así como, las palpitaciones, en algunos pacientes
puede ocurrir la muerte súbita y rara vez tos y hemoptisis. De manera progresiva se
desarrolla insuficiencia cardiaca que al convertirse en global aparecen los datos clínicos
de ingurgitación yugular, hepatomegalia y edema (10).El examen físico de pacientes con hipertensión pulmonar puede mostrar un
chasquido de eyección pulmonar, un segundo ruido pulmonar prominente o un soplo de
la pulmonar, así como, signos de insuficiencia cardiaca derecha como son
hepatomegalia, edema periférico y ascitis (8).
Estudios de gabinete:
a) El electrocardiograma puede mostrar hipertrofia de ventrículo derecho y de la
aurícula derecha con la llamada p -pulmonale.
b) Radiografía de tórax:
Esta generalmente muestra agrandamiento de la arteria pulmonar principal y sus
ramas mayores con una disminución de las arterias pulmonares periféricas. Los
campos pulmonares son altamente radiolúcidos. El ventrículo derecho y la aurícula
derecha pueden encontrarse aumentados de tamaño.
c) Pruebas de función pulmonar:
Son usualmente normales a menos que este comprometido el intersticio pulmonar,
en hipertensión arterial pulmonar pueden encontrarse defectos en la capacidad de
difusión.
d) Ecocardiografía bidimensional:
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El ecocardiograma bidimensional puede mostrar una dilatación e hipertrofia de
ventrículo derecho y/o dilatación de la vena cava inferior en comparación con las
venas hepáticas, así como una falla de la vena cava inferior para colapsarse al
menos un 50% con la inspiración.
e) Ecocardiograma Doppler:
El Doppler es un tipo de ultrasonido en el cual las ondas de una frecuencia conocida
rebotan en contra de las células sanguíneas (se esquematiza a continuación).
Los tipos de Doppler pueden ser clasificados en Doppler pulsado y Doppler
continuo. Con este método se puede calcular la máxima velocidad que sigue un flujo
sanguíneo y que varía en relación inversa con la profundidad del volumen muestra.
El Doppler continuo en cambio tiene la ventaja de mostrar velocidades altas de flujo
que no alcanzan a ser mostradas por el Doppler pulsado (velocidad mayor de12mt/seg) (10).
La principal desventaja del Doppler continuo sobre el pulsado, es que el Doppler
continuo pierde resolución, por ejemplo la profundidad exacta a la cual la más alta
velocidad de flujo es detectada, se puede ver alterada por el uso de Doppler
continuo, y crear confusiones en la interpretación de la velocidad de flujo. Todos los
sistemas comerciales disponibles combinan la imagen ecocardiográfica de dos
dimensiones y el Doppler continuo y pulsado. La imagen de Doppler pulsado en
color es usada para investigar inicialmente la extensión del trastorno del flujo dentro
de una cámara o vaso sanguíneo. Una vez que esto es determinado se aplica el
Doppler continuo para medir de manera cuantitativa el flujo de alta velocidad en el
punto donde se encuentra su orificio de salida.
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ESQUEMA QUE MUESTRA ASPECTOS RELEVANTES DEL ECOCARDIOGRAMA
DOPPLER EN EL CALCULO DE LA PRESION ARTERIAL PULMONAR
SISTOLICA
Nota: Ecocardiograma Doppler mostrando el volumen muestra colocado sobre el
orificio de la válvula tricúspide, del cual se obtiene la velocidad de regurgitación
tricúspidea que será usada para calcular la presión pulmonar sistólica.
Métodos para medir presión pulmonar con estudios Doppler:
Se han descrito diferentes métodos para determinar la presión de la arteria
pulmonar por ecocardiografía Doppler (10).
A) Método de la determinación de la presión sistólica de la arteria pulmonar usando la
velocidad de regurgitación tricúspidea: El método más específico es la
determinación de la presión pulmonar sistólica usando como base la medición de la
AurículaDerecha
Volumen Muestra
Ventrículo Derecho
Flujo
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regurgitación tricuspídea. Esta se basa en medir el flujo de regurgitación que se
generan en la válvula tricúspide y que puede estar presente en mas del 70% de las
personas normales. Una vez que es medida la velocidad de regurgitación
tricúspidea se aplica la formula de la ecuación propuesta por Bernoulli modificada
que es igual a: 4 x velocidad de regurgitación tricuspídea al cuadrado mas la presión
de la aurícula derecha.
La presión de la aurícula derecha puede ser estimada por dos formas:
1) mediante la estimación de la presión de la aurícula derecha sobre la base del
diámetro que guarda la vena cava y sus modificaciones con la inspiración, con
este método simplemente se calcula la presión de la aurícula derecha de 5 mm
Hg si la vena cava inferior es normal en su dimensión (1 a 2.3cm) y colapsa al
menos 50% con la inspiración, 5 a 10 mm Hg si la dimensión de la vena cava esnormal en su dimensión pero no colapsa con la inspiración, 10 a 15 mm Hg si la
vena cava inferior está dilatada pero colapsa con la inspiración y de 15 a 20 mm
Hg si la vena cava esta dilatada y no colapsa con la expiración.
2) Sin embargo la mayoría de los autores prefiere simplemente sumar 10 mm Hg
en promedio como calculo aproximado de la presión de la aurícula derecha (10).
B) Método de la medición de la presión pulmonar media:
Este método es menos específico que el de la medición de la presión arterial
pulmonar sistólica y sus variaciones intra-observador son mayores. Este se obtiene
mediante la siguiente fórmula: Presión pulmonar media = 80 – (0.5 x el tiempo de
aceleración del flujo de salida del ventrículo derecho).
El tiempo de aceleración del flujo de salida del ventrículo derecho se obtiene a
través del Doppler pulsado, con el volumen muestra colocado sobre el tracto de
salida del flujo del ventrículo derecho cercano al anillo de la válvula pulmonar. El
tiempo normal de desaceleración es mayor de 120 mseg, pacientes con
hipertensión pulmonar leve tienen un tiempo de desaceleración de 89 a 100 mseg,
hipertensión arterial moderada de 60 a 80 mseg, e hipertensión pulmonar severa <
60 mseg.
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f) Cateterismo cardiaco:
Es el método más específico para la detección de hipertensión pulmonar, en el cual
se demuestra la elevada presión de la arteria pulmonar con la presión en cuña
normal, así como la ausencia de corto-circuitos arteriovenosos a nivel intracardíacos
o extracardíacos. El cateterismo tiene la desventaja de ser un método invasivo,
necesita hospitalización para su realización, puede tener complicaciones dada su
invasividad, y por otro lado es más costoso, por lo que no puede ser utilizado como
método de escrutinio en la población.
HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES
La hipertensión arterial pulmonar, es una complicación severa en pacientes con
lupus eritematoso sistémico (LES), que ha sido identificada en estos pacientes desdehace casi 2 décadas. La prevalencia de la hipertensión pulmonar en LES fue
considerada alguna vez rara (11-13), sin embargo en más recientes series ésta
prevalencia se ha incrementado en cifras que van desde un 14% a un 43% (14,15).
Como en la forma primaria de la hipertensión pulmonar su fisiopatogenia es
desconocida, pero su curso clínico y sus hallazgos patológicos son similares.
Las teorías de la patogénesis incluyen al incremento de la vaso-reactividad en una
arteria anormalmente predispuesta ya sea por una trombosis “in-situ”, una vasculitis o
por anormalidades del endotelio vascular con alteraciones de la coagulación. Así
mismo, ha sido considerado la existencia de algunas alteraciones del sistema inmune,
como son activación de plaquetas, hiperreactividad de linfocitos T y B, incremento de la
síntesis de inmunoglobulinas y depósito de inmunocomplejos en la pared de los vasos,
así como activación de fibroblastos. Por otro lado también alteraciones en la producción
de prostaciclina lo cual ocasiona vasoconstricción, llevando posteriormente a la
hipertrofia y a la fibrosis de la arteria pulmonar ocasionando la hipertensión pulmonar
(16) (figura 2).
El diagnóstico de hipertensión pulmonar está basado en el hallazgo de una
presión de la arteria pulmonar sostenida en reposo de 30 mm Hg o más por Doppler o
por cateterismo cardiaco. El cateterismo cardiaco es el método más específico para
determinar con certeza la presión de la arteria pulmonar y de las cavidades cardiacas
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(17). Sin embargo, el cateterismo tiene la desventaja de ser un método invasivo en el
que se han reportado diferentes complicaciones e incluso la muerte (17). Por lo tanto el
uso del cateterismo es limitado para el diagnóstico temprano de hipertensión arterial
pulmonar en pacientes relativamente asintomáticos, y no puede ser aplicado en
estudios de prevalencia.
El ecocardiograma Doppler continuo tiene la ventaja sobre el cateterismo que
pude ser utilizado en poblaciones asintomáticas o con poca sintomatología
cardiovascular, está exento de complicaciones, y permite su uso en grandes
poblaciones, además de que la presión pulmonar observada con este método guarda
una buena correlación con la observada por el cateterismo cardiaco (18).
Uno de los graves problemas relacionados a la hipertensión arterial pulmonar en LES
es su asociación con mortalidad a corto plazo. Ha sido sugerida que una vezestablecido el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar el promedio de vida de los
pacientes con esta complicación es de 2 años (12,19.20).
La mortalidad en hipertensión pulmonar se debe a diversos factores incluyendo
la falla del ventrículo derecho, colapso cardiovascular, muerte súbita y infecciones
pulmonares de repetición.
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES:
El tratamiento de hipertensión arterial pulmonar permanece controversial, la
mayoría de los resultados del tratamiento descansan en casos aislados o series de
casos que incluyen manejo con vasodilatadores (12,21), corticosteroides (22),
oxigenoterapia (23), anticoagulantes orales(24), trasplante pulmonar (12,24) o
inmunosupresores (24) (Apéndice 2).
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (captopril,
enalapril), han sido recomendados en pacientes con HAP secundario a enfermedades
del tejido conectivo (21), por sus efectos tanto vasodilatadores como a nivel del sistema
inmune. Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina suprimen tanto la
síntesis de factor de necrosis tumoral, como la de interleucina-1 por las células
mononucleares (25,26). Por otro lado, el enalapril tiene un efecto benéfico al regular la
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función de las células endoteliales (27), ya que la disfunción del endotelio ha sido
implicada en la génesis de la hipertensión pulmonar (28).
El uso de inmunosupresores en hipertensión pulmonar se sustenta porque, en la
patogénesis de ésta alteración algunos cambios inmunológicos pueden desencadenar
la arteriopatía pulmonar en éstos pacientes. Quismorio y sus cols. (29), reportan la
presencia de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide en la pared de los vasos
pulmonares en 2 pacientes con lupus e hipertensión arterial pulmonar. Otros autores
han reportado la presencia de inmunoglobulina G y algunas fracciones del
complemento en el endotelio vascular (30, 31), estos hallazgos apoyarían el uso de
inmunosupresores en dicha entidad.
En LES, existen unos pocos estudios de la eficacia de los inmunosupresores en
hipertensión pulmonar, de estos el más consistentemente evaluado ha sido laciclofosfamida. La ciclofosfamida inhibe la fase S del ciclo celular, la producción de
anticuerpos, así como produce una linfocitopenia tanto de linfocitos T y B. La
ciclofosfamida al disminuir la formación y el depósito de inmunocomplejos e
inmunoglobulinas, disminuye la producción de interleucinas pro-inflamatorias, por lo
cual la ciclofosfamida podría actuar en las primeras fases de la hipertensión arterial
pulmonar donde el proceso inflamatorio y la liberación de citocinas estimula y causa
daño al endotelio vascular, llevando en etapas subsecuentes a la fibrosis e hipertrofia
endotelial y de la media así como subsecuentemente a la hipertensión arterial
pulmonar.
Algunos reporte de casos y series de casos con hipertensión pulmonar en LES
han sido tratados con ciclofosfamida y en ellos hay evidencia de que ésta pudiera ser
útil para reducir la presión pulmonar (24, 32), con un posible efecto en la evolución de la
enfermedad. Sin embargo, esta evidencia proviene solo de casos reporte y no brinda
una evidencia sólida, para establecer conclusiones acerca de la eficacia y seguridad del
medicamento en este subgrupo de pacientes. Para conocer la efectividad de
ciclofosfamida en reducir las cifras de la presión arterial pulmonar se diseñó un estudio
aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida administrada vía intravenosa contra
enalapril vía oral.
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Figura 1.- PATOGENESIS Y MECANISMO DE ACCION DEL TRATAMIENTO DE LAHIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR AUTOINMUNE
a) Normal b) Deposito de inmunocomplejos c) infiltrado d) fibrosis y microtrombos inflamatorio hipertrofia e
hiperplasia
a) membrana elastica interna b) estimulacion del endotelio c) infiltrado inflamatorio d) fibrosisendotellio vascular liberacion de interleucinas: lesión tisular terminal
endotelina, FAP, liberación enzimática deposito activacion de fibroblastos incremento de fibrogénesis de colágen activacion de angiotensina 2 hiperplasia activacion de firogénesis e hipertrof deposito de inmunocomplejos de la media
CICLOFOSFAMIDA Y ENALAPRIL
Figura 2.- PATOGENESIS Y MECANISMO DE ACCCION DEL TRATAMIENTODE LA HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR AUTOINMUNE
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JUSTIFICACION
La hipertensión arterial pulmonar es una severa complicación en lupus
eritematoso sistémico. Esta complicación se presenta de un 17 al 43%. En algunosestudios la sobrevida después del diagnóstico de hipertensión pulmonar llega a ser tan
solo de 2 años en promedio en aquellos pacientes con hipertensión pulmonar
moderada o severa.
La hipertensión pulmonar parece tener una génesis multifactorial. Entre las
teorías propuestas se encuentran la alteración de la vaso-reactividad en una arteria
predispuesta pudiendo ser consecuencia de un proceso inflamatorio en la pared de los
vasos pulmonares con generación de citocinas y otros factores que estimulan el
endotelio vascular y la media de las arterias pulmonares. También se han descrito
alteraciones de la coagulación que pueden llevar a trombosis en algunos pacientes, así
como depósito de inmunocomplejos y células inflamatorias en el vaso desencadenando
la fibrosis e hipertrofia de la arteria.
En el tratamiento de la hipertensión pulmonar existe una amplia variedad amplia
de fármacos, algunos con poca o nula evidencia de respuesta. Los vasodilatadores han
sido usados en estudios no controlados con posible efectividad. De estos
vasodilatadores los inhibidores de enzima convertidora han sido recomendados por su
efecto vasodilatador así como su efecto inmunoregulador. De los inmunosupresores la
ciclofosfamida ha sido evaluada en estudios de series de casos y casos reporte
sugiriendo una buena respuesta. No hay estudios controlados aleatorizados que
evalúen el efecto de la ciclofosfamida intravenosa en pacientes con hipertensión
pulmonar en lupus eritematoso sistémico, la evidencia proveniente de éstos estudios
puede ser útil para mejorar el pronóstico de estos pacientes.
El propósito del presente estudio fue investigar si la ciclofosfamida es eficaz parael tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en lupus eritematoso sistémico.
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PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
¿Es más eficaz la ciclofosfamida que el enalapril en disminuir la hipertensión
arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico?
HIPOTESIS GENERAL:
La ciclofosfamida es más eficaz que el enalapril en reducir la hipertensión
arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico
HIPOTESIS ESTADISTICA:
Prueba de hipótesis:
Hipótesis de trabajo (alterna): la ciclofosfamida produce una mayor reducción
de las cifras de presión pulmonar sistólica que el enalapril.
Hipótesis nula: no existe diferencia estadistica en la reducción de las cifras de
presión pulmonar entre la ciclofosfamida con el enalapril.
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PACIENTES Y METODOS:
Escenario del estudio: Dos consultas externas de Reumatología: una de un hospital
universitario en la Secretaria de Salud y otra del Hospital General Regional 45 (hospital
de segundo nivel) de atención del IMSS.
Pacientes:
Para ser elegibles al estudio los pacientes cumplieron con los siguientes criterios de
inclusión:
a) Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico de acuerdo a los criterios del Colegio
Americano de Reumatología (22)
b) Edad comprendida entre 18 a 55 años
c) Diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar con base a la medición de la presión
pulmonar sistólica > 30 mm Hg mediante ecocardiograma Doppler continuo usando
la ecuación de Bernoulli (10).
d) Prednisona a dosis estable menor de 15mg por día.
Los pacientes fueron excluidos si presentaban cualquiera de los siguientes:
a) Síndrome de sobreposición
b) Embarazo al momento del estudio
c) Valvulopatía mitral o aórtica moderada o severa
d) Manejo en los últimos 3 meses con pulsos de metilprednisolona o ciclofosfamida
d) Pacientes con tratamiento en los últimos 3 meses previos al estudio a base de
antagonistas de calcio o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
f) Hipertensión arterial sistémica descontroladag) Contraindicaciones al uso de ciclofosfamida incluyendo: hipersensibilidad al
medicamento, antecedentes de efectos secundarios graves al mismo, infecciones
severas y hematuria.
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TAMAÑO DE LA MUESTRA:
Estimando una reducción en el grupo control (enalapril) de 7 mm Hg y una reducción en
el grupo experimental (ciclofosfamida) de 15 mm Hg (esto indica una diferencia de 8
mm Hg entre los grupos) con una desviación estándar esperada de 6 mm Hg, usando
un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, se requieren un mínimo de 11
pacientes por grupo para demostrar resultados.
Estos estimados de la muestra son de acuerdo con Snedecor & Cochran, donde la
fórmula para tamaño de muestra necesario en una diferencia de medias es: N= ((Z(a) +
Z (b)) * SD / m2 – m1) 2 . Donde:
-Z(a) = valor de la t de Student para el nivel de confianza especificado (95%)-Z(b) = valor de la t de Student para la potencia especificada (80%)
-SD = desviación estándar esperada (6 mm Hg)
-m1 = media esperada de la población 1 (ciclofosfamida 27 mm Hg)
-m2 = media esperada de la población 2 ( enalapril 35 mm Hg)
-m1-m2= diferencia entre las dos medias esperadas (8 mm Hg)
Asumiendo una posible perdida de 3 pacientes por grupo el tamaño mínimo muestral
sería de 14 pacientes por grupo.
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DISEÑO DEL ESTUDIO:
Ensayo clínico aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida intravenosaen bolos mensuales por 6 meses (0.5gr/mt2 SCT), contra enalapril oral (10mg/día por 6
meses). Los pacientes fueron asignados al azar. El mecanismo de aleatorización fue la
técnica de muestreo aleatorio simple usando una lista de números generados por
computadora, éste método de asignación de tratamiento fue realizado en forma
separada en cada hospital participante. Dado que no se utilizo un placebo con similares
características el estudio fue no cegado.
MEDICIONES
Evaluaciones clínicas:
A todos los pacientes se les aplico un cuestionario estructurado para variables
clínicas, demográficas e historia de medicamentos así como índice de actividad Mex-
SLEDAI (24). Brevemente el Mex-SLEDAI es un índice de actividad validado en
pacientes mexicanos con lupus eritematoso, a mayor puntaje del índice mayor
severidad de la enfermedad, en términos generales se considera que un puntaje de 2 omás el paciente tiene actividad (Apéndice 3).
Todos los pacientes fueron evaluados mensualmente durante seis meses a través
de los siguientes:
a) índice de actividad del LES (Mex-SLEDAI),
b) Clase funcional cardiológica según parámetros descritos por la Asociación de
Corazón de Nueva York (34).(Apéndice 4)
c) Efectos secundarios de los medicamentos.
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Evaluación Ecocardiográfica:
La valoración de la presión arterial pulmonar sistólica y otros parámetrosecocardiográficos fue realizada por un cardiólogo-ecocardiografista ciego al grupo de
tratamiento al cual fue asignado el paciente y a las escalas de evaluación clínicas.
Las variables medidas a la evaluación ecocardiográfica incluyeron:
El cálculo de la presión sistólica de la arterial pulmonar fue realizado con base a
la medición de la velocidad máxima del flujo tricúspidea. La válvula tricúspide fue
evaluada con el paciente acostado en posición decúbito supino, en una vista apical a 4
cámaras. Las señales en el Ecocardiograma Doppler de insuficiencia tricúspidea fueron
consideradas adecuadas cuando éstas fueron pansistólicas y con los contornos bien
definidos. El jet de insuficiencia tricúspidea fue detectado mediante los promedios de
las ondas continuas de la imagen del Doppler. La máxima velocidad de regurgitación
fue usada para calcular el gradiente de presión trans-tricúspidea mediante los
promedios de la ecuación de Bernoulli modificada: donde la presión arterial sistólica
pulmonar
PASP = 4 (Vmax TR)2+RAP.
(Vmax TR) = velocidad máxima de regurgitación trans-tricúspidea
(RAP) = presión de la aurícula derecha (usualmente de 8 mm Hg)
Otros parámetros ecocardiográficos incluyeron: a) medición del diámetro de la
vena cava inferior, b) volumen latido, c) el gasto cardiaco fue calculado mediante la
formula: volumen latido X frecuencia cardiaca, d) índice cardiaco (35).
Los estudios ecocardiográficos fueron tomados a la evaluación basal y a los 6
meses del tratamiento.
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COINTERVENCIONES:
Fue permitido el uso de una dosis estable de prednisona < 15 mg, así como el
uso de cloroquina a dosis de 150mgs/día y antiinflamatorios no esteroideos. También
fue permitido el uso de antibióticos en caso de infecciones y el uso de ondanzetrón en
infusión a dosis de 3mg el día de aplicación de ciclofosfamida en caso de náuseas o
vómitos atribuibles a este medicamento.
La aplicación de otros inmunosupresores incluyendo ciclofosfamida oral,
azatioprina, ciclosporina, o pulsos de metilprednisolona fueron considerados como
motivos de salida del estudio. También se consideraron motivos de salida del estudio el
uso de prednisona a dosis mayores de 15 mg por día, el uso de bloqueadores del canal
de calcio, o de prostaglandinas como misoprostol.
Un reumatólogo independiente del evaluador revisaba el mismo día a lospacientes y sus estudios de laboratorio. El reumatólogo tratante tenia la autoridad de
suspender el estudio en caso de considerar efectos indeseables severos o de encontrar
datos de actividad del lupus a otros órganos que justificaran el inicio de un
inmunosupresor por otra causa diferente al del estudio.
PARAMETROS DE RESPUESTA:
La eficacia fue definida como la reducción estadísticamente significativa del
promedio de la presión arterial pulmonar sistólica en mm de Hg a los 6 meses con
respecto a la presión arterial pulmonar basal.
Una clasificación arbitraria se utilizo para definir la respuesta como:
Respuesta satisfactoria: en aquellos pacientes en quienes la presión pulmonar sistólica
descendió mas de un 20 % de su valor basal y/o alcanzo el valor normal, (
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Cada mes el paciente fue evaluado con biometría hemática completa, plaquetas,
examen general de orina, química sanguínea y examen general de orina que son los
estudios recomendados para la vigilancia de efectos secundarios.
Los efectos adversos de ciclofosfamida y de enalapril fueron investigados y
consignados, esto incluyó el número y severidad de los mismos, número de
suspensiones por efectos secundarios o por otras causas en una hoja especial además
del número de abandonos por grupo.
Se consignó la presencia de infecciones y éstas fueron clasificadas
arbitrariamente en leves, si no requerían hospitalización y severas si requerían
hospitalización para su tratamiento. A todos los pacientes se les tomó la presión arterial
sistémica en cada visita y se consignó la presencia de hipotensión si la presión sistólica
descendía de 90 y o la diastólica descendía de 60 mm de Hg.Se consideró como indicación de suspensión del tratamiento y salida del estudio
la presencia de hematuria > 5 eritrocitos por campo, leucopenia < 2,000, disminución de
trombocitos< de 80,000, infección severa, o hipotensión severa. Los pacientes
recibieron instrucciones de no embarazarse y fue criterio de salida su deseo expreso de
hacerlo.
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ANALISIS ESTADISTICO:
Debido a que la distribución de la presión arterial pulmonar no sigue una curva
de distribución normal, se utilizo estadística no paramétrica para comparar las
medianas y rangos de presión pulmonar.
La prueba de U de Mann-Whitney se utilizo para comparar entre ambos grupos
de tratamiento los valores básales de las medianas de presión arterial pulmonar,
duración del lupus eritematoso sistémico y el puntaje del índice de actividad (Mex-
SLEDAI).
Para comparar la reducción de las medianas y rangos de presión arterial
pulmonar a la basal con la observada a los 6 meses para cada grupo de tratamiento se
utilizó la prueba de Wilcoxon. Esta prueba fue también utilizada para comparar losvalores de mediana basal y final de la clase funcional cardiológica por grupo de
tratamiento.
Una comparación de las diferencias de las medianas de reducción de presión
arterial pulmonar observada a los 6 meses entre los grupos de tratamiento se realizó
con U de Mann-Whitney.
Un análisis del subgrupo de pacientes con presión arterial pulmonar > 35 mm Hg
se realizo con los criterios anteriores con el objetivo de evaluar la respuesta a lostratamientos en pacientes con mayor hipertensión arterial pulmonar.
El riesgo relativo para infecciones fue calculado sobre la base del calculo de la
relación entre la proporción de infecciones para el grupo de ciclofosfamida dividida
entre la proporción de infecciones para el grupo de enalapril. Intervalos de confianza del
95%, fueron calculados para el riesgo relativo de infección en el grupo que utilizo la
ciclofosfamida.
El criterio de significancia estadística para obtener diferencias en la respuesta de
PAPS entre el grupo de ciclofosfamida con respecto a enalapril fue fijado al obtener un
valor de p
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CONSIDERACIONES ETICAS:
Este estudio fue aprobado por los comités de Investigación y de Ética de los
Hospitales participantes con el número de registro 004/98.
Todos los pacientes fueron invitados al estudio de manera voluntaria firmando
una hoja de consentimiento donde se les explicaba los motivos del estudio,
procedimientos que se realizaban, posibles efectos secundarios del tratamiento, y que
podían retirarse del estudio en cualquier momento que ellos lo desearan sin ninguna
consecuencia para su atención.
CONFLICTO DE INTERESES:
Este proyecto fue apoyado con fondos del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (CONACYT) a través del apoyo ejercido por SIMORELOS con registro
19980302030.
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RESULTADOS:
De un total de 130 pacientes con LES investigados con ecocardiograma
Doppler, se identificaron 37 pacientes (28%) con hipertensión arterial pulmonar. Tres
pacientes fueron excluidos del estudio; 2 pacientes debido a estar recibiendo
ciclofosfamida en bolos por actividad renal y un paciente por estar recibiendo
antagonistas de calcio y enalapril para hipertensión arterial sistémica descontrolada.
Un total de 34 pacientes fueron incluidos. La tabla 1 muestra las características
generales de los pacientes incluidos a la evaluación basal. La mediana de presión
arterial pulmonar en el grupo total fue de 36 (32 a 54 mm Hg).
Posterior a la aleatorización, 16 pacientes recibieron ciclofosfamida y 18
pacientes recibieron enalapril. A la evaluación basal los pacientes con ciclofosfamida tuvieron una mediana de
presión arterial pulmonar de 41 mm Hg (32 a 54) en comparación con 35 mm Hg (32 a
46) en los pacientes con enalapril. Este valor de medianas fue mas alto al inicio del
estudio en el grupo de ciclofosfamida con una p =0.04.
Un paciente del grupo de ciclofosfamida solo recibió la administración del
medicamento en 1 ocasión debido a efectos secundarios y fue excluido del análisis de
la respuesta.La tabla 2 muestra la comparación entre la presión arterial pulmonar sistólica a la
basal y a los 6 meses para cada grupo de tratamiento. Los dos grupos de pacientes
mostraron una reducción estadísticamente significativa de la mediana de presión
arterial pulmonar sistólica a los 6 meses. Para el grupo de ciclofosfamida una reducción
de 41 a 28 mm Hg (p
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enalapril la mediana de reducción fue de 7 mm Hg con una (p = 0.04) a favor de la
ciclofosfamida.
En la tabla 4 se describe de manera general la respuesta para cada grupo de
tratamiento. En el grupo de ciclofosfamida, 12 de 15 pacientes (80%), mostraron una
respuesta satisfactoria en la reducción de la presión arterial pulmonar sistólica, en 1
paciente hubo nula respuesta y en 2 empeoramiento.
En el grupo de enalapril 12 de 18 pacientes (66%) mostraron respuesta
satisfactoria en la reducción de la presión arterial pulmonar sistólica. Tres pacientes
tuvieron nula respuesta, y 3 pacientes mostraron empeoramiento.
Una mejoría significativa en la clase funcional cardiovascular fue observada solo
en el grupo de ciclofosfamida (p = 0.04).
Análisis del subgrupo con presión arterial pulmonar >> 35 mm Hg:
Debido a que los pacientes con presión arterial pulmonar > 35 mm Hg tiene
mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, se investigo la respuesta a
tratamientos con éste punto de corte de la presión arterial pulmonar.
En la tabla 5 se describe la respuesta en este subgrupo de pacientes con una presión
arterial pulmonar >35 mm Hg, donde se observo diferencia estadística solo en el grupo
que recibió ciclofosfamida p = 0.003.
Efectos secundarios:
En la tabla 6 se describen los efectos adversos en todos los pacientes quienes
originalmente ingresaron al estudio.
En el grupo de ciclofosfamida 15/16 pacientes (94%) presentaron algún efecto
secundario, estos incluyeron: infecciones leves en 87% y solo 1 paciente presentó
infección severa (neumonía así como leucopenia) el cual ameritó hospitalización y
salida del estudio después del primer bolo de ciclofosfamida. Efectos
gastrointestinales se presentaron en el 81% (náuseas y vómitos). No hubo episodios
de hematuria y/o trombocitopenia. Las náuseas fueron tratadas con ondanzetrón
intravenoso cada mes previo a la infusión de ciclofosfamida remitiendo en los
pacientes.
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En el grupo de enalapril los efectos secundarios se presentaron en 12 de 18
pacientes (67%). Infecciones leves estuvieron presentes en 55% siendo las mas
frecuentes respiratorias y vías urinarias. Hipotensión leve en el 44%. Ningún paciente
del grupo de enalapril salió del estudio por efectos secundarios.
El riesgo relativo en efectos secundarios para ciclofosfamida fue de 1.4 veces mas
que en el grupo de enalapril siendo en:
A) Infecciones de 1.6 (IC95% 1.001 a 2.47).
B) Efectos gastrointestinales leves 14.6 (IC95% 2.15 a 99.68).
La tabla 7 describe el numero necesario de pacientes a tratar para obtener una
adicional respuesta en el grupo de ciclofosfamida con relación al grupo de enalapril.
Si se considera al grupo de pacientes que terminaron el estudio 8 pacientes con
hipertensión arterial pulmonar tratados con ciclofosfamida para obtener una respuestaadicional en comparación al enalapril. Cuando se considera NNT en aquellos pacientes
con presión arterial pulmonar sistólica > 35 mm Hg se requieren solo 2 pacientes para
obtener una respuesta adicional con ciclofosfamida.
En el análisis de intención de tratamiento se consideró a aquel paciente en el grupo
de ciclofosfamida que abandono el estudio al primer mes, como un paciente no
respondedor y se recalculo el NNT: para el grupo total se necesitan 12 pacientes a
tratar con ciclofosfamida en comparación con enalapril para obtener una adicionalrespuesta, sin embargo, para aquellos pacientes con presión arterial pulmonar > 35
mm Hg se necesitan solo 2 pacientes a tratar para obtener una adicional respuesta.
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Tabla 1- Características clínicas a la evaluación basal del grupo total
Pacientes Ciclofosfamida16
Enalapril18
Total34
p*
Edad (media en años ± DE)(mediana, rangos)
36 ±1036 (19 a 54)
41±1238 (18 a 55)
38 ± 1138 (18 a 55) > 0.2
Sexo femenino 100% 100% 100%
Duración lupus (media años ± DE) 9±5 5±3 7± 5(mediana, rangos)
Mex-SLEDAI (media años ± DE)
8 (1 a 18)
3.1±3.1
4 (1 a 10)
1.1±1.5
6 (1-18)
2.1±2.6
0.03
(mediana, rangos)
PAPS* (media en mm Hg ± DE)(Mediana, rangos)
3 (0 a 10)
41 ± 741 (32 a 54)
0 (0 a 4)
36±435 (32 a 46)
1.5 (1 a 10)
39 ± 636 (32 a 54)
0.01
0.04
* Comparaciones realizadas con U de Mann-WhitneyPAPS = presión arterial pulmonar sistólica en mm HgDE = desviación estándarPAPS* fue mas alta a la basal para el grupo de ciclofosfamida p = 0.04
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Tabla 2.- Comparación entre presión arterial pulmonar sistólica a la basal y a los 6meses, para cada grupo de tratamiento
Tratamiento PAPS a la basal PAPS a los 6 meses p
Ciclofosfamida n =15Mediana, (rangos) 41 (32 a 54) 28 (18 a 40)
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Tabla 3.- Comparación de las diferencias en la reducción de la PAPS en mm Hgdespués de 6 meses entre ambos grupos de tratamiento
Variable Ciclofosfamida
n == 15
Enalapril
n == 18
p*
Reducción de la PAPS a 6 mesesMediana, (rangos)
15 (-8 a 28) 7 (-20 a 20) 0.04
PAPS: presión arterial pulmonar sistólica*Comparación de las diferencias (PAPS basal – PAPS 6 meses)
con la U de Mann-Whitney
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Tabla 4.- Respuesta de la presión arterial pulmonar en ambos grupos después de 6meses de tratamiento.
Respuesta de la
PAPS
Ciclofosfamida
n ==15
Enalapril
n ==18
Satisfactoria 12 (80%) 12 (66%)
Nula 1 (7%) 3 (17%)
Empeoramiento 2 (13%) 3 (17%)
Respuesta satisfactoria: Reducción de la presión arterial pulmonar (PAPS) >20% y/o alcanzo su valor normal.Nula respuesta: Reducción de la PAPS < 20% del valor basal, y no hubo empeoramientoEmpeoramiento: Incremento de la PAPS con respecto a la basal
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Tabla 5.- Respuesta de la presión arterial pulmonar sistólica en el subgrupo depacientes con un punto de corte >> 35 mm Hg a la basal
Tratamiento PAPS a la basal PAPS a los 6 meses p*
Ciclofosfamida n =11 pacientesMediana, (rangos) 43 (36 a 54) 27 (21 a 34) 0.003
Enalapril n = 9 pacientesMediana, (rangos) 38 (36 a 46) 28 (18 a 58) 0.14
PAPS = presión arterial pulmonar en mm Hg*Comparación de las diferencias utilizando la prueba de Wilcoxon
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Tabla 6. Efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento
Ciclofosfamidan == 16
Enalapriln ==18
RR (IC95%)
Total de efectos secundarios 15 (94%) 12 (67%) 1.4 (0.99, 1.99)
Tipo de efectos secundarios:
Infecciones 14 (87%) 10 (55%) 1.6 (1.001, 2.47)
Gastrointestinales 13 (81%) 1 (6%) 14.6 (2.15, 99.68)
Hematológicos 1 (6%) 0 No computado
Hipotensión arterial 0 8 (44%) No computado
Abandonos por toxicidad 1 (6%) 0 No computado
RR = riesgo relativo para el grupo de ciclofosfamida
IC 95% = intervalo de confianza del 95%
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Tabla 7.- Número de pacientes necesarios para tratar para obtener una respuestasatisfactoria en la reducción de la presión arterial pulmonar.
Comparación Ciclofosfamida Enalapril NNT
Respuesta en quienes terminaron elestudio
PAPS >> 30 mm Hg 12/15 12/18 8
PAPS >> 35 mm Hg 11/11 3/9 2
Intención de tratamiento*
Respuesta en los pacientes incluidos
PAPS >> 30 mm Hg 12/16 12/18 12
PAPS >> 35 mm Hg 11/12 3/9 2PAPS = presión arterial pulmonar sistólica* Para el análisis de intención de tratamiento se incluyo como no respondedor al paciente que abandono el estudio al primer
mes de tratamiento con ciclofosfamidaNNT= número necesario para tratar
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DISCUSION
La presencia de hipertensión arterial pulmonar ha sido definida como una severa
complicación en pacientes con lupus eritematoso sistémico (15,22). Asherson y cols.
describen el fallecimiento de 13 de 24 pacientes principalmente por colapso circulatorio
(22).
Pocos estudios han sido realizados para conocer la prevalencia de hipertensión
arterial pulmonar en éstos pacientes. La mayoría de los datos descansan en estudios
retrospectivos o series de casos, en los que la prevalencia puede estar subestimada
(11-13,19). El desarrollo de nuevas métodos diagnósticos como el ecocardiograma
Doppler mejora la sensibilidad y especificidad de dichos métodos y permite estudiar la
prevalencia de esta entidad en personas incluso asintomáticas, lo que no es posible
con el cateterismo (36). Los resultaos del Doppler guardan una buena correlación conlos obtenidos por el cateterismo cardiaco en la medición de la presión pulmonar, en
particular cuando se mide la presión arterial pulmonar sistólica utilizando la velocidad de
regurgitación trans-tricúspidea (36). En un estudio utilizando ecocardiograma Doppler
en 36 pacientes con lupus eritematoso sistémico fue observada una prevalencia de
hipertensión arterial pulmonar del 14% (14). Estos mismos autores observaron un
incremento de la frecuencia de hipertensión arterial pulmonar en su grupo de estudio
hasta del 43% posterior a ser seguidos durante 5 años (15). Sin embargo éste estudio
presenta sesgos de perdida de seguimiento en mas del 20% de sus pacientes, pero un
punto de importancia es subrayado en este estudio, la presión arterial pulmonar tiende
a incrementarse en un importante numero de pacientes con lupus eritematoso
sistémico en el transcurso del tiempo. En el presente estudio nosotros observamos una
prevalencia de hipertensión arterial pulmonar sistólica del 28% de los pacientes
evaluados, cifra que esta dentro de los rangos reportados por los autores que utilizan
Doppler para identificar prevalencia de hipertensión pulmonar en LES.
El deterioro de la función cardio-pulmonar es una de las primeras causas de
muerte en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La hipertensión arterial
pulmonar es considerada una entidad severa ya que va asociada al deterioro funcional
cardiovascular a mediano plazo (12).
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El aumento de la presión arterial pulmonar por arriba de las cifras normales
cuando es sostenido eventualmente puede conducir al desarrollo de insuficiencia
cardiaca derecha y posteriormente global. En un estudio de seguimiento a 3.5 años,
realizado previamente en nuestra población de pacientes con LES la presencia de una
presión pulmonar sistólica > de 36 mm Hg determinada por Doppler fue asociada al
desarrollo de insuficiencia cardiaca (37). Algunos autores reportan que el promedio de
vida en pacientes con hipertensión pulmonar moderada y severa en LES puede ser tan
solo de 2 años después de establecido el diagnóstico.
Hasta el momento no hay un tratamiento que haya sido efectivo en el manejo de
la hipertensión pulmonar en LES. La evidencia de los distintos fármacos usados para
esta entidad se basa en series de casos, casos reportes y ensayos clínicos no
controlados, que no permiten establecer conclusiones sólidas. La terapia de lahipertensión arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico varia,
desde el uso de anticoagulantes, prostaciclinas (epoprostenol), vasodilatadores,
inmunosupresores hasta trasplante pulmonar (24).
De los fármacos vasodilatadores, un papel interesante juegan los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como el captopril y el enalapril (21,38). El
enalapril ha mostrado tener efectos hemodinámicos benéficos al reducir la presión
pulmonar media, la presión capilar pulmonar y la presión de la aurícula derecha
(21,38,39). Sin embargo, además de sus efectos hemodinámicos los inhibidores de la
enzima convertidora tienen efecto sobre el sistema inmune de las células del músculo
liso de las arterias pulmonares (40).
Se ha observado en pacientes con HAP primaria, un aumento de la inmunoreactividad
para la enzima convertidora de angiotensina, localizada en la región endotelial y
subendotelial de los vasos pulmonares así como un aumento de la actividad de dicha
enzima que parece estar relacionada con la presencia de hipertensión pulmonar en
algunos pacientes con enfermedades del tejido conectivo (40).
El incremento en los niveles de angiotensina II en los vasos pulmonares parece
ir asociado a un incremento en la apoptosis endotelial y provee un estímulo proliferativo
de las células musculares lisas de arterias pulmonares. Los inhibidores de la ECA como
captopril y enalapril pueden disminuir la producción de algunas citocinas, tales como el
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factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina1 y la endotelina (25,26,41), que han sido
implicadas en la génesis de la hipertensión arterial pulmonar tanto primaria como
secundaria (41).
Algunos casos reportes y series de casos han recomendado el uso de enalapril
en hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo
incluyendo lupus eritematoso (24), motivo por el cual fue seleccionado en éste estudio
como el tratamiento de comparación con ciclofosfamida.
Los inmunosupresores han sido usados en la hipertensión arterial pulmonar
secundaria al LES, de este grupo, el medicamento la ciclofosfamida fue el
medicamento más consistente en reducir la presión arterial pulmonar en una serie de
pacientes (24), así como en algunos reportes de casos (32, 42).
Las acciones de la ciclofosfamida intravenosa sobre el sistema inmune enpacientes con lupus eritematoso sistémico incluyen efectos de supresión en linfocitos T
y B, además de reducir la síntesis de inmunoglobulinas por las células plasmáticas
derivadas de linfocitos B, afecta la función de los macrófagos, e incrementa la
producción de la prostaglandina E2 que actúa como vasodilatador (43, 44).
Este medicamento puede disminuir la presión arterial pulmonar en los pacientes
con enfermedades de tejido conectivo donde se encuentran implicadas la producción
de citocinas y la lesión por inmunocomplejos en la génesis del daño a diversos órganos.
En algunos reportes aislados y series de casos se ha observado un posible
efecto de la ciclofosfamida en disminuir las cifras de presión arterial pulmonar en
pacientes con HAP en enfermedades difusas del tejido conectivo (24, 32, 42).
Sin embargo la falta de estudios controlados impide establecer conclusiones acerca de
la magnitud del efecto de la ciclofosfamida en la hipertensión arterial pulmonar del LES.
En el presente estudio se utilizo un diseño aleatorizado controlado para evaluar la
efectividad de ciclofosfamida intravenosa en reducir las cifras de presión pulmonar
sistólica en un grupo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar en LES, y
comparar la reducción de las cifras de PAPS con la observada en pacientes tratados
con enalapril.
Una reducción estadística de las cifras de presión pulmonar sistólica fue
observada en ambos grupos de tratamiento pero ésta reducción fue mayor en el grupo
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de ciclofosfamida al ser ajustada por las diferencias de reducción de la presión arterial
pulmonar comparado entre ambos medicamentos 15 mm Hg con ciclofosfamida contra
7 mm Hg en el grupo de enalapril (p= 0.04). Estos resultados apoyan y fortalecen los
resultados observados en la serie de casos de Sánchez y col (24).
Cuando se comparo el subgrupo de pacientes con una PAPS a la basal > a 35
mm Hg solo el grupo de ciclofosfamida mostró diferencias estadísticamente significativa
al reducir las cifras de presión pulmonar de una mediana de 43 mm Hg a 27 mm Hg (p
= 0.003), éstos hallazgos sugieren que la mejor diferencia en respuesta entre ambos
fármacos puede ser observada en los pacientes con mayores cifras de presión arterial
pulmonar, y el beneficio brindado de la ciclofosfamida se incrementa en el subgrupo de
pacientes con hipertensión pulmonar moderado a severa.
En el análisis de intención de tratamiento, asumiendo que el paciente del grupo de
ciclofosfamida que abandonó el estudio por efectos secundarios, no tuvo respuesta, se
requerirían 12 pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa para obtener una
respuesta adicional en comparación con el grupo de enalapril, esto si se considera en
general los pacientes con presión pulmonar > 30 mm Hg.
En cambio cuando se toman pacientes con presión arterial pulmonar > 35 mm
Hg y se analiza el número necesario para tratar se requieren solo 2 pacientes para
obtener una respuesta adicional con ciclofosfamida en comparación con enalapril.Desde el punto de vista clínico el grupo de pacientes quienes recibieron la
ciclofosfamida fue el único en mostrar una mejoría de su clase funcional cardiaca (p =
0.04).
Los efectos secundarios fueron observados mayormente en el grupo de
ciclofosfamida, sin embargo en la mayoría éstos fueron leves. Las infecciones fueron
observadas en el 87% en comparación con el 55% del grupo de enalapril, significando
un riesgo relativo de 1.6 veces más probabilidad de sufrir infección cuando se es
tratado con ciclofosfamida, sin embargo el intervalo de confianza incluyo el valor nulo.
Aunque es esperado un aumento en la frecuencia de infecciones, en los
pacientes tratados con inmunosupresores es preocupante la aparición de infecciones
severas, esta complicación fue observada solo en un caso quien desarrolló neumonía,
que aunque en éste estudio fue considerada como una complicación de la
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ciclofosfamida, los pacientes con hipertensión arterial pulmonar pueden presentar ésta
complicación con mayor frecuencia aun sin tratamiento inmunosupresor.
La ciclofosfamida intravenosa en bolos mensuales, ha sido descrita como un
fármaco que puede ser administrado con cierto grado de seguridad, pero algunos
pacientes pueden llegar a presentar manifestaciones de toxicidad medular, en nuestro
estudio solo 1 paciente desarrollo leucopenia, que fue temporal y cedió a la suspensión
de ciclofosfamida.
Los efectos gastrointestinales fueron observados en el 81% en el grupo de
ciclofosfamida en comparación con el 6% del grupo de enalapril, esto incrementa la
probabilidad en casi 15 veces mas de desarrollar efectos gastrointestinales con la
ciclofosfamida. A pesar de este incremento del riesgo los efectos gastrointestinales
usualmente son leves y cesaron cuando se añadió ondanzetrón administradopreviamente a la administración de la ciclofosfamida por lo que ningún paciente
abandono el tratamiento por este efecto secundario.
El enalapril es un fármaco mas seguro comparado con otros vasodilatadores.
Los antagonistas de canales de calcio por ejemplo pueden tener un efecto adverso en
la fracción de eyección presentando episodios de hipotensión. Hipotensión leve fue
observada en el 44% de pacientes tratados con enalapril pero solo 1 (6%) fue requerida
la disminución de la dosis a 5 mg/día pudiendo continuar el medicamento.
Un solo paciente tuvo que abandonar el estudio por efectos secundarios
(paciente con ciclofosfamida quien desarrollo neumonía y leucopenia).
Este estudio sugiere que la ciclofosfamida intravenosa es efectiva en reducir los
niveles de presión pulmonar sistólica en pacientes con lupus eritematoso sistémico,
ésta reducción fue superior a la observada con enalapril.
Algunos sesgos que son importantes de evitar en los estudios de tratamiento fueron
controlados en el presente estudio.
La selección de la asignación al grupo de tratamiento fue aleatoria lo cual evitó el
problema que ocasiona el sesgo de selección, esto fortalece la validez del estudio, sin
embargo, la aleatorización puede dejar algunos desequilibrios en muestras pequeñas y
esto fue observado en nuestro estudio al ser más severa la hipertensión pulmonar en el
grupo de ciclofosfamida en la evaluación basal por lo que el análisis estadístico incluyo
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un ajuste por las diferencias de presión a la basal y a los 6 meses. Después de ajustar
en el análisis por mm Hg de reducción de presión arterial pulmonar entre ambos grupos
se observo una mejor respuesta con ciclofosfamida.
Estudios anteriores tienen diferente metodología y no tienen grupo de
comparación, que sea útil para evaluar la eficacia de un inmunosupresor (24, 32,42).
El contar con un grupo de comparación ofrece un parámetro para evaluar la
magnitud del efecto observado, como se observa en la tabla 3 la reducción de la
presión arterial pulmonar en los pacientes tratados con ciclofosfamida es alrededor de 2
veces la obtenida con el enalapril.
Algunas limitaciones de éste estudio son el número relativamente pequeño de
pacientes evaluados, que sin embargo fue suficiente para mostrar diferencias
estadísticas en la disminución de la presión pulmonarOtra de las limitaciones del presente estudio esta dada por el desequilibrio a la
basal en algunos factores que pudieran influir en la respuesta a los tratamientos, entre
estos destacan un índice de actividad Mex-SLEDAI más alto en el grupo de
ciclofosfamida que en el grupo de enalapril, así como una mayor duración de la
enfermedad. Ambos desequilibrios favorecerían mayor respuesta en el grupo de
comparación (enalapril), sin embargo a pesar de estos desequilibrios la respuesta final
subraya aún mas la eficacia de la ciclofosfamida.
Otra limitación fue la falta de cegamiento de las evaluaciones clínicas al fármaco
suministrado, el cual puede introducir un sesgo de evaluación diferencial sobre todo en
la clase funcional cardiológica.
Este sesgo puede estar presente también en la evaluación de los efectos
secundarios, sin embargo desde el punto de vista ético el estudio fue planeado de esa
manera, ya que el clínico debía estar enterado del grupo de tratamiento al que fue
asignado el paciente, para establecer la salida inmediata en caso necesario del
tratamiento asignado en caso de efectos secundarios.
Para disminuir el sesgo de evaluación diferencial en el parámetro de la medición
de la presión arterial pulmonar, el cardiólogo-ecocardiografista que evaluaba a los
pacientes de ambos grupos estuvo ciego al grupo de tratamiento.
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Nuevos estudios son necesarios para evaluar la consistencia de los hallazgos
observados en el presente estudio. Se desconoce si el efecto observado en las cifras
de presión pulmonar permanece una vez suspendido el tratamiento con ciclofosfamida.
Nuestro grupo de trabajo ha iniciado un estudio prospectivo de mayor numero de
pacientes y con duración de un año para evaluar si los efectos de ambos tratamientos
en la presión pulmonar sistólica permanecen similares a 6 meses después de
suspendido el fármaco. Un aspecto a considerar en estudios futuros son los casos
resistentes en los que podría evaluarse la combinación del fármaco inmunosupresor
con el vasodilatador.
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CONCLUSIONES
1.- La ciclofosfamida intravenosa aplicada en forma mensual, demostró ser eficaz en
reducir las cifras de presión arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso
sistémico e hipertensión pulmonar.
2.-El efecto de la ciclofosfamida fue muy superior al de enalapril sobre todo en
pacientes con presión pulmonar sistólica ≥35 mm Hg.
3.- Los efectos secundarios fueron en su mayoría leves y solo un paciente requirió
suspensión de tratamiento.
4.- Este fármaco (ciclofosfamida), puede ser una opción efectiva en aquellos pacientes
con hipertensión pulmonar asociada al lupus eritematoso sistémico.
5.-Se requieren estudios a largo plazo para identificar la permanencia de este efecto.
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Apéndice 1. Criterios de lupus eritematoso sistémico 1982
1 Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado sobre laseminencias malares con tendencia arespetar los pliegues nasogenianos
2.- Lupus discoide Placas eritematosas elevadas condescamación.
3.- Fotosensibilidad Erupción cutánea a consecuencia de
una reacción poco común a la luz solar.4.- Ulceras orales Ulceración oral o nasofaringea, indolora
5.- Artritis Artritis no erosiva que afecta dos o másarticulaciones periféricas, caracterizadapor dolor a la presión, hinchazón oderrame
6.- Serositis Pleuritis, pericarditis
7.- Afección renal Proteinuria persistente mayor 0.5/gr/día
o mayor de 3+ o cilindros celulares8.- Alteración neurológica a) Convulsiones, en ausencia deinfección, alteración metabólica,medicamentos o desequilibrio hidro-electrolítico o por medicamentos.
b) Psicosis
9.- Trastornoshematológicos
Anemia hemolíticaLeucopeniaLinfopenia, Trombocitopenia
10.- Alteracióninmunológica
Células LE positivas Anti-DNA, o anti- -SM.Pruebas serólogicas.
11.- Anticuerposantinucleares
Titulo anormal
> 4 criterios == Diagnóstico de LES
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Apéndice 2. Diferentes terapias utilizadas para hipertensión arterialpulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistémico y otrasenfermedades del tejido conectivo.
1.- Vasodilatadores:
a) Antagonistas de canales de calcio (nifedipina, diltiazem)
b) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril,
enalapril).
c) Prostaciclina (epoprostenol)
d) Oxido nítrico
2.- Terapia con oxígeno
3.- Inmunosupresores
a) Ciclofosfamida
b) Ciclosporina A
4.- Corticosteroides
a) Prednisona
b) Metilprednisolona
5.- Anticoagulantes orales (warfarina)
6.- Trasplante de pulmón
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Apéndice 3.- Índice de actividad del LES (SLEDAI-MEX)
PUNTOS DESCRIPCION DEFINICION
8 Trastornos neurológicos Psicosis, accidente vascular cerebral,convulsiones. Excluir causasmetabólicas, infecciosas ofarmacológicas
6 Trastorno renal Cilindros hemáticos granulosos oeritrocitarios
4 Vasculitis Ulceración, gangrena, nódulosdolorosos en los dedos peri-ungueales, hemorragias en astilla.
3 Hemólisis Hemoglobina < 12gr.
Plaquetas < 100,000
3 Miositis Dolor o debilidad muscular proximalasociada a la elevación de creatin-fosfocinasa
2 Artritis Mas de 2 articulaciones dolorosas conhinchazón o derrame
2 Mucocutáneo Eritema malar, ulceras orales,alopecia, caída de cabello
2 Serositis Pleuritis, dolor pleural, pericarditis
1 Fiebre Mayor de 38.C después de excluirinfección, fatiga inexplicable
1 Leucopenia Leucopenia < 4000/mm3 no debidos amedicamentos
Linfocitos < 1,200/mm3 no debidos amedicamentos
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Apéndice 4. Criterios de la Asociación de Corazón de Nueva
York para clase funcional cardiaca
Clase Funcional Descripción
I Realiza actividades físicas ordinarias, caminar, subir
escaleras sin angina, palpitaciones o disnea
II Ligera limitación a subir escaleras rápidamente o
caminar mas de dos cuadras, causa disnea o
palpitaciones
III Marcada limitación a menos de los ordinario causa
palpitaciones, disnea o angina pero no sucede al
reposo
IV Incapacidad a cualquier actividad aun en reposo,
disnea o angina en reposo